vergelijking tussen pimobendan en digoxine voor de behandeling
advertisement
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 - 2015 VERGELIJKING TUSSEN PIMOBENDAN EN DIGOXINE VOOR DE BEHANDELING VAN CHRONISCH HARTFALEN door Lukasz BRANICA Promotoren: Nathan Broekaert Prof. dr. De Backer Literatuurstudie in het kader van de Masterproef © 2015 Lukasz Branica Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2014 - 2015 VERGELIJKING TUSSEN PIMOBENDAN EN DIGOXINE VOOR DE BEHANDELING VAN CHRONISCH HARTFALEN door Lukasz BRANICA Promotoren: Nathan Broekaert Prof. dr. De Backer Literatuurstudie in het kader van de Masterproef © 2015 Lukasz Branica INHOUDSOPGAVE 1. SAMENVATTING .............................................................................................................. p. 1 2. INLEIDING ........................................................................................................................ p. 2 2.1. CHF: DE (PATHO)FYSIOLOGIE EN BIOCHEMIE ................................................... p. 2 2.2. CLASSIFICATIE HARTFALEN ................................................................................. p. 2 2.3. DIAGNOSE ................................................................................................................ p. 3 2.3.1. Echocardiogram.................................................................................................. p. 3 2.3.2. Elektrocardiogram............................................................................................... p. 4 2.3.3. Radiografie ......................................................................................................... p. 4 2.3.4. Laboratorium testen ............................................................................................ p. 4 2.4. PATHOFYSIOLOGIE ................................................................................................ p. 5 2.5. PATHOFYSIOLOGISCHE GROEPEN VAN HARTFALEN ...................................... p. 6 2.6. BEHANDELING ......................................................................................................... p. 7 2.6.1. Diuretica.............................................................................................................. p. 7 2.6.2. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-inhibitoren) .............................. p. 8 2.6.3. Andere vasodilators ............................................................................................ p. 8 2.6.4 Positief inotrope geneesmiddelen ....................................................................... p. 8 2.6.5 Geneesmiddelen die de diastolische vullingstijd verlengen, de myocardiale O2behoeften reduceren en/of de myocardiale relaxatie vergemakkelijken, gebruikt voor behandeling van CHF of zeer ernstige hypertrofie ....................................................... p. 9 3. DIGOXINE ....................................................................................................................... p. 10 3.1. FARMACODYNAMIEK ........................................................................................... p. 10 3.1.1. Werkingsmechanisme ...................................................................................... p. 10 3.1.2. Bijkomende farmacologische (neven)effecten .................................................. p. 11 3.2. FARMACOKINETIEK .............................................................................................. p. 12 3.2.1. Farmacologische eigenschappen en formulatie ............................................... p. 12 3.2.2 Farmacokinetiek ................................................................................................ p. 13 4. PIMOBENDAN ................................................................................................................ p. 14 4.1. FARMACODYNAMIEK ........................................................................................... p. 14 4.1.1. Werkingsmechanisme ...................................................................................... p. 14 4.1.2 Bijkomende farmacologische (neven)effecten ................................................... p. 15 4.2. FARMACOKINETIEK .............................................................................................. p. 15 4.2.1. Farmacologische eigenschappen en formulatie ............................................... p. 15 4.2.2 Farmacokinetiek ................................................................................................ p. 16 5. DISCUSSIE ..................................................................................................................... p. 18 6. CONCLUSIE ................................................................................................................... p. 20 7. REFERENTIELIJST ........................................................................................................ p. 21 1. SAMENVATTING Chronisch of congestief hartfalen (CHF) wordt veroorzaakt door verschillende aandoeningen die leiden tot beschadiging van het hart met als gevolg een verminderde cardiale functie. Aandoeningen die kunnen leiden tot CHF zijn o.a.: cardiomyopathie (ontstaan door infectie, degeneratie of genetische aandoeningen), hypertensie of klepaandoeningen. Als respons op mechanische, biochemische en moleculaire signalen, zal een cardiale remodellering plaatsvinden waardoor de grootte, vorm en rigiditeit van het myocard kunnen veranderen. Bij congestief hartfalen is er een verstoorde bloedsomloop ten gevolge van een gewijzigde pompfunctie van het hart. Wanneer het lichaam hiervoor niet meer kan compenseren, ontstaat er o.a. veneuze stuwing met longoedeem, pleurale effusie, verminderd uithoudingsvermogen en tenslotte een verminderde levensverwachting. Behandeling van deze aandoening berust in de eerste plaats op farmacotherapie, enerzijds voor het verlichten van symptomen anderzijds voor het verhogen van de levensverwachting. Er zijn enkele klassen farmaca voorhanden die op verscheidene elementen van de pathofysiologie aangrijpen. Van deze farmaca zullen twee geneesmiddelen uitgebreid besproken worden, zijnde digoxine en pimobendan. Digoxine behoort tot de groep van de cardiale glycosiden. Het geneesmiddel heeft een positief inotroop effect (m.a.w. het zorgt voor een toegenomen contractiliteit van het hart), wat resulteert in een toename van de cardiac output. Daarnaast bezit digoxine ook anti-aritmische eigenschappen en zorgt het voor een verhoogde sensitiviteit van arteriële baroreceptoren bij hartfalen, wat excessieve neurohormonale activatie tegengaat. Echter omdat digoxine enkele uitgesproken neveneffecten kan hebben, zoals een nauw toxisch-therapeutische marge, en er betere alternatieven verkrijgbaar zijn (o.a. pimobendan), is het gebruik van digoxine voor de behandeling van CHF de laatste jaren afgenomen. Pimobendan is een benzimidazole-pyridazinone derivaat, dat naast een positief inotroop effect ook vasodilaterende eigenschappen heeft. Dankzij deze dubbele werking wordt pimobendan ook een "inodilator" genoemd. Pimobendan wordt gebruikt voor de behandeling van chronisch hartfalen ten gevolge van klepinsufficiëntie en dilatorische cardiomyopathie. Bovendien vertoont pimobendan ook andere eigenschappen zoals anti-thrombotische en anticytokine effecten, mogelijks anti-inflammatoire activiteit, verhoogde sensitiviteit van baroreceptoren, toegenomen lusitropie en vermindering van hartfrequentie. Pimobendan heeft als voordeel dat het geen toename van energie- en zuurstofverbruik door het myocard veroorzaakt. Doordat de ventriculaire contractiliteit toeneemt, zorgt het geneesmiddel voor afname van zowel de voor- als nabelasting van het hart. 1 2. INLEIDING 2.1. CHF: DE (PATHO)FYSIOLOGIE EN BIOCHEMIE CHF wordt veroorzaakt door eender welke aandoening die leidt tot een beschadiging van het hart en zorgt voor een verminderde functie van het myocard. Dit leidt tot een verminderde efficiëntie van de bloedsomloop, wat kan resulteren in stuwing van de bloedvaten met oedeem en celbeschadiging ten gevolge van een storing in de aanvoer van nutriënten en de afvoer van afvalstoffen (Packer, 1992 en Hsu, 2008). Het myocard is opgebouwd uit sarcomeren, dewelke twee contractiele eiwitten bevatten: actine en myosine. Deze contractiele proteïnen kunnen met elkaar interageren, in rust worden ze echter gescheiden gehouden door troponine. Door stimulatie van de myocardiale cellen zal Ca 2+ instromen waardoor de troponine-moleculen geïnactiveerd worden. Hiervoor is 2+ energie, onder de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP) nodig, alsook zuurstof en Ca -ionen. De inactivatie van troponine maakt de interactie van actine en myosine mogelijk, wat leidt tot contractie van de hartspiercellen (Amundson Romich, 2010). 2+ De mate waarin de contractie plaatsvindt, is afhankelijk van de hoeveelheid Ca -ionen die 2+ intracellulair aanwezig zijn (hoe meer Ca , hoe meer interactie mogelijk tussen actine en myosine en hoe sterker de contractie) en de uitrekking van de sarcomeren alvorens de hartspiercellen gestimuleerd worden (hoe verder actine en myosine zich van elkaar bevinden, hoe meer cross-linking mogelijk is en hoe sterker de contractie). Dus hoe meer bloed zich in het hart bevindt alvorens de contractie plaatsvindt, hoe sterker deze contractie zal zijn (Amundson Romich, 2010). Echter bij een overdreven uitrekking van de sarcomeren, zullen actine en myosine niet meer in staat zijn om met elkaar te interageren, waardoor uiteindelijk de contractie verhinderd wordt (Packer, 1992). 2.2. CLASSIFICATIE HARTFALEN Voor de classificatie van hartfalen volgens ernst van de aandoening, wordt in de diergeneeskunde vaak de ISACHC-classificatie (International Small Animal Cardiac Health Council) gebruikt. In de volgende tabel staan de belangrijkste kenmerken per klasse vernoemd. 2 Tabel 1. De ISACHC-classificatie van hartfalen (Pouchelon et al., 1999) Klasse 1: asymptomatisch, hoewel de patiënt 1A: Geen een hartaandoening heeft. aanwezig. aanwijzing voor compensatie 1B: Wel aanwijzingen voor compensatie aanwezig. Echografie of Röntgen beelden tonen ventrikelhypertrofie aan. Klasse 2: milde tot matige hartinsufficiëntie. Er zijn klinische verschijnselen aanwezig (in rust of bij een lichte inspanning), die de levenskwaliteit in negatieve zin beïnvloeden. Men ziet vaak inspanningsintolerantie, hoest, tachypnee, milde dyspnee en soms ascites. Behandeling van de patiënt is aangewezen. Klasse 3: ernstige hartinsufficiëntie. Klinische 3A: Verpleging/behandeling thuis is mogelijk. verschijnselen 3B: van hartinsufficiëntie zijn Hospitalisatie is noodzakelijk t.g.v. duidelijk aanwezig (o.a. dyspnee, ascites, cardiogene shock, pulmonair oedeem of uitgesproken inspanningsintolerantie). Vaak pleurale effusie. kan de patiënt sterven zonder tijdige behandeling. 2.3. DIAGNOSE De diagnose van hartfalen is niet altijd eenvoudig. Veel symptomen geassocieerd met hartfalen zijn niet specifiek voor deze aandoening en kunnen moeilijk onderscheiden worden van symptomen veroorzaakt door andere ziekten (o.a. dyspnee, inspanningsintolerantie, vermoeidheid, hoest, perifeer oedeem en syncopes). Symptomen die meer specifiek zijn voor hartfalen (o.a. orthopnee en paroxysmale nachtelijke dyspnee) komen minder voor en kunnen dus niet altijd helpen bij de diagnosestelling (McMurray et al., 2012) Voor de diagnosestelling kan gebruikt gemaakt worden van een aantal diagnostische tests, zoals de echocardiogram, elektrocardiogram (ECG), radiografie en laboratorium testen (McMurray et al., 2012). 2.3.1. Echocardiogram Trans-thoracale echocardiogram wordt gebruikt voor de evaluatie van de cardiale morfologie en functie. Het helpt bij de opvolging van een reeds ingestelde behandeling en levert ook prognostische informatie (McMurray et al., 2012). Het is een snelle, niet-invasieve en eenvoudige techniek waarmee men gemakkelijk de cardiale anatomie, motiliteit van de wanden en de klepwerking kan beoordelen. Bij een vermoeden van hartfalen wordt best standaard een echocardiogram uitgevoerd (Dickstein et al., 2008). 3 2.3.2. Elektrocardiogram Een ECG wordt uitgevoerd voor de bepaling van hartritme, hartfrequentie, QRS-morfologie en -duratie (McMurray et al., 2012). Een abnormale ECG bevestigt of sluit hartfalen niet uit, maar is wel een belangrijke hulpmiddel (Dickstein et al., 2008). Vaak voorkomende afwijkingen op ECG bij patiënten met CHF zijn: sinus tachycardie en bradycardie, atriale fibrillatie, ventriculaire aritmiëen en afwijkingen aan de QRS-complexen zelf (o.a. toegenomen duratie) (Dickstein et al., 2008). 2.3.3. Radiografie Radiografie van de thorax wordt gebruikt voor beoordeling van cardiomegalie (kan echter afwezig zijn, zelfs bij CHF), pulmonaire congestie en oedeem, pleurale effusie en eventuele longaandoeningen die mede dyspnee veroorzaken. (Dickstein et al., 2008 en McMurray et al., 2012). 2.3.4. Laboratorium testen Routinematig bloedonderzoek (biochemie en hematologie) kan worden uitgevoerd bij patiënten verdacht van hartfalen. Bijkomende testen, zoals het meten van de concentratie van "natriuretic peptides" in het bloed, kunnen eveneens uitgevoerd worden, overeenstemmend met de aanwezige klinische symptomen. Afwijkingen in hematologie en elektrolyten worden zelden gezien bij een mild tot matig hartfalen. Milde anemie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie en een gereduceerde renale functie worden wel gezien (vooral bij patiënten die reeds behandeld worden met diuretica of angiotensine-converterend enzyme inhibitoren). Daarom is het belangrijk om ook deze parameters na te kijken bij patiënten die medicatie krijgen ter behandeling van hartfalen (Dickstein et al., 2008). Men kan ook de concentratie van "natriuretic peptides" (en vooral type B natriuretic peptides (BNP)) meten in het bloed. Dit zijn neurohormonen die door het hart gesecreteerd worden wanneer deze aangetast of overbelast wordt. Wanneer de gemeten concentratie minder dan 100 pg/ml bedraagt, verwacht men geen ernstige hartaandoeningen (McMurray et al., 2012). Echter wanneer de BNP-waarden gestegen zijn, is er een sterke indicatie aanwezig voor CHF (Dao, 2001 en Cowie, 2003). In de humane geneeskunde verwacht men bij acute gevallen of bij verergering van reeds aanwezige symptomen waarden van 100 pg/ml BNP of hoger. In andere gevallen (nietacuut), verwacht men waarden van minimum 35 pg/ml BNP (McMurray et al., 2012). 4 2.4. PATHOFYSIOLOGIE Cardiale remodellering houdt de veranderingen in wat betreft grootte, vorm en rigiditeit van het myocard als respons op mechanische, biochemische en moleculaire signalen, geïnduceerd door de onderliggende aandoeningen (Hsu, 2008). Aandoeningen die kunnen leiden tot CHF zijn o.a.: cardiomyopathie (ontstaan door infectie, degeneratie of genetische aandoeningen), hypertensie of klepaandoeningen (Packer, 1992 en Amundson Romich, 2010). • Cardiomyopathie induceert een aantal structurele en functionele veranderingen in de hartspiercellen, nl. door druktoename op de ventriculaire wanden, neurohormonale mechanismen en vrijstelling van cytokines wordt de cardiale remodellering gestimuleerd. Men ziet o.a. hypertrofie van de myocardiale cellen, apoptosis, overmatige aanmaak van interstitiële matrix, fibrose en abnormale collageenbinding tussen de monocyten (Colucci, 1997). Myocardiale hypertrofie helpt om de druk op de ventriculaire wanden te normaliseren, maar kan interfereren met de diastolische functie aangezien de ventrikels rigider worden (Hsu, 2008). • Hypertensie leidt tot een hypertrofie van de hartspier, aangezien deze harder moet pompen om de hoge arteriële druk te overwinnen. Deze toename in pompactiviteit leidt tot een verhoogde nood aan zuurstof in de hartspiercellen (Amundson Romich, 2010). • Klepaandoeningen (vooral degeneratieve mitralisklep aandoeningen, voorkomend bij meer dan 1/3 van de honden boven 10 jaar ouderdom (Reynolds et al., 2012)) leiden tot een overvulling van de ventrikels omdat de kleppen niet goed kunnen sluiten en er lekkage is van bloed naar de ventrikels. Deze overvulling zorgt voor uitrekking van de hartspier en een gestegen nood aan zuurstof en energie. Dit omdat de hartspier steeds harder moet contraheren om het zuurstofrijke bloed naar de verschillende organen te kunnen transporteren (Amundson Romich, 2010). Deze cardiale veranderingen zorgen ervoor dat het hart er niet meer in slaagt om het bloed nog efficiënt rond te pompen door het lichaam. Wanneer het linker ventrikel aangetast is, zal door druktoename in de longen stuwing ontstaan met uiteindelijk longoedeem. Wanneer het rechter ventrikel een probleem vormt, kan systemische hypertensie ontstaan met stuwing van de lever en ascites. Ook een opzetting van de vena jugularis, pleurale effusie en subcutaan oedeem kunnen voorkomen. Omdat het cardiovasculair systeem een gesloten systeem is, kan een unilaterale aandoening op termijn leiden tot een bilaterale aandoening, indien deze niet tijdig behandeld wordt (Hsu, 2008 en Amundson Romich, 2010). Aangezien het bloed niet meer efficiënt getransporteerd kan worden en de oxygenatie van de verschillende weefsels in gedrang komt, zal een aantal compensatoire mechanismen getriggerd worden. Echter wanneer deze (neurohormonale) compensatoire mechanismen 5 overdreven geactiveerd worden, kunnen ze mede bijdragen tot een verergering van CHF (Amundson Romich, 2010). • Een gedaalde cardiac output stimuleert baroreceptoren (o.a. aanwezig zijn in de aortaboog), die op hun beurt het sympatisch zenuwstelsel stimuleren. Stimulatie van de nervus sympathicus veroorzaakt een stijging van de hartfrequentie, bloeddruk en contractiekracht van het hart (Packer, 1992). Op termijn zal de gestegen nabelasting en nood aan zuurstof mogelijks leiden tot celbeschadiging, myocardiale fibrose en ook ontstaan van aritmie (Tidholm, 2006). • Daling van de cardiac output stimuleert ook de vrijstelling van renine in de nieren en activeert het renine-angiotensine-aldosterone systeem (Amundson Romich, 2010). Angiotensine II heeft vasoconstrictorische eigenschappen en stimuleert de secretie + - van aldosterone. Aldosterone zorgt voor Na en Cl reabsorptie in de nieren om zo het circulerend bloedvolume op peil te houden, maar zorgt ook voor pathologische remodellering en myocardiale fibrose ten gevolge van een overdreven neurohormonale activatie en hemodynamische stress (Packer, 1992 en Hsu, 2008). • Vrijstelling van het antidiuretisch hormoon (vasopressine) veroorzaakt vasoconstrictie en zorgt ook voor reabsorptie van vocht in de niertubuli (Packer, 1992). • Andere compensatoire mechanismen, zoals vrijstelling van cytokines (o.a. tumor necrosis factor α (TNF-α)) en endothelines zouden ook van belang zijn. Er is echter meer onderzoek nodig om het exact effect van deze mechanismen te kunnen bepalen (Packer, 1992). Endogene vasodilatorische mechanismen gaan de vasoconstrictie-respons die optreedt bij hartfalen tegen. O.a. natriuretic peptides spelen hierbij een rol. Normaal zorgt de balans tussen vasodilatatie en vasoconstrictie voor een circulatoire homeostase. Echter wanneer CHF verder evolueert, zullen de vasoconstrictorische effecten gaan domineren (Packer, 1992 en Hsu, 2008). Het is dus duidelijk dat de compensatoire mechanismen maar tijdelijk kunnen helpen. Wanneer de hartaandoening verergert, zal retentie van vocht op termijn zorgen voor het ontstaan van longoedeem en bijgevolg hoesten en een verminderde conditie. Ook zal de toename in circulerend bloedvolume (door retentie van vocht) zorgen voor een uitrekking van de hartspier, wat zal leiden tot een inefficiënte pompwerking van het hart (Amundson Romich, 2010). 2.5. PATHOFYSIOLOGISCHE GROEPEN VAN HARTFALEN Om de juiste therapie te kiezen, kan men de oorzaken van CHF bekijken naargelang de onderliggende pathofysiologie, hoewel meestal simultaan verschillende onderliggende oorzaken een rol spelen (Hsu, 2008). 6 • Myocard falen: dilatorische cardiomyopathie is de meest voorkomende oorzaak van myocard falen. Klepafwijkingen kunnen vanaf het begin aanwezig zijn, maar kunnen ook pas later ontwikkelen wanneer de aangetaste ventrikels gaan dilateren (Colucci, 1997 en Hsu, 2008). • Volume overbelasting: een lekkage (t.h.v. de kleppen) of abnormale verbindingen tussen de systemische en pulmonaire zijn vaak voorkomende oorzaken van volume overbelasting. In het begin is de pompactiviteit van het hart meestal goed maar kan na een tijd afnemen (Colucci, 1997). • Systolische druk overbelasting: congenitale ventrikel uitstroom obstructies en/of systemische/pulmonaire hypertensie zijn vaak voorkomende oorzaken. Concentrische hypertrofie doet de ventriculaire wanddikte toenemen en zorgt voor een toename in rigiditeit. Dit predisponeert voor ischemie wat de myocardiale contractiliteit doet afnemen (Colucci, 1997). • Gereduceerde ventriculaire compliantie met diastolische disfunctie ontstaan door hypertrofische myocardiale aandoeningen en pericardiale aandoeningen. In het begin is contractiliteit normaal, maar door druktoename ontstaat stuwing en vermindering van de cardiac output (Hsu, 2008). 2.6. BEHANDELING De behandeling van CHF is gericht op modificatie van het effect veroorzaakt door de + neurohormonale activatie (zijnde Na en water retentie) of op het activatie proces zelf (nl. inhibitie van het angiotensine I converterend enzym). Het doel is controle van oedeem en effusie, verbetering van cardiac output, vermindering van cardiale belasting, ondersteuning van de myocardiale functie en aanpak van aritmie. Dieren met CHF veroorzaakt door systolische dysfunctie (nl. dilatorische cardiomyopathie of klepinsufficiëntie) hebben nood aan arteriolaire vasodilatatie (voor reductie van de nabelasting) en positief-inotropische ondersteuning (Hsu, 2008). De therapie is afhankelijk van de noden van de patiënt. Zo kunnen de medicatie dosis, levensstijl en dieet aangepast worden afhankelijk van de aanwezige symptomen. Bovendien is het mogelijk verschillende geneesmiddelen te combineren om een gewenst resultaat te bekomen. Indien er ondanks de behandeling pleurale effusies en ascites aanwezig zijn, dan kan drainage een optie zijn. Echter hoe verder CHF evolueert, hoe agressiever de behandeling zal moeten zijn (Dickstein et al., 2008). 2.6.1. Diuretica: gebruikt voor behandeling van oedeem en effusies geassocieerd met CHF. Excessief gebruik van diuretica bij CHF kan echter zorgen voor neurohormonale activatie. Vaak gebruikte diuretica zijn (Packer, 1992): 7 • Furosemide: een lis-diureticum, bijna uitsluitend gebruikt voor dieren met cardiogeen oedeem of effusie. Mag nooit gebruikt worden als mono-therapie voor CHF (Boles Ponto en Schoenwald, 2012) • + Spironolactone: K -sparend diureticum. Vaak gebruikt voor behandeling refractaire CHF (Packer, 1992 en Dickstein et al., 2008). • Thiazide diuretica: worden icm. furosemide gebruikt voor behandeling van refractaire CHF (Packer, 1992 en Dickstein et al., 2008). 2.6.2. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-inhibitoren): groep van geneesmiddelen die dmv. inhibitie van ACE, de omzetting van inactieve precursor peptide (angiotensine I) tot actieve angiotensine II blokkeert. De effecten van de renine-angiotensinealdosterone cascade worden tegengegaan. ACE zorgt ook voor degradatie van sommige vasodilaterende kinines, zoals bradykinine. Meeste ACE-inhibitoren zijn prodrugs (behalve captopril en lisinopril), die tot de actieve vorm worden omgevormd in de lever. Bijgevolg kan erge leverschade interfereren met deze omzetting (Puchelon, 1999) • ACE-inhibitoren reduceren de effecten van neurohormonale activatie (Rigger et al., 1984) • Zorgen voor arteriolaire en veneuze vasodilatatie. • Inhibitie van angiotensine II productie zorgt voor afname aldosterone secretie (en dus + minder Na -retentie). Echter het diuretisch effect van ACE-inhibitoren is mild. • ACE-inhibitoreni zouden potentieel abnormale cardiovasculaire remodellering kunnen voorkomen (Hsu, 2008). 2.6.3. Andere vasodilators die gebruikt kunnen worden voor behandeling van CHF zijn: hydralazine, amlodipine, nitraten (Dickstein et al., 2008). 2.6.4. Positief inotrope geneesmiddelen worden gebruikt om de contractiekracht van het myocard te versterken. Afhankelijk van het geneesmiddel, kan er ook invloed zijn op de chronotropie of vasomotoriek (Thackray et al., 2002). • Pimobendan is een benzimidazole-pyridazinone derivaat met een positief inotrope werking en vasodilaterende eigenschappen. Het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van chronisch hartfalen ten gevolge van klepinsufficiëntie en dilatorische cardiomyopathie (zie sectie 4). Figuur 1. Structuurformule van pimobendan. (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/pimobendan, geraadpleegd op 1 augustus 2015) 8 • Digoxine behoort tot de groep van cardiale glycosiden. Het is een geneesmiddel met een positief inotrope werking, alsook anti-aritmische eigenschappen (zie sectie 3). Figuur 2. Structuurformule van digoxine. (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/digoxin, geraadpleegd op 1 augustus 2015) • Dobutamine en dopamine: dopamine is een endogeen catecholamine dat een precursor is van norepinefrine. Dobutamine is een synthetische analoog van dopamine (Dickstein et al. en Hsu, 2008). o Catecholamines zorgen voor een toename in contractiliteit en stijging van hartslag. Stimulatie van cardiale β1-adrenerge receptoren activeren adenylyl cyclase, wat zorgt voor een stijging van cAMP synthese dat op zijn beurt 2+ proteine kinase A (PKA) stimuleert. PKA activeert dan Ca -kanalen, 2+ waardoor een verhoogde Ca -influx plaatsvindt en de contractiliteit toeneemt (Hsu, 2008). • Amrinone en Milrinone zijn fosfodiësterase (PDE) inhibitoren en inhiberen PDE III, een intracellulair enzyme dat cAMP afbreekt. Ze zorgen voor vasodilatatie en een toename van de contractiliteit (Dicktein et al., 2008). 2.6.5. Geneesmiddelen die de diastolische vullingstijd verlengen, de myocardiale O2behoeften reduceren en/of de myocardiale relaxatie vergemakkelijken, gebruikt voor behandeling van CHF of zeer ernstige hypertrofie: • β-blockers zoals atenolol en propanolol: worden gebruikt om de hartfrequentie te doen verminderen en de O2-behoeften van het myocard te doen afnemen (door de sympathicus invloed te dempen). Echter voorlopig nog controversieel wegens het veelvuldig voorkomen van bijwerkingen bij dieren (o.a. negatief inotroop effect) (Tidholm, 2006). • Calcium entry blockers: veroorzaken coronaire en systemische vasodilatatie, versterken de myocardiale relaxatie en reduceren soms de cardiale contractiliteit (Vanhoutte, 1982) O.a. diltiazem wordt vnl. gebruikt bij de behandeling van katten met hypertrofische cardiomyopathie (Bright et al., 1991). 9 3. DIGOXINE 3.1. FARMACODYNAMIEK 3.1.1. Werkingsmechanisme Digoxine behoort tot de cardiale glycosiden. Het geneesmiddel heeft een positief inotroop + + effect dankzij een competitieve binding en inhibitie van de Na /K -ATPase op de myocardiale + + celmembraan. Deze inhibitie leidt tot een intracellulaire accumulatie van Na . Deze Na ionen 2+ + 2+ worden dan uitgewisseld voor Ca -ionen via een Na /Ca -antiporter (Hsu, 2008). Dit zorgt voor een toegenomen contractiliteit aangezien contractiele proteïnen in het myocard Ca 2+ gebruiken (Larsson et al., 2013) en resulterende in een toename van de cardiac output (Plumb, 2008). Figuur 3. Het werkingsmechanisme van digoxine op cellulair niveau (Hsu, 2008). Digoxine bezit ook anti-aritmische eigenschappen en wordt gebruikt voor de behandeling van supraventriculaire tachyaritmiëen (Hsu, 2008) en atriale fibrillatie (Plumb, 2008). Dit dankzij een toename in de parasympatische tonus naar de sinusknoop, atrioventriculaire knoop (AVknoop) en atria. Digoxine heeft ook enkele directe effecten die mee de conductie tijd en refractaire periode van de AV-knoop verlengen. Tenslotte zorgt digoxine voor een verhoogde sensitiviteit van arteriële baroreceptoren bij hartfalen, wat excessieve neurohormonale activatie tegengaat (Hsu, 2008). 10 Figuur 4. De verschillende aangrijpingspunten en werkingsmechanismen van digoxine op het hart (Raffa et al., 2014). Men heeft bij de mens kunnen aantonen dat het gebruik van digoxine in combinatie met diuretica en ACE-inhibitoren geen effect heeft op de overleving, maar wel op het aantal hospitalisaties van patiënten ten gevolge van hartfalen. Volgens een studie uitgevoerd op 6800 CHF patiënten in Amerika en Canada, waarvan 3397 behandeld met digoxine en 3403 met placebo's, was er geen significant effect op de mortaliteit (P=0.80). Deze bedroeg 34.8% in de groep behandeld met digoxine en 35.1% in de placebo-groep. Men zag wel dat er 6% minder hospitalisaties waren in de groep behandeld met digoxine en dat er minder patiënten gehospitaliseerd werden ten gevolge van erger wordend hartfalen in vergelijking met de placebo-groep (respectievelijk 26.8% en 34.7%, P<0.001). (Garg et al., 1997). Digoxine heeft dus geen invloed op mortaliteit, maar kan wel zorgen voor verbetering van levenskwaliteit en uithoudingsvermogen (Packer et al., 1993), alsook een vermindering van het aantal nodige hospitalisaties door hartproblemen (zoals systolische dysfunctie) (Garg et al., 1997). 3.1.2. Bijkomende farmacologische (neven)effecten De bijwerkingen van digoxine zijn geassocieerd met hoge of toxische concentraties in het serum en verschillen naargelang de species (zo zijn katten veel gevoeliger aan hogere concentraties dan honden). De bijwerkingen kunnen ingedeeld worden in cardiale en extracardiale nevenwerkingen (Plumb, 2008). 11 De cardiale effecten worden vaak als eerste gezien. Verschillende vormen van aritmie kunnen ontstaan en leiden tot verergering van reeds bestaande hartproblemen, bijvoorbeeld AV-block, bigeminie, veranderingen in de ventriculaire repolarisatie (ST-segment), paroxysmale ventriculaire of atriale tachycardie (met block), alsook multifocale premature ventriculaire contracties (Papich en Riviere, 2009). Aangezien dergelijke effecten ook geobserveerd kunnen worden bij het erger worden van de reeds aanwezige hartafwijkingen, moet het onderscheid gemaakt worden door monitoring van digoxine serum concentraties of een (tijdelijke) stopzetting van de behandeling (Plumb, 2008). De meest voorkomende extra-cardiale bijwerkingen zijn: irritatie van het gastro-intestinaal kanaal, anorexie, gewichtsverlies en diarree (Plumb, 2008). Eveneens werd braken geobserveerd bij een intraveneuze toediening van digoxine (Riviere en Papich, 2009). Aangezien er veel bijwerkingen worden waargenomen bij het gebruik van digoxine en men momenteel beschikt over veiligere alternatieven (zoals pimobendan), neemt het gebruik van digoxine af (Plumb, 2008). 3.2. FARMACOKINETIEK 3.2.1. Farmacologische eigenschappen en formulatie ® ® Digoxine wordt verkocht onder de merknaam Lanoxin (Aspen). Lanoxin PG zijn tabletten met 0.0625 mg digoxine, Lanoxin ® 125 met 0.125 mg en Lanoxin ® 250 met 0.250 mg ® (bijsluiter Lanoxin ). Een oplossing voor orale toediening (0.05 mg digoxine per ml) is ® eveneens beschikaar. Lanoxin wordt ook verkocht onder de vorm van ampulles (0,5 mg digoxine per 2 ml) voor intraveneuze of intramusculaire injecties (http://www.bcfi.be/GGR/MPG/MPG_ACA.cfm#MP_00001, geraadpleegd op 19 april 2015). De aanbevolen dosissen digoxine volgens gewicht en diersoort worden weergegeven in onderstaande tabel: Tabel 2. Dosisberekening digoxine afhankelijk van diersoort en gewicht (Hsu, 2008) Hond < 22kg Per os • Tablet: 5 tot 8 µg/kg q12h. • Verminder de dosis met 10% voor oplossingen. • Maximum: 0.5 mg/d of 0.375 mg/d voor Dobermann Pinchers. Hond ≥ 22kg Per os • Tablet: 3 tot 5 µg/kg q12h. • Verminder de dosis met 10% voor oplossingen. • Maximum: 0.5 mg/d of 0.375 mg/d voor Dobermann Pinchers. Kat Per os • 7 µg/kg q48h. 12 3.2.2. Farmacokinetiek De absorptie van digoxine bij honden en katten vindt plaats in de dunne darm en de absolute orale biologische beschikbaarheid (F) bedraagt ongeveer 60% in tabletvorm en 75% in oplossing. De absorptie vermindert in aanwezigheid van voeding, kaoline-pectine bestanddelen, antacida en bij malabsorptie (Hsu, 2008). Ook een vertraagde maaglediging kan zorgen voor een langer tijdsinterval tussen de orale opname van digoxine en de maximale plasmaconcentratie (Cmax), aangezien de absorptie van het geneesmiddel buiten de dunne darm maar zeer beperkt is. De absorptie zal dus toenemen bij een vertraagde darmmotiliteit en zal afnemen bij gebruik van geneesmiddelen die de peristaltiek stimuleren (Donoso, 1975). Het distributievolume (Vd) van digoxine bij honden is hoog en ligt tussen 12.4 en 15.6 L/kg (Button et al., 1980). Het wordt gedefinieerd als "de verhouding van de hoeveelheid stof aanwezig in het lichaam en de concentratie gemeten in plasma". Een hoog distributievolume betekent dus dat een groot deel van het geneesmiddel in de weefsels terug te vinden is (o.a. t.g.v. een hoge vetoplosbaarheid en lage plasma-eiwit binding). Daarentegen betekent een laag distributievolume dat een groot deel van het geneesmiddel zich in de bloedbaan bevindt (door een moeilijkere verspreiding over de extravasculaire compartimenten wegens een lage vetoplosbaarheid en hoge plasma-eiwit binding) (Dierick et al., 2003). Ongeveer 27% van het geneesmiddel in serum is gebonden aan proteïnen (Hsu, 2008). Tmax wordt gedefinieerd als "het tijdstip waarop Cmax geobserveerd wordt". Cmax bij honden en katten wordt gezien binnen 45 tot 60 minuten na orale toediening van oplossing en 90 minuten na orale toediening in tabletvorm. Het maximale effect wordt waargenomen binnen 6 tot 8u na toediening (Plumb, 2008). Clearance (Cl) van digoxine gebeurt hoofdzakelijk renaal (75%), dankzij glomerulaire filtratie. Een klein deel (25%) wordt uitgescheiden door hepatische metabolisatie of biliaire excretie (Bauer, 2008). Een verhoogde urinaire flow (door bv. diuretica of diabetes insipidus) zorgt niet voor een verhoging van de excretie (Donoso, 1975). De eliminatie halfwaardetijd (T1/2) gedraagt 23-39 uur bij honden, 25-78 uur bij katten en 13-23 uur bij paarden (Hsu, 2008). Aangezien de farmacokinetische eigenschappen van digoxine niet beïnvloed worden door obesitas, moet de dosering gebaseerd worden op een inschatting van het ideale gewicht (i.e. vetvrij lichaamsgewicht) van de patiënt (Bauer, 2008). 13 4. PIMOBENDAN 4.1. FARMACODYNAMIEK 4.1.1. Werkingsmechanisme Pimobendan is een benzimidazole-pyridazinone derivaat, dat naast een positief inotroop effect ook vasodilaterende eigenschappen heeft (dankzij deze dubbele werking wordt pimobendan een "inodilator" genoemd) (Hanzlicek et al., 2012 en Larsson et al., 2013). Het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van chronisch hartfalen ten gevolge van klepinsufficiëntie en dilatorische cardiomyopathie (Papich, 2011). Pimobendan zorgt voor een verhoging van de contractiliteit van het myocard. Dit dankzij een toegenomen sensitiviteit van de myofilamenten voor Ca 2+ (Hsu, 2008). Deze toename van sensitiviteit ontstaat door de versterking van interactie tussen calcium en troponine C (Papich en Riviere, 2009). Pimobendan zorgt ook voor een inhibitie van fosfodiësterase (PDE) III (voor afbraak van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)), wat leidt tot de vasodilaterende effecten (Hsu, 2008). Bovendien vertoont het geneesmiddel ook andere eigenschappen zoals anti-thrombotische en anticytokine effecten, mogelijks ook anti-inflammatoire activiteit (door invloed op TNF-α en interleukines 1-β en 6 (Papich en Riviere, 2009)), verhoogde sensitiviteit van baroreceptoren, toegenomen lusitropie (nl. een vergemakkelijkte heropname van calcium leidt tot versnelde relaxatie van het myocard) (Papich, 2011) en vermindering van hartfrequentie (Plumb, 2008). Dit alles leidt tot vermindering van de symptomen veroorzaakt door chronisch hartfalen en verlengt de overlevingsduur (Papich, 2011). Pimobendan kan gebruikt worden in combinatie met ACE-inhibitoren en diuretica. Deze combinatie leidt zowel bij honden als bij katten tot een significante verbetering in vergelijking met dieren die enkel behandeld worden met ACE-inhibitoren en/of diuretica (bv. furosemide of spironolactone). Ook combinatie met digoxine is mogelijk (Papich, 2011). Eveneens wordt bij humaan gebruik van pimobendan een significante verbetering van levenskwaliteit en uithoudingsvermogen gezien, in vergelijking met patiënten niet behandeld met pimobendan. Bovendien zag men een significante (P<0.01) reductie van het aantal nodige hospitalisaties in vergelijking met de placebo-groep (Kubo et al., 1992 en Lubsen et al., 1996). Pimobendan heeft als voordeel dat het geen toename van energie- en zuurstofverbruik door het myocard veroorzaakt bij de hartpatiënten (dit omdat pimobendan niet zorgt voor een intracellulaire toename van de Ca 2+ concentratie). Doordat de ventriculaire contractiliteit toeneemt, zorgt het geneesmiddel voor afname van zowel de voor- als nabelasting van het hart (Hanzlicek et al., 2012 en Larsson, 2013). 14 Een ander voordeel is dat pimobendan, in vergelijking met andere geneesmiddelen met een positief inotroop effect, niet snel leidt tot het ontstaan van aritmiëen (Papich en Riviere 2009). 2+ Veel andere geneesmiddelen zorgen enkel voor een toename van de intracellulaire Ca concentraties, wat bijgevolg kan leiden tot het ontstaan van aritmiëen (Maddison et al., 2008). Naast inhibitie van PDE III, zou pimobendan ook inwerken op PDE V (dat teruggevonden wordt in gladde spiercellen van pulmonaire arteriën), waardoor het door inhibitie van PDE V (en dus vasodilatatie) de pulmonaire hypertensie zou kunnen verminderen (Maddison et al., 2008). 4.1.2 Bijkomende farmacologische (neven)effecten Pimobendan zou potentieel hartritmestoornissen kunnen veroorzaken, echter dit wordt zelden gezien en dan voornamelijk bij dieren met zware cardiale aandoeningen. Bovendien kan bij een gelijktijdige toediening van furosemide deels het renine-angiotensine-aldosterone systeem geactiveerd worden. Het is daarom verstandig om gelijktijdig het gebruik van een ACE-inhibitor of aldosterone antagonist te overwegen. Het is ook aangewezen om voorzichtig te zijn met gelijktijdig gebruik van verschillende fosfodiësterase inhibitoren, zoals theofylline, pentoxifylline en sildenafil aangezien er interactie van de geneesmiddelen kan ontstaan (Papich, 2011). Andere mogelijke bijwerkingen van pimobendan zijn: anorexie, diarree en dyspnee (Plumb, 2008). Ook een verminderde coördinatie, convulsies, polyurie en polydipsie worden vermeld als mogelijke bijwerkingen (Maddison et al., 2008). 4.2. FARMACOKINETIEK 4.2.1. Farmacologische eigenschappen en formulatie Pimobendan is beschikbaar in tabletvorm (van 1.25, 2.5 en 5 mg) of als capsules (van 2.5 en 5 mg) (Papich, 2011). Vetmedin ® (Boehringer Ingelheim) is een diergeneeskundig geneesmiddel bestemd voor gebruik bij honden die lijden aan congestief hartfalen. Bij katten ® wordt pimobendan off-label gebruikt (bijsluiter Vetmedin ). In onderstaande tabel staan de ® aanbevolen dagdosissen (voor honden) van Vetmedin volgens lichaamsgewicht: 15 ® Figuur 5. De aanbevolen dagdosissen (voor honden) van Vetmedin volgens lichaamsgewicht. (http://www.vetmedin.com/safety_and_dosing/dosage.aspx, geraadpleegd op 19 april 2015) 2+ Het inotroop effect van pimobendan kan verzwakt worden door gelijktijdig gebruik van Ca of β-blockers (Hsu, 2008). 4.2.2. Farmacokinetiek Pimobendan wordt geabsorbeerd in de dunne darm en F bedraagt ongeveer 60% bij de hond (Ware, 2011). De vertraging tussen orale opname en absorptie bedraagt 0.3 uur bij katten. Indien de patiënt kort na toediening (i.e. binnen 18 minuten) van pimobendan braakt, zal de maximale serumconcentratie (Cmax) lager zijn dan verwacht (Hanzlicek et al., 2012). Fluctuerende pH-waarden in de maag en voeding kunnen F beïnvloeden, aangezien pimobendan het beste wordt geabsorbeerd in een zure omgeving (Papich, 2011). Daarom zou het geneesmiddel best 1 uur voor het eten worden toegediend en dan vooral in het begin van de therapie, om snel een maximaal effect te bekomen (Maddison et al., 2008). Het metabolisme van pimobendan tot een actieve metaboliet (nl. UDCG-212 (Lubsen et al., 1996)) vindt plaats in de lever. Het distributievolume (Vd) van pimobendan bedraagt 2.6 L/kg ® (bijsluiter Vetmedin ). Bijgevolg heeft het geneesmiddel een goede weefseldistributie. Zowel 16 pimobendan zelf als zijn actieve metaboliet binden voor een groot deel (>90%) aan proteïnen (Hsu, 2008). Er is een vertraging aanwezig tussen Cmax en het maximale effect op de contractiliteit van het myocard. Bij honden kan de verhoogde contractiliteit waargenomen worden tot meer dan 8 uur na toediening (Hsu, 2008). De maximale serumconcentratie wort gemeten tussen 1 en 4 uur na orale toediening (Tmax) (Plumb, 2008). Deze waarde is hoger bij katten dan bij honden (nl. 34.5 bij katten en 3.09 bij honden). De T1/2-waarde voor pimobendan bedraagt ongeveer 0.5 uur bij honden en 1.5 uur bij katten (Hanzlicek et al., 2012). Voor de actieve metaboliet bedraagt T1/2 ongeveer 2 uur bij honden (Hsu, 2008). De eliminatie gebeurt hoofdzakelijk via gal en daarna feces, de ® clearance bedraagt ongeveer 90 ml/min/kg (bijsluiter Vetmedin ). Er is geen accumulatie waargenomen van pimobendan na toediening van multipele dosissen. Cmax na de eerste en laatste toediening was vergelijkbaar (Hanzlicek et al., 2012).De excretie gebeurt hoofdzakelijk via feces (Hsu, 2008). In de hieronder vermelde tabel staan de farmacokinetische parameters van pimobendan bij katten. Voor honden zijn er echter geen duidelijke gegevens beschikbaar, buiten de waarden vermeld in de voorgaande alinea's. Tabel 3. De farmacokinetische parameters van Pimobendan (0.28 ± 0.04 mg/kg) na een enkelvoudige perorale toediening aan 8 gezonde katten (Hanzlicek et al., 2012) Parameter Eenheid Gemiddelde SEM Mediaan Ka 1/h 5.3 1.1 4.9 Ke 1/h 0.6 0.08 0.6 Tlag h 0.3 0.06 0.3 Cmax ng/mL 34.5 6.59 29.1 Tmax h 0.9 0.1 0.8 AUC h*ng/mL 95.2 24.4 93.2 Vd/F L/kg 8.2 2.5 5.9 Cl/F L/h/kg 4.9 1.5 3.1 T1/2Ke T1/2Ka h h 1.3 0.2 0.2 0.08 1.2 0.1 Ka: absorptie snelheidsconstante Ke: eliminatie snelheidsconstante Tlag: "lagtime" na orale opname AUC: "area under the curve" SEM: "standard error of the mean" 17 5. DISCUSSIE Hartaandoeningen zijn frequent voorkomend bij honden en katten. Vaak zijn het asymptomatische of milde aandoeningen die door het lichaam gecompenseerd kunnen worden. Echter, in bepaalde gevallen zal het ziektebeeld verder evolueren tot hartfalen. Dit is een toestand waarin het cardiovasculair systeemonvoldoende efficiënt kan werken en waardoor er complicaties kunnen optreden zoals longoedeem, hypoxie, een gedaald uithoudingsvermogen en in ernstige gevallen zelfs sterfte. Chronisch hartfalen kan het gevolg zijn van enkele onderliggende hartaandoeningen. Echter in de praktijk wordt men vooral geconfronteerd met hartfalen ten gevolge van mitralisklepinsufficiëntie of dilatorische cardiomyopathie. Op basis van enkele patiënt gebonden factoren en afhankelijk van hoe ver de aandoeningen geëvolueerd zijn, moet er overwogen worden een gepaste farmacotherapie te initiëren. Vaak wordt er gekozen voor een combinatietherapie om de verschillende oorzaken en/of gevolgen van chronisch hartfalen aan te pakken. Tot op heden zijn er echter geen geneesmiddelen beschikbaar met een preventieve of curatieve werking. Men beschikt enkel over middelen voor symptomatische behandeling en vertraging van de evolutie van de aandoening. Heel vaak worden ACE-inhibitoren gebruikt in combinatie met diuretica om overtollig vocht af te drijven en dus longoedeem en pleurale effusie te verminderen. Echter dit is niet altijd voldoende om de situatie onder controle te krijgen. Men beschikt ook over geneesmiddelen die inwerken op het hart zelf en zijn functie kunnen ondersteunen. De twee middelen die in de praktijk gebruikt worden, zijn digoxine en pimobendan. Beiden zijn positief inotrope stoffen, die dus de contractiekracht van het myocard verhogen. Hoewel digoxine de meest populaire keuze is qua positieve inotropie in de groep van de digitalisglycosiden, zal toch vaker gekozen worden voor pimobendan. Pimobendan zorgt voor een sterkere inotropie, verbetert de systolische en diastolische functie van het myocard, heeft gunstige hemodynamische effecten (vasodilatatie), een positieve invloed op de levenskwaliteit van de patiënt en ook zijn levensverwachting. In vergelijking met digoxine is pimobendan ook gemakkelijker en veiliger in gebruik aangezien het minder snel kan leiden tot een eventuele overdosering en bijgevolg intoxicatie. Digoxine wordt dan weer vaker gebruikt in geval van aritmieën. Het vertraagt de prikkelgeleiding doorheen de atrioventriculaire knoop en reduceert het aantal prikkels die de ventrikels bereiken. Hierdoor zal het hartritme verbeteren. Dankzij deze eigenschap blijft men digoxine vandaag de dag nog steeds gebruiken. Er zijn natuurlijk andere anti-aritmica op de markt die een dromotroop effect hebben, echter deze middelen hebben ook een negatief 18 inotroop effect. Bijgevolg is het gebruik van deze middelen af te raden bij patiënten met chronisch hartfalen. De biologische beschikbaarheid van beide geneesmiddelen wordt nadelig beïnvloed door aanwezigheid van voeding waardoor aangeraden wordt om beide medicamenten op een lege maag in te nemen. Zowel digoxine als pimobendan worden geabsorbeerd in de dunne darm. Er is echter een groot verschil aanwezig tussen de hoeveelheid van het geneesmiddel gebonden aan plasmaproteïnen: 27% voor digoxine en 90% voor pimobendan. Pimobendan kent ook een slechtere weefseldistributie in vergelijking met digoxine (Vd van respectievelijk 2.6 L/kg en 12.4 - 15.6 L/kg). De maximale serumconcentraties van pimobendan worden gemeten binnen 1 tot 4 uur na orale toediening. Voor digoxine is dit 45 tot 90 minuten na orale toediening. De eliminatie van digoxine gebeurt vnl. renaal (75%) en een klein deel (25%) wordt geëxcreteerd via feces na metabolisatie in de lever. Hierdoor zijn patiënten met nierfalen gevoeliger aan intoxicatie tgv. een accumulatie van digoxine. Pimobendan wordt uitsluitend gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden in de feces. De eliminatie halfwaardetijd voor digoxine bedraagt 23 - 39 uur bij de hond en 25 - 78 uur bij de kat. Voor pimobendan is dit 0.5 uur bij de hond en 1.5 uur bij de kat. Aangezien pimobendan dus sneller geëlimineerd wordt, is het moeilijker om toxische effecten te induceren ten gevolge van overdosering. 19 6. CONCLUSIE Chronisch of congestief hartfalen is nog steeds een belangrijke doodsoorzaak zowel bij dieren als bij mensen. Aangezien er geen medicatie voorhanden is die het ontstaan van de ziekte zou kunnen voorkomen of de aandoening volledig zou kunnen genezen, kan men enkel beroep doen op geneesmiddelen die de symptomen verlichten of de verdere evolutie van hartfalen vertragen. Er zijn enkele klassen van geneesmiddelen op de markt die op verschillende aspecten van hartfalen ingrijpen. Zo kan men dankzij combinatietherapie proberen om de aandoening zo goed mogelijk onder controle te krijgen en de levenstandaard en -verwachting van de patiënten te verbeteren. Zowel digoxine als pimobendan worden gebruikt voor de ondersteuning van de inotropie van het hart. Digoxine is een ouder geneesmiddel en wegens de vele bijwerkingen en beschikbaarheid over meer doeltreffende alternatieven (zoals pimobendan), neemt het gebruik van digoxine af. Toch is digoxine niet volledig van de markt verdwenen, aangezien het een belangrijke toepassing heeft als anti-artimicum bij hartpatiënten waarbij een negatieve inotropie ongewenst is. Pimobendan is een relatief recent ontwikkeld geneesmiddel maar is inmiddels een onmisbaar onderdeel geworden bij de behandeling van congestief hartfalen en wordt frequent gebruikt in combinatie met diuretica en ACE-inhibitoren om CHF onder controle te houden. Hoewel beide geneesmiddelen een aantal nadelen hebben, kan men besluiten dat zowel digoxine als pimobendan nog steeds een heel belangrijke plaats hebben in de behandeling van CHF. Hopelijk zal men in de toekomst beschikken over preventieve en/of curatieve behandelingen van hartfalen zodat de levenskwaliteit en -verwachting van patiënten met CHF nog meer kan toenemen. 20 7. REFERENTIELIJST 1. Amundson Romich, J. (2010). Fundamentals of Pharmacology for Veterinary Technicians. 2nd edition, 235-238, 242, 244. New York: Delmar, Cengage Learning. 2. Button, C., Johnston, J. T., & Yakatan, G. J. (1980). Pharmacokinetics, bioavailability, and dosage regimens of digoxin in dogs. American Journal of Veterinary Research, 41 (8), 12307. 3. Bauer, L. A. (2008). Applied Clinical Pharmacokinetics. 2nd edition, 301-305. Washington: McGraw-Hill Publishing Company. 4. Boles Ponto, L. L., & Schoenwald, R. D. (1990). Furosemide (Frusemide): A Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Review (Part I). Clinical Pharmacokinetics , 18 (5), 381408. 5. Bright, J. M., Lynelle Golden, A., Gompf, R. E., Walker, M. A., & Toal, R. L. (1991). Evaluation of the Calcium Channel Blocking Agents Diltiazem and Verapamil for Treatment of Feline Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of Veterinaty Internal Medicine , 5 (5), 272-282. 6. Cowie, M. R., Struthers, A. D., Wood, D. A., Coats, A. J., Thompson, S. G., Poole-Wilson, P. A., Sutton, P. A., George, C. (2003). Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Journal of the American College of Cardiology , 42 (10), 1793–1800. 7. Colucci, W. S. (1997). Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Failure. American Journal of Cardiology , 80 (11A), 15L-25L. 8. Dao, O., Krishnaswamy, P., Kazanegra, R., Harrison, A., Amirnovin, R., Lenert, L., Clopton, P., Alberto, J., Hlavin, P., Maisel, A. S. (2001). Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. Journal of the American College of Cardiology , 37 (2), 379-385. 9. Dickstein, K., Cohen-Solal, A., Filippatos, A., McMurray, J., Ponikowski, J., Poole-Wilson, P., Strömberg, P. A., van Veldhuisen, A., Atar, D. J., Hoes, D., Keren, A. W., Melbazaa, A., Nieminem, M., Priori, S. G., Swedberg, K., Vanhanian, A. (2008). ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. European Journal of Heart Failure , 10 (10), 933–989. 10. Dierick, M., Peuskens, J., Ansseau, M., D'Haenen, H., & Linkowski, P. (2003). Handboek Psychofarmacotherapie. 1e editie, 31. Gent: Academia Press Wetenschappelijke Uitgeverij. 21 11. Donoso, E. (1975). Current Cardiovascular Topics Vol. 1 - Drugs in Cardiology, Part 2. 46-48. New York: Georg Thieme Publishers Stuttgart. 12. Garg, R., Gorlin, R., Smith, T., & Yusuf, S. (1997). The Effect of Digoxin On Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure. The New England Journal of Medicine , 336 (8), 525533. 13. Hanzlicek, A. S., Gehring, R., KuKanich, B., KuKanich, K. S., Borgarelli, M., Smee, N., Olson, E. E., Margiocco, M. (2012). Pharmacokinetics of oral pimobendan in healthy cats. Journal of Veterinary Cardiology (14), 489-496. 14. Hsu, W. H. (2008). Handbook of Veterinary Pharmacology. 1st edition, 171-183, 505. Iowa: Wiley-Blackwell. 15. Kubo, S. H., Gollub, S., Bourge, R., Rahko, P., Cobb, F., Jessup, M., Brozena, S., Brodsky, M., Kirlin, P., Shanes, J. (1992). Beneficial Effects of Pimobendan on Exercise Tolerance and Qualit of Life in Patients With Heart Failure - Results of a Multicenter Trial. Circulation (85), 942-949. 16. Lubsen, J. (1996). Effect of Pimobendan on Exercise Capacity in Patients with Heart Failure: Main Results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) Trial. Heart (76), 223-231. 17. Larsson, M., Schwartz, D. S., Goldfeder, G. T., de Oliveira, V. M., Itikawa, P. H., Marquez Mazini, A., Melo, P. R. R., Machado, F. L. A., Ferreira Lima Junior, F., Kanayama, K. K., Pellegrino, A., Gonçalvez Teixeira Daniel, A., Ossada, R. (2013). Pimobendan Improves Clinical Signs in Short Term Compared to Digoxin or Placebo in Dogs with Heart Failure Due to Chronic Degenerative Mitral Valve Disease. Acta Scientiae Veterinariae (42), 1-7. 18. Maddison, J. E. (2008). Small Animal Clinical Pharmacology. 2n edition, 398-400. Philadelphia: Elsevier Limited. 19. McMurray, J. J., Adamopoulos, S., Anker, S. D., Auricchio, A., Böhm, M., Dickstein, K., Falk, V., Filippatos, G., Fonseca, C., Gomez-Sanchez, M. A., Jaarsma, T., Kober, L., Lip, G. Y. H., Maggioni, A. P., Parkhomenko, A., Pieske, B. M., Popescu, B. A., Ronnevik, P. K., Rutten, F. H., Schwitter, J., Seferovic, P., Stepinska, J., Trindade, P. T., Voors, A. A., Zannad, F., Zeiher, A. (2012). ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Journal of Heart Failure (14), 803-869. 20. Packer, M. (1992). Pathophysiology of Chronic Heart Failure. The Lancet , 340, 88-92. 21. Packer, M. (1992). Treatment of Chronic Heart Failure. The Lancet , 340, 92. 22 22. Packer, M., Ghreorghiade, M., Young, J. B., Constantini, P. J., Adams, K. F., Cody, R. J., Smith, K., Van Voorhees, L., Gourley, L. A., Jolly, K. (1993). Withdrawal of Digoxin from Patients with Chronic Heart Failure Treated with Angiotensin-converting-enzyme Inhibitors. The New England Journal of Medicine , 329 (1), 1-7. 23. Papich, M. G. (2011). Saunders Handbook of Veterinary Drugs. 3rd edition, 614-616. 24. Plumb, D. C. (2008). Plumb's Veterinary Drug Handbook. 6th edition, 291-294, 736-738. Iowa: Blackwell Publishing. 25. Pochelon, J. L. (1999). The effect of benazepril on survival times and clinical signs of dogs with congestive heart failure: Results of a multicenter, prospective, randomized, doubleblinded, placebo-controlled, long-term clinical trial. Journal of Veterinary Cardiology , 1 (1), 718. 26. Raffa, R. B., Rawls, S. M., & Portyansky Beyzarov, E. (2014). Netter's Illustrated Pharmacology. updated edition, 112. Philadeplphia: Elsevier Inc. 27. Reynolds, C. A., Cimino Brown, D., Rush, J. E., Fox, P. R., Nguyenba, T. P., Lehmkuhl, L. B., Gordon, S. G., Kellihan, H. B., Stepien, R. L., Lefbom, B. K., Meier, C. K., Oyama, M. A. (2012). Prediction of first onset of congestive heart failure in dogs with degenerative mitral valve disease: The PREDICT cohort study. Journal of Veterinary Cardiology (14), 193-202. 28. Riviere, J. E., & Papich, M. G. (2009). Veterinary Pharmacology & Therapeutics. 9th edition, 544-558. Iowa: Wiley-Blackwell. 29. Riegger, G. A., Liebau, G., Holzschuh, M., Witkowski, D., Steilner, H., & Kochsiek, K. (1984). Role of the Renin-Angiotensin System in the Development of Congestive Heart Failure in the Dog as Assessed by Chronic Converting-Enzyme Blockade. The American Journal of Cardiology , 53, 614-618. 30. Tidholm, A. (2006). Survival in dogs with dilated cardiomyopathy and congestive heart failure treated with digoxin, furosemide and propranolol: A retrospective study of 62 dogs. Journal of Veterinary Cardiology (8), 41-47. 31. Vanhoutte, P. M. (1982). Calcium-entry blockers and vascular smooth muscle. Circulation (65), 11-19. 32. Ware, W. A. (2011). Cardiovascular Disease in Small Animal Medicine (3rd ed.). London, UK: Manson Publishing Ltd. 23 Websites 1. Digitalisglycosiden (2015). Geraadpleegd op 19 april 2015 via http://www.bcfi.be/GGR/MPG/MPG_ACA.cfm#MP_00001 2. Digoxin (2015). Geraadpleegd op 1 augustus 2015 via http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/digoxin 3. Pimobendan (2015). Geraadpleegd op 1 augustus 2015 via http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/pimobendan 4. Vetmedin Dosage (2015). Geraadpleegd op 19 april 2015 via http://www.vetmedin.com/safety_and_dosing/dosage.aspx Andere 1. Bijsluiter Lanoxin, (Aspen), laatst herzien in mei 2012. 2. Bijsluiter Vetmedin (Boehringer Ingelheim), laatst herzien in september 2014. 24
