Digoxine - UMC Utrecht

THERAPEUTIC DRUG MONITORING
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie
Digoxine
Geldt voor
doelgroepen: neonaten, kinderen, volwassenen, dialysepatiënten,
patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen indicatiegebied:
patiënten met hartfalen of supraventriculaire aritmieën
Monstermateriaal
kleine buis stolbloed; bepaling in serum
Afnametijdstip
6-24 uur na laatste inname van digoxine (1)
Bewaarcondities
2-8°C gedurende 24 uur (2), bewaring gedurende enkele uren bij
kamertemperatuur heeft weinig tot geen invloed op de stabiliteit.
Inzending
Klinisch Farmaceutisch laboratorium / Klinisch Chemisch Laboratorium
Interpretatie
therapeutische concentratie: 0,8-2,0 g/l. toxiciteit: > 1,5 g/l (3)
Inleiding
Digoxine is een hartglycoside en wordt over het algemeen toegepast bij decompensatio cordis
en bij bepaalde supraventriculaire ritmestoornissen zoals boezemfibrilleren. Digoxine wordt
primair gedoseerd op het klinisch effect (pols, sinusritme en toxiciteit als bradycardie en
misselijkheid). Controle van de digoxine-spiegels is zinvol, gezien de grote interindividuele
variatie in de kinetiek en de smalle therapeutische breedte (5).
Doseringsrichtlijnen
Oraal(5).:
oplaaddosering
snelle digitalisatie
prematuren < 1,5 kg
0,025 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
prematuren 1,5-2,5 kg
0,030 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
neonaten en kinderen tot 2 jaar
0,045 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
kinderen 2-5 jaar
0,035 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
kinderen 5-10 jaar
0,025 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
volwassen en kinderen > 10 jaar
0,75-1,5 mg in 1 dosis of in verdeelde doses
N.B. verdeelde doses = 50%, 25% en 25% van de totale oplaaddosering met tussenpozen van 4-8
uur
ouderen (> 60-70 jaar) of
maximaal 50 % oplaaddosis volwassenen in verdeelde doses
nierfunctiestoornis
met tussenpozen van 6 uur
langzame digitalisatie
volwassenen en kinderen > 10 jr.
0,25-0,75 mg per dag gedurende 1 week vervolgens
overgaan op onderhoudsdosering
TDM-monografie DIGOXINE – versie 7-12-2004 (definitief)
Pagina 1 van 6
THERAPEUTIC DRUG MONITORING
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie
onderhoudsdosering
Prematuren
neonaten en kinderen < 10 jr.
volwassenen en kinderen > 10 jr.
20% van de 24-uurs-oplaaddosering
25% van de 24-uurs-oplaaddosering
0,125-0,5 mg per dag; soms 0,0625 mg of minder per dag,
afhankelijk van nierfunctie
Intraveneus(5).:
oplaaddosering
prematuren < 1,5 kg
0,020 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
prematuren 1,5-2,5 kg
0,030 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
neonaten en kinderen tot 5 jaar
0,035 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
kinderen 5-10 jaar
0,025 mg/kg per 24 uur in verdeelde doses
volwassen en kinderen > 10 jaar
0,5-1 mg in verdeelde doses
N.B. verdeelde doses = 50%, 25% en 25% van de totale oplaaddosering met tussenpozen van 4-8
uur, inlooptijd 10-20 min
onderhoudsdosering
Prematuren
neonaten en kinderen < 10 jr.
Volwassenen en kinderen > 10 jr.
20% van de totale 24-uurs-oplaaddosering
25% van de totale 24-uurs-oplaaddosering
0,125-0,5 mg per dag
Over het algemeen kan worden aangenomen dat verdubbeling van de dosering ongeveer leidt
tot een verdubbeling van de spiegel en dat voor elk van de factoren: verminderde nierfunctie,
gewicht < 70 kg en leeftijd ouder dan 70 jaar, de standaarddosering van 0,25 mg per dag met
1/16 milligram kan worden verminderd . In de praktijk wordt boven een leeftijd van 60-70 jaar
de dosering gehalveerd (6).
Kalium- en calciumhuishouding, schildklierafwijkingen, ouderen en neonaten:
Een versterkt farmacodynamisch effect bij constante spiegel kan optreden bij hypokaliëmie,
hypercalciëmie, hypothyreoidie en ouderen. Hier kunnen lagere doseringen zijn vereist. Een
verminderd effect kan optreden bij hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperthyreoidie en
neonaten waardoor hogere doseringen vereist zijn (7).
Hypoxie, hypercapnie en verhoogde cathecholamineactiviteit:
Hypoxie, hypercapnie en verhoogde cathecholamineactiviteit verhogen de kans op digoxineintoxicatie. Hier kunnen lagere doseringen zijn vereist (7).
Leverfunctiestoornissen/nierfunctiestoornissen:
Digoxine wordt hoofdzakelijk renaal geklaard, daarom dient bij nierfunctiestoornissen de
dosering verlaagd te worden. Dit geldt ook voor dialysepatiënten, aangezien dialyse nauwelijks
digoxine uit het lichaam verwijdert.
Bij leverfunctiestoornissen is het niet noodzakelijk de dosis aan te passen (7). Tien procent van
de patiënten lijkt digoxine voor een groot deel via de gal te elimineren. Bij deze patiënten
moet wellicht een hogere dosis worden toegediend (8).
TDM-monografie DIGOXINE – versie 7-12-2004 (definitief)
Pagina 2 van 6
THERAPEUTIC DRUG MONITORING
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie
Spiegelafname
Een spiegel kan 6-24 uur (ideaal 11-12 uur) na de laatste inname van digoxine afgenomen
worden (1).
Spiegels worden bepaald wanneer een patiënt voor het eerst wordt ingesteld, wanneer er
sprake is van slechte respons, bij veranderde nierfunctie, te verwachten interacties of bij
vermoeden van intoxicatie (11).
Interpretatie resultaten
De therapeutische serumconcentratie van digoxine voor atriumfibrilleren ligt in het algemeen
tussen 0,8-2,0 g/l. Bij een aantal patiënten is een hogere serumconcentratie nodig om het
therapeutisch effect te bereiken. De therapeutische serumconcentratie voor hartfalen lijkt
tussen 0,4-0,6 µg/l te liggen. Bij een serumconcentratie hoger dan 2,0 g/l neemt de kans op
bijwerkingen snel toe. Toxische verschijnselen treden in het algemeen op bij spiegels > 2,5
g/l (3), alhoewel uit ervaring blijkt dat sommige patiënten hoge spiegels toch goed kunnen
verdragen. Daartegenover staat dat een belangrijk deel van de patiënten (ca 25%) toxiciteit
ervaart bij serumconcentraties 1,5 – 2,0 g/l (16).
Afhankelijk van de gebruikte analysemethode dient bij neonaten een therapeutisch spiegel te
worden aangehouden tot 4,0 g/l i.v.m. een mogelijke vals positieve uitslag (4), veroorzaakt
door de aanwezigheid van digoxin-like immunoreactive substances (DLIS). Ook zijn deze DLIS
aanwezig in monsters van patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Deze DLIS kunnen bij
sommige immunoassays de analyse storen waardoor de spiegels hoger uitvallen (12). Sporten
kan de serumconcentratie doen dalen aangezien de concentratie in de spieren door sporten
wordt verhoogd.
Achtergrondinformatie
Digoxine wordt grotendeels onveranderd in de urine uitgescheiden via glomerulaire filtratie en
actieve tubulaire secretie(10). Een klein deel wordt in de lever of in de darm gemetaboliseerd
tot minder actieve of inactieve metabolieten. Digoxine wordt hoofdzakelijk renaal geklaard
(75%), verder via de lever (20%) en de gal (6%).
Digoxine is een substraat voor het transporteiwit P-glycoproteine. Via dit transporteiwit wordt
digoxine actief uit de enterocyten terug in het darmlumen gepompt. Ook vindt actieve
tubulaire secretie via P-glycoproteine plaats.
De onderhoudsdosering kan gebaseerd worden op de hoeveelheid digoxine die per dag wordt
geëlimineerd. Dit kan worden berekend met de volgende formule:
onderhoudsdosis (mg/dag) = oplaaddosis x (14 + 0,2 x creatinineklaring) x 0,01
Het farmacologisch effect van digoxine op de contractiekracht van een gedecompenseerd hart
met sinusritme is minder dosis afhankelijk dan het effect op de kamerfrequentie bij
boezemfladderen en -fibrilleren. Voor de behandeling van deze aritmieën is in het algemeen
een hogere begindosis nodig. Snelle digitalisatie is geïndiceerd bij levensbedreigende
ritmestoornissen (5).
Toxiciteit
Bij verdenking van overdosering van digoxine is opname aangewezen. Een overdosering in de
toxische range valt te herkennen aan een aantal specifieke kenmerken:
gastrointestinaal: misselijkheid, braken, buikpijn en diarree
neurologische verschijnselen: verwardheid, geheugenverlies, moeheid
TDM-monografie DIGOXINE – versie 7-12-2004 (definitief)
Pagina 3 van 6
THERAPEUTIC DRUG MONITORING
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie
cardiale verschijnselen: ritmestoornissen (ventriculaire ectopieen), bradycardie, AV-block
Maatregelen: zorg ervoor dat de serum Kalium concentratie voldoende hoog is; dit vermindert
de directe toxiciteit.
Interacties
De belangrijkste interacties zijn:
kinidine, itraconazol, spironolacton, verapamil en in mindere mate de andere
calciumantagonisten, verhogen de concentratie van digoxine door het verdelingsvolume te
verminderen.
antibiotica, m.n. erythromycine en amfotericine B verhogen de biologische beschikbaarheid.
colestyramine, colestipol en antacida verlagen de absorptie van digoxine.
lis- en thiazidediuretica kunnen hypokaliëmie veroorzaken en daarmee de toxiciteit van
digoxine verhogen.
Verder zijn de volgende interacties gemeld:
Geneesmiddelen die de concentratie van digoxine kunnen verhogen:
amiodaron, atorvastatine, azitromycine, bepridil, captopril, carvedilol, chloroquine,
clarithromycine, ciclosporine, diclofenac, diltiazem, diprafenon, erythromycine, fluoxetine,
hydroxychloroquine, ibuprofen, indometacine, itraconazol, kinine, kinidine, nefazodon,
NSAID’s, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, omeprazol, prazosine, propafenon,
propantheline, spironolacton, tetracycline,
tiapamil, trazodon, trimethoprim, verapamil
Geneesmiddelen die de concentratie van digoxine kunnen verlagen:
Geactiveerd kool, vloeibare antacida, chemotherapie, cisapride, colestyramine, colestipol,
fenoldopam, fenytoïne, hydralazine, kaoline-pektine, metoclopramide, neomycine,
penicillamine, rifampicine, sucralfaat, sulfasalazine, tetracycline, ticlopidine (5,13).
Farmacokinetische parameters
Tabletten
volwassenen
terminaal
nierfalen
F%
CL (l/kg/uur)
V (l/kg)
t½, ß (uur)
% eiwitbinding
Tmax (uur)
65-80 *
0.13
6-12
34-44
25 (9)
1-2
65-80 *
0.04
4-6
120
25 (9)
1-2
* biologische beschikbaarheid voor de elixer is 70-85%
Populatiemodellen
Tabletten
algemeen
Vd
(l/kg)
Kelm
(uur-1)
Kelr
(uur-1/ml/min)
K12
(uur-1)
K21
(uur-1)
F
Ka
(uur-1)
Literatuur
1,57 
0.31
0.0288 
0.0058
0.00045 
0.00010
0.56 
0.11
0.15 
0.03
0.65 
0.10
0.61 
0.12
16
TDM-monografie DIGOXINE – versie 7-12-2004 (definitief)
Pagina 4 van 6
THERAPEUTIC DRUG MONITORING
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie
prematuren <3 mnd,
< 1,5 kg
prematuren <3 mnd,
1,5-2,5 kg
prematuren <3 mnd,
>2,5 kg
neonaten 3-12 mnd
kinderen 1-5 jaar
kinderen 6-10 jaar
kinderen 11-20? jaar
volwassenen
CL i.v. (l/h/kg)
CL p.o. (l/h/kg)
Vd (l/kg) i.v.
Vd (l/kg) p.o.
Literatuur
0,045
0,053
3,5
4,2
14
0,08
0,086
5,1-5,2
5,6-6,8
14
0,102
0,134
5,1-5,2
5,6-6,8
14
0,186
0,222
0,190
0,162
ca. 0,104
0,163-0,210
0,253-0,229
0,170
0,149
9,4
11,2
8,4-9,6
8,4-9,6
ca. 8,3
8,2-10,6
12,8-11,5
7,5-8,6
7,5-8,6
14
14
14
14
15
Literatuur
1. Nicholson PW, e.a. Ideal sampling time for drug analysis. Br J Clin Pharmacol 1980; 9: 467470.
2. Abbott/Axsym System. Monografie Digoxine II 1997.
3. Abad-Santos, e.a. Digoxin level and clinical manifestations as determinants in the diagnosis
of digoxin toxicity. Ther Drug Monitor 2000; 22: 163-168.
4. Stone J, e.a. Effect of endogenous digoxin-like substances on the interpretation of high
concentrations of digoxin in children. J Pediatr 1990; 117: 321-5.
5. Informatorium Medicamentorum 2001: 390-2.
6. Touw DJ, e.a. Zin en onzin van bloedspiegelbepalingen. PW 2000; 32: 1178-1182.
7. Drugdex Drug evaluations :digoxin. Micromedex 2001.
8. Thomson, e.a. West Glasgow Hospitals NHS Trust, Digoxin monography.
9. Reetze-Bonorden P, e.a. Drug dosage in patiënts during continuous renal replacement
therapy;pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinetics 1993; 24:
362-79.
10. Mooradian AD. Digitalis. An update of clinical pharmacokinetics, therapeutic drug
monitoring techniques and treatment recommendations. Clin Pharmacokinetics 1988; 15:
165-79.
11. Aronson JK. Indications for the measurement of plasma digoxin concentrations. Drugs
1983;26:230-42.
12. Azzazy HM, e.a. Multicenter study of Abbott AxSYM Digoxin II assay and comparison with 6
methods for susceptibility to digoxin-like immunoreactive factors. Clin Chem 1997; 43:
1635-40.
13. Stockley IH. Drug interactions, vijfde editie. Blackwell Science 1999.
14. Hastreiter, e.a. Maintenance digoxine dosage and steady-state plasma concentration in
infants and children. J Paediatrics 1985;107 :140-146.
15. Goodman & Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, negende editie, McGraw
Hill, 1996.
16. Reuning R, Sams R, Notari R. Role of pharmacokinetics in drug dosage adjustment. 1.
Pharmacologic effects, kinetics and apparent volume of distribution of digoxin. J Clin
Pharmacol 1973; 13: 127-141.
TDM-monografie DIGOXINE – versie 7-12-2004 (definitief)
Pagina 5 van 6
THERAPEUTIC DRUG MONITORING
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse & Toxicologie
Colofon
Aan de totstandkoming van deze richtlijn hebben meegewerkt: drs. R. Brüggemann, apotheker;
drs. S.M. Coenradie, apotheker; drs. M. van der Lee, apotheker, dr. C. Neef,
ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog en dr. D.J. Touw, ziekenhuisapotheker-klinisch
farmacoloog. Onder auspiciën van de Commissie Analyse & Toxicologie van de Nederlandse
Vereniging van Ziekenhuisapothekers, november 2004.
TDM-monografie DIGOXINE – versie 7-12-2004 (definitief)
Pagina 6 van 6