Samenvatting Integratieve Fysiologie, HAP-21303 03-09 - Di-Et-Tri
advertisement
Samenvatting Integratieve Fysiologie, HAP-21303 Vera Wiegman BSc Voeding en Gezondheid, Jaar 2 03-09-12 t/m 21-09-12 Docent: A. Nieuwenhuizen Inhoudsopgave Samenvatting Integratieve Fysiologie, HAP-21303 03-09-12 t/m 21-09-12 Vera Wiegman BSc Voeding en Gezondheid, Jaar 2 Docent: A. Nieuwenhuizen ................................................................................................................ 1 Inhoudsopgave.............................................................................................................................................................. 1 College Introductie........................................................................................................................................................ 1 College Voortplanting ................................................................................................................................................... 3 College Thermoregulatie............................................................................................................................................... 8 College Groei ............................................................................................................................................................... 11 College Stress .............................................................................................................................................................. 13 College Regulatie voedselinname ............................................................................................................................... 21 College Introductie - - - - Communicatie in het lichaam: o Paracrien: via receptor op de targetcel o Neurotransmitters: via neuronen en receptoren op de targetcel o Hormonaal: via bloedbaan en receptor op de targetcel Hormonen: hypothalamus-hypofyse as Neurohypofyse (posterior, achterkwab) o In hypothalamus: vasopressine(VP)/oxytocine(OT) (beide polaire peptiden) o Transport VP en OT in axonen via infundibulum naar neurohypofyse o VP en OT opslag en afgifte door axonterminals in de neurohypofyse aan het bloed Adenohypofyse (anterior, voorkwab) (anterior pituitary) o Neuronen in hypothalamus produceren hypofysiotrope hormonen: Releasing (RH) en inhibiting hormonen (IH: afgifte aan capillairen in de eminentia mediana o Transport RH en IH naar adenohypofyse via portale vaten in hypofysesteel o Regulatie activiteit endocriene hypofyse cellen door RH en IH via specifieke receptoren. Schema hormonen hypothalamus/adenohypofyse: Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - Membraanpotentiaal neuron o Normaal: membraanpotentiaal: 0mV in de cel: Hoge K+ Buiten de cel: hoge Na+ en ClDoor membraanpermeabiliteit voor K+: K+ sneller de cel uit dan Na+ erin gaat. o In de cel wordt het negatiever Electrische kracht zorgt dat er weer wat K+ in de cel gaat en zorgt ook voor instroom van extra Na+ in de cel o In de cel is het negatief K+ uitstroom versloomt, Na+ instroom versnelt: membraanpotentiaal gestabiliseerd o Membraanpotentiaal = -70mV Na+/K+ pomp herstelt lekverliezen, zorgt voor stabiel evenwicht van Na+ en K+ Actiepotentiaal o Alles of niets principe, amplitude altijd even groot o Refractaire periode: periode waarin geen nieuw actiepotentiaal gegenereerd kan worden. Relatieve refractaire periode: Periode waarin erg moeilijk een nieuw actiepotentiaal gegenereerd kan worden Absolute refractaire periode: Periode waarin helemaal geen nieuw actiepotentiaal gegenereerd kan worden o Afbeelding: Voortgeleiding: o Consequentie van refractaire periode/alles-ofniets: unidirectionele voortgang. Dus: signaal kan alleen vooruit want de cel er achter zit in refractaire periode en kan dus niets doorgeven. o Voortgeleidingssnel heid: afhankelijk van: fiber diameter en aanwezigheid van myeline. Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] College Voortplanting - - - Seksuele differentiatie o Sekse bepaling: genetisch (heterosomes X en Y) en hormonaal (sry gen product etc,) o Gameten: Sperma en oocyten o Bevruchting: Gameten fuseren en vormen zygote o Genetische seks: in zoogdieren XX (vrouw) en XY (man), in vogels: WZ (vrouw) en ZZ (man) o Fenotypische seks: inwendig (urogenitale systeem) en uitwendig ( genitalia en secondaire geslachtskenmerken, en op breinniveau ( breinseks: hormoonafgifte en gedrag) o Breinseks kan verschillen van genetische seks (iemand die zich niet zo voelt als zijn geslacht) o Schema seksuele differentiatie: Voortplanting: Regulatie o Negatieve feedback! o GnRH: gonadotropin releasing hormone Via portale vaten Pulsatiele afgifte o FSH+LH: de gonadotropinen o FSH = follikel stimulerend hormoon o LH = luteïniserend hormoon o Schema hormonen: Voortplanting: Seks steroïden o Gonadotropinen FSH/LH: Indirecte spermatogenese/Oögenese Gonadale hormoonproductie Continue afgifte in de man Cyclische afgifte in de vrouw Gemaakt van cholesterol -> progesteron -> testosteron -> oestradiol o Seks-steroïden: Gonadale hormonen Negatieve feedback Cholesterol-derivaten Productie in mitochondria, SER Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - Mannelijke voortplanting: o Onderdelen mannelijke reproductieve stelsel Testis • Veel gekronkelde zaadbuisjes • Zaadbuisjes gaan over in tubuli rectie en rete testis, voordat ze fuseren en de testis verlaten als ductuli efferentes • Ductus efferentes fuseren vervolgens tot 1 buis de ductus epididymis • Dus: zaadbuisjes -> tubuli rectie -> rete testis -> ductuli efferentes -> ductus epididymis • Testis heeft 2 compartimenten: testisbuisjes en interstitieel weefsel • Zaadcellen ondergaan myose en hebben minder chromosomen: contact met bloed? Afweer reactie! -> bescherming nodig • Aan basale kant van buisjes: thight junctions -> bloed-testis barriere (bescherming) o Bij de bof: onstekingen overal, aan de testis? -> bloed-testis barriere in gevaar • Leydig cellen (interstitieel): seks-steroïden productie onder invloed van LH • Oestradiolproductie met name perifeer in targetorganen, vooral in vetweefsel o Dikke mannen meer vrouwelijk door meer oestradiolproductie! o Pubertijd Triggers: • maturatie v.d. hersenen • verhoogde GnRH-afgifte • verminderde negatieve feedback van testosteron. • Nodig: drempelwaarde lichaamsvet (gewicht/inspanningsniveau) Start: • gedrag veranderd • eerste ejaculatie/spermacellen in ejaculaat/spermacellen in urine • ejaculaat bevat voldoende spermacellen voor bevruchting • secundaire geslachtskenmerken. Vervroegde pubertijd oorzaken • Vroegtijdige ongecontroleerde GnRH afgifte: behandeling: agonist/antagonist • Mutatie in LH receptor dus continue staat van activatie. Behandeling? • Leydigcel tumor: Testosteron omhoog. Behandeling: verwijderen tumor/testis • Congenitale bijnier-hyperplasie, androgeen productie omhoog. Behandeling: verwijderen tumor/bijnier Verlate pubertijd oorzaken • Afwezigheid van GnRH en/of LH & FSH afgifte. Behandeling: Pulsatiel toedienen van het hormoon • Te laag gewicht (vet%)/ te hoog activiteitsniveau of stress o Mannelijke voortplanting: Veroudering De man: verandering in hypothalamus-hypofyse as: FSH en LH omhoog Afname aantal Leydig en Sertoli cellen: testosteron en libido naar beneden Afname lengte en diameter zaadbuisjes: aantal spermatozoa per ml naar beneden Verminderde motiliteit spermatozoa Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - Vrouwelijke voortplanting Oogenese: o Start tijdens foetale periode o Meiotisch arrest in profase 1 tot aan pubertijd o Regelmatige cycli tot moment dat de voorraad follikels is uitgeput: menopauze o Schema: Ovarium o Rijping vrouwelijke gameten in follikels o Bloedvaten voorzien van voedingsstoffen o Continue groei van follikels -> rijping > ovulatie o Productie sekssteroïden -> follikelrijping o Afbeelding: De cyclus (duur: 25-35 dagen. Gem: 28 d.) o Rekrutering antrale follikels uit poel van kleine antrale follikels: stadium afhankelijk (folliculaire fase) o Rekrutering primordiale follikels uit poel van rustende follikels: continue proces o Folliculaire fase: ~14 dagen Rekrutering en groei antrale follikels (oestradiol omhoog) LH naar beneden door hoge Oestradiol FSH naar beneden door hoge inhibine en oestradiol niveaus Endometrium neemt in dikte toe o Ovulatoire fase Oestradiol erg omhoog. LH en FSH piek (door tijdelijke positieve feedback!) Luteinisatie, vorming corpus luteum (CL = geel lichaam) o Luteale fase: ~14 dagen Actief CL, progesteron en oestradiol omhoog Endometrium vertoont secretoire activiteit Luteolyse • Progesteron naar beneden, regressie geel lichaam Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] o o • LH naar beneden, FSH neemt toe Menstruele cyclus, primaten: Folliculaire fase (14d), ovulatie, luteale fase (14d), menses (menstruatie = afstoten van endometrium, = dag 0) Oestrous cyclus, niet primaten: folliculaire fase relatief kort (proestrus), luteale fase relatief lang (met/diestrus), ovulatie = 1 dag (oestrus) Endocriene regulatie Regulatie via hypothalamus-hypofyse-gonadale as (GnRH - LH/FSH – steroiden) Oestrous cyclus versus menstruele cyclus Ovulatie wordt altijd geïnduceerd door een GnRH/LH piek De GnRH/LH piek worden geïnduceerd door de positieve feedback van E2 Verschillen met testis: Pubertijd Trigger: • Maturatie v.d. hersenen • GnRH-afgifte omhoog: LH en FSH afgifte omhoog • Gevoeligheid hypothalamus voor oestradiol eerst omlaag dan omhoog • Later in pubertijd: duidelijk pulsatiele FSH en LH afgifte • Drempelwaarde lichaamsgewicht en vet Start: • Gedragsverandering • Secundaire gedragskenmerken • Leeftijd van 1e menstruatie • Secretie van leptine door adipocyten (vetcellen) omhoog Vervroegde pubertijd oorzaken • Vroegtijdige ongecontroleerde afgifte van GnRH. Behandeling: GnRH analogen of antogonisten Verlate pubertijd oorzaken: • GnRH en/of LH en FSH afgifte geremd. Behandeling: Pulsatiel GnRH en/of LH+FSH • Stress, hoge lichamelijke activiteit, te laag gewicht (vet% met name) Menarche: reproductieve fase met menstruele cycli Menopauze: voorraad follikels op, geen menstruele cycli meer Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] Veroudering Ovarium bij geboorte: primordiale follikels met primaire oöcyten • 12-40 jaar in profase meiose 1 • Atresie • Op = op -> menopauze Voorplantingsgedrag: Seksueel dimorf o Verschil in mannen en vrouwen brein: Deel van brein dat over seksualiteit gaat o Afbeelding: o Effecten van androgenen (in vb. testosteron) op brein gedurende het leven: prenatale piek (programering), geboortepiek en blijvende verhoogde effecten na de pubertijd, tijdens volwassenheid. o Seksverschillen in humaan gedrag: Prenatale masculinizatie (tomboys) • Gedrag meer jongensachtig, toename in homo/biseksualiteit en vergrootte clitoris en schaamlippen (deels) gefuseerd. o - Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] College Thermoregulatie - - - - - - - - Enzymen o Katalyseren belangrijke biochemische reacties o Belangrijk voor functioneren lichaam o Enzymwerking = temperatuursafhankelijk Temperatuurregulatie o Relatief kleine variatie in lichaamstemperatuur o 24uurs ritme o Omgevingstemperatuur slechts beperkte invloed Temperatuurverdeling o Kern (buikholte, borstholte en centraal zenuwstelsel) versus periferie Warmteuitwisseling o Huid is belangrijkste orgaan in warmteuitwisseling o Straling (radiation): electromagnetische straling o Geleiding (conduction): direct contact tussen objecten o Verdamping (evaporation): omzetting van vloeistof naar gas onttrekt warmte o Convectie: stroming in gassen en vloeistoffen Warmtebalans o Om in warmtebalans te blijven moet de warmteproductie (vb. metabolisme) gelijk zijn aan het warmteverlies Warmteproductie o Gerelateerd aan stofwisseling o In rust: ca. 60 Watt o Tijdens inspanning: 400-1000 Watt Warmtebalans tijdens inspanning o Inspanning zorgt voor een positieve warmtebalans -> beperkte stijging van kerntemperatuur Homeostase: concept o Afbeelding: Teperatuursensoren o Perifere thermoreceptoren Huid meet omgevingstemperatuur Warmte en koude receptoren o Centrale thermoreceptoren Hypothalamus (en ruggemerg) meet kerntemperatuur Van groot belang tijdens inspanning! (dat je niet over verhit raakt) Effectoren bij negatieve warmtebalans o Vermindering (tot ca. 50%) doorbloeding van de huid: Vasoconstrictie Arterioveneuze anastomose o Verhoogde warmteproductie Rillen ‘Non-shivering thermogenesis’ • Warmte productie door verhoging metabolisme • Bruin vet o Goed doorbloed en veel mitochondria Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] • - - - - - - Vooral in baby’s maar ook in volwassenen Mitochondriële ontkoppeling o Ontkoppeling van H+ transport en ATP synthese in mitochondria Efficiëntie energiemetabolisme naar beneden Warmteproductie omhoog Dus eigenlijk rendement verlagen! o Door: Uncoupling protein 1 (UCP1) Effectoren bij positieve warmtebalans o Verhoogde (tot 10x, 8 l/min) doorbloeding van de huid) Vasodilatie Hartminuutvolume omhoog o Zweten Eccriene zweetklieren Apocriene zweetklieren o Zweetklieren sympathisch geactiveerd, maar… acetylcholine als neurotransmitter (postganglionisch) Zweetproductie o Zweetproductie kan oplopen tot 2.5/3 l/uur o Filtraat van bloedplasma o Bevat minder elektrolyten dan bloedplasma (hypotonisch), dus meer verlies van water dan van elektrolyten o Zweetproductie moet gelijk zijn aan vochtinname, anders dehydratie! Warmteverlies door zweten o Onttrekt warmte aan lichaam door verdamping (evaporation) Hoge temperatuur: verdamping omhoog Hoge luchtvochtigheid : verdamping omlaag Hoge windsnelheid: verdamping omhoog Integratie centrum: hypothalamus o Afbeelding: Verstoringen van lichaamstemperatuur o Hypothermie (<36°C): warmteproductie < warmteverlies o Hyperthermie (>40°C): warmteproductie > warmteverlies o Koorts -> door lichaam, om ziektekiemen te doden Gereguleerde hyperthermie Verhoging van de temperatuur-setpoint in hypothalamus • Kerntemperatuur lager dan setpoint -> verhoging warmteproductie (rillen), tegengaan van warmteverlies (vasoconstrictie) -> stijging kerntemperatuur Verhoging setpoint als gevolg van circulerende cytokines (immuunrespons) Mogelijke functie van koorts: versterking van de immuunrespons op een infectie • T-lymfocyt proliferatie is hoger bij 39°C dan bij 37°C Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - - Hyperthermie tijdens inspanning o Als vochtinname < zweetproductie Dehydratie Plasma volume naar beneden Plasma zoutconcentratie omhoog o Dillema: behoud van warmtebalans of bloedvolume? Hitte beroerte (heat stroke) o Verminderd bloedvolume resulteert in verminderd hartminuutvolume o Samen met verhoogde bloeddoorstroming van de huid (vasodilatie) -> verminderde centraal veneuze druk -> hartfunctie gaat naar beneden o Verminderde bloeddoorstroming van de binnenste organen: Maagdarmkanaal: verlies integriteit darmwand -> instroom schadelijke stoffen Centraal zenuwstelsel: verminderd bewustzijn (coma), verlies van coördinatie, hersenbeschadiging Heat shock proteins o Verhoogde concentratie in serum bij kerntemperatuur > 39°C o Bieden bescherming tegen hyperthermie door: Voorkomen eiwitdenaturatie Bescherming integriteit darmwand Vermindering daling in arteriële druk Bescherming tegen oxidatieve stress als gevolg van verminderde zuurstofaanvoer. o Daling in concentratie bij hitteberoerte Model voor ontstaan hitteberoerte afbeelding: Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] College Groei - - - - - - - - - Groeidiagram o Gebaseerd op cross-sectioneel (=transversaal) onderzoek: meten van verschillende cohorten op hetzelfde moment o Lactose tolerantie test???? L.t.t. longitudinaal onderzoek: meten van 1 cohort op verschillende momenten Seculaire groei o Verandering in groei/ontwikkeling van kinderen van de ene generatie naar de andere o Seculaire groei in Nederland tussen 1980 en 1997 met name door grotere groei in kinderjaren Lengtegroei o Osteoblasten vormen nieuw been aan epifysair-schijfranden o Op ±20e levensjaar is de epifysair schijf verdwenen Epifysair schijven o Tijdens lentegroei wordt epifysair schijf steeds kleiner totdat deze uiteindelijk verdwijnt o Aan de hand van de grootte van de epifysair schijven kan de skeletleeftijd worden bepaald Groeihormoon (GH) o Eiwithormoon geproduceerd door cellen in de hypofyse (somatotrophs) o Regulatie door hypothalamus Growth hormone releasing hormone (GHRH) stimuleert Somatostatine remt GH in de circulatie o Pulsatiele afgifte o Hoge concentraties tijdens begin van de slap o Halfwaarde tijd in de circulatie: 25 minuten Effecten GH o Stimulering groei (kinderen) o Behoud van botmassa en ‘vetvrije massa’ (volwassenen) o Hypertrofie: toename in celgrootte o Hyperplasie: toename in celaantal o Metabole effecten: Stimuleert aminozuuropname en eiwitsynthese Vermindert glucose opname, verhoogt vetafbraak (lipolyse) -> energie beschikbaar voor groei Groeihormoon en veroudering o GH spiegels dalen bij veroudering o Mogelijke rol bij: Afname botmassa Afname spiermassa Toename vetmassa Insulin-like growth factors (IGF) o GH zelf heft geen direct stimulerend effect op botvorming/lengtegroei in epifysair schijven o GH stimuleert lengtegroei middels stimulering afgifte IGF o Er zijn 2 vormen: IGF-1 en IGF-2 IGF-1: • Synthese afhankelijk van GH o In lever -> circulatie -> endocrien (hormoon) o In andere weefsels (nier, spier, kraakbeen) -> paracrien Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] • • IGF-1 spiegels relatief constant over 24 uur (maat voor GH afgifte) Negatieve feedback op GH afgifte IGF-2 • • - - - - Synthese minder afhankelijk van GH Hoge spiegels in foetale stadium o O.a. geproduceerd door theca cellen, stimuleer granulosacellen (proliferatie/snelle vermenigvuldiging tijdens folliculaire fase, progesteron afgifte tijdens luteale fase) Regulatie GH afgifte afbeelding: IGF-1 en lengtegroei o GH stimuleert lokale afgifte van IGF-1 uit het kraakbeen van de epifysair schijven o De lokaal verhoogde IGF-1 spiegels stimuleren botgroei o IGF-1 concentratie gerelateerd aan lengtegroei, behalve: Bij heel jonge kinderen: hoge groei, laag IGF-1 Na pubertijd: geen groei, Wel IGF-1 -> Waarom? Andere factoren betrokken bij lengtegroei: o IGF-2: vooral tijdens foetale leven o Insuline -> zwangerschapsdiabetes: Hoog maternaal glucose -> hoog foetaal glucose -> hoog foetaal insuline -> sterke groei (macrosomie) o Thyroid hormoon o Geslachtshormonen (testosteron en oestradiol): tijdens pubertijd Groeisnelheid: o Verschil in uiteindelijke lengte tussen meisjes en jongens, voornamelijk gevolg van verschil in groeispurt tijdens de pubertijd o Groeisnelheid VOOR pubertijd is hoger dan NA pubertijd -> vroege pubertijd resulteert in kleinere lengtes op volwassen leeftijd Verstoring in GH afgifte o Excessieve GH afgifte: Voor pubertijd: gigantisme (excessieve lengtegroei) Na pubertijd: acromegalie (verdikking van botten, groei van zachte weefsels zoals hoofd en handen, geen extra lengtegroei) o GH deficiëntie: dwerggroei Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] College Stress - - - Stress: ‘Een gebeurtenis (of een reeks gebeurtenissen) die wordt geïnterpreteerd door een individu als bedreigend voor de homeostase, en fysiologische en gedragsmatige responsen tot gevolg heeft.’ Homeostase en allostase o Homeostase: het vermogen om relatief stabiele inwendige omstandigheden in stand te houden ondanks voortdurende veranderingen in de omgeving. o Allostase: adaptieve processen die ervoor zorgen dat homeostase in stand kan worden gehouden (bijvoorbeeld de neuronale en endocriene responsen op veranderingen in de omgeving) Allostatische belasting: Fysiologische en psychologische belasting van het lichaam als gevolg van het voortdurend handhaven van de homeostase. (de wipwap) • Bij veel stress: de wipwap buigt over; veel stress, dus er moet veel gedaan worden om het weer in evenwicht te brengen -> schadelijk! Stressoren o Intern vs. Extern o Fysiek vs. Psychologisch o Reëel vs. Irreëel Voorbeelden: • Kou • Infectie • Bloeding • Slaaptekort • Zware inspanning • Emotioneel leed (verdriet) • Sociale stress Stress respons o Gedragsmatige en fysiologische aanpassing gericht op herstel homeostase o Fight or flight Bloeddruk en hartslag omhoog Vrijmaking energie (glucose en vrije vetzuren) Zintuigen worden scherper Pijndrempel daalt Lichaam klaar om te vechten of te vluchten o Bij psychologische stress heeft fight or flight respons: geen nut maar treed wel op! o Regulatie van de stress respons: Stress respons wordt aangestuurd door twee neuroendocriene systemen: • Sympatisch deel van het autonome zenuwstelsel (adrenaline/noradrenaline) • Hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as, produceert cortisol!) o Geheugen opfrissen – somatisch versus autonoom zenuwstelsel: Functionele diversiteit: • Somatisch zenuwstelsel: bewuste samentrekking spieren (skeletspieren • Autonoom zenuwstelsel: onwillekeurige samentrekkingen van glad spierweefsel, betrokken bij in stand houden van de homeostase. Morfologische diversiteit • Autonome zenuwstelsel vereist 2 neuronen voor efferent signaal o De eerste motorneuron begint in de hersenstam of ruggenmerk o De axon van deze neuron vormt een synaps met een tweede motorneuron, die begint in een perifeer ganglion. • Parasympathicus vs. Sympathicus o Locatie tweede motorneuron:” Sympathicus: ver van de organen (in grensstreng) Parasympaticus: dicht bij de organen o Sympathische stimulatie zorgt daarnaast voor de vrijmaking van adrenaline vanuit het bijniermerg Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] Stress en de sympathische activatie Stress resulteert in activering van de sympathische tak van het autonome zenuwstelsel Deze activering tijdens stress vindt zijn oorsprong in een gebied in de hersenstam: de locus ceruleus Dit resulteert in een verhoogde afgifte van noradrenaline vanuit de sympathische zenuwuiteinden, en van adrenaline vanuit het bijniermerg Synthese van (nor)adrenaline o (nor)adrenaline horen tot de catecholamines, en worden gesynthetiseerd uit het aminozuur tyrosine. Adrenerge receptoren o Twee types membraan-gebonden adrenerge receptoren: α en β receptoren die verder kunnen worden onderverdeeld in α1, α2, β1, β2, β3 receptoren o α en β receptoren zijn gekoppeld aan verschillende ´second/Messenger´ systemen, waardoor ze verschillende effecten kunnen bewerkstelligen. o Tabel: verschillende effecten van verschillende receptoren op het zelfde weefsel, door het zelfde stofje. o - - Weefsel Receptor type Effect Bloedvat α1 Vasoconstrictie β2 Vasodilatie Hart α1 Toegenomen contractiliteit β1 Toegenomen contractiliteit en hartkloppingen Bronchiën β2 Relaxatie Trombocyten α2 ophoping Nieren α1 Vasoconstrictie β1 en β2 Renine release, remming tubulaire natrium reabsorptie Vetcellen α2 Remming lipolyse β1 en β2 en β3 lipolyse - Effecten van (nor)adrenaline o Uiteindelijke effecten van sympathische activatie hangt af van: Verdeling van α en β adrenerge receptoren in de organen (in vetcel voornamelijk β receptoren: lipolyse) Lokale concentratie van (nor)epinephrine (verschillende affiniteit voor α en β adrenerge receptoren) o Over-all effecten van sympathische activiteit tijdens stress: Hartslag, bloeddruk, ademhalingssnelheid, gluconeogenese en lipolyse omhoog Vasoconstrictie Activatie van het sympathisch zenuwstelsel is betrokken bij de directe “fight or flight” reactie op stress Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - - - - - Hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HPA-as) o Hypothalamus-hypofyse Corticotropin-releasing hormone (CRH of CRF) wordt afgegeven door de paraventriculaire nucleus in de hypothalamus Via een portale bloedsomloop getransporteerd naar de hypofyse (pituitary), waar het de afgifte van het adrenocorticotropine hormone (ACTH) stimuleert Dus: Stress -> hypothalamus -> CRH -> Hypofyse -> ACTH o Bijnier Via de perifere bloedsomloop bereikt ACTH de bijnierschors, waar het de afgifte van glucocorticoïden stimuleert Glucocorticoïden zijn soortspecifiek: • Mens, varken, hond: Cortisol • Rat, muis: corticosteron (Let er op! Veel studies bij ratten/muizen uitgevoerd, dus spreken ze van coricosteron!!! ) Dus: Stress-> hypothalamus-hypofyse -> ACTH-> Cortisol-> Epinephrine <- Sympathische activiteit <- stress o Beide stressrespons systemen geven uiteinelijk epinephrine als product Geheugen opfrisser: Epinephrine = adrenaline! Synthese van glucocorticoïden o Glucocorticoïden behoren tot de steroïd hormonen, en worden gesynthetiseerd uit cholesterol o Activatie in de weefstels wordt gereguleerd door de aanwezigheid van het enzym 11βhydroxysteroiddehydrogenase (11β-HSD), dat cortisol omzet in het inactieve cortison Voeding en gezondheid: o Drop (glycyrrhizinezuur) remt het enzym 11β-HSD -> minderr omzetting van cortisol naar inactieve vorm cortison o Drop verhoogt de ratio cortisol/cortison o Drop verhoogt de systolische bloeddruk Cortisol en ACTH in de circulatie o Pulsatiele afgifte o Halfwaardetijd ACTH < cortisol o Hoge concentraties vlak na ontwaken o Cortisol in het bloed gebonden aan eiwitten Corticosteroid-binding globulin (ong. 75%) Albumine (ong. 20%) Afhankelijk van cortisol concentratie Receptoren o (vrij) cortisol bindt aan 2 type receptoren Glucocorticoïd receptoren (GR) Mineraalcorticoïd receptoren (MR) o Zowel GR en MR zijn intracellulaire receptoren, die gen transcriptie reguleren Effecten van cortisol o Glucocorticoïden spelen een dubbele rol in de stress respons: “Permissive” rol: faciliteert de vrijmaking van opgeslagen energie “Suppressive” rol: ter voorkoming van een “overshoot” van de stress respons (allostatische belasting) Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] “Permissive” effecten van cortisol: Gluconeogenese omhoog Lipolyse omhoog Insuline gevoeligheid omlaag Bloeddruk omhoog o “Suppressive” effecten van cortisol: Anti-inflammatie, imuunsuppressie Inhibitie van HPA-as activiteit (negatieve feedback) Receptor affiniteit o MR hebben een grotere affiniteit voor cortisol dan GR o Dus: MR worden bij lagere cortisol concentraties geactiveerd dan GR o MR kunnen daarom een rol spelen bij de “permissive” effecten van cortisol, en GR bij de “suppressive” effecten Permissive effecten: versterken katabole respons en verhogen de beschikbaarheid van energie voor de “fight or flight respons” Supressive effecten: dragen bij aan het herstel Regulatie van de HPA as o Negatieve feedback Glucocorticoïden in de circulatie remmen de CRH afgifte door de hypothalamus en ACTH afgifte door de hypofyse Dit effect wordt gemedieerd door glucocorticoïd receptoren (GR en MR) Verstoorde feedback is geassocieerd met een verlaagd aantal GR en MR in de hypothalamus en hypofyse, dit impliceert een verhoogde kans op HPA-as hyperactiviteit. o Hippocampus Hersengebied betrokken bij het leren en geheugen Bevat een hoge dichtheid aan GR’s Heeft remmende invloed op CRH afgifte door hypothalamus, dus verlaagt de HPA-as activiteit. o Arginine vasopressine (AVP) Geproduceerd door de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus Stimuleert ACTH afgifte door de hypofyse, synergistisch (samenwerkend) met CRH Afbeelding om het duidelijk te maken: Afwijkingen: o Glucocorticoïde deficiëntie: Addison’s disease o Glucocorticoïde overmaat: Cushing syndroom o - - - Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - - Addison’s disease o Glucocorticoïde deficiëntie als gevolg van bijvoorbeeld een auto-immuunziekte of tuberculose o Symptomen: Vermoeidheid Spierzwakte Gewichtsverlies Lage bloeddruk o Niet in staat om adequaat te reageren op een onmiddelijke stressvolle situatie, risico op een levensbedreigende coma: Addisonian crisis Extreme spierzwakte (hart ook!) Daling in bloeddruk (hersenen kunnen te weinig bloed krijgen) Mentale verwardheid Onmiddelijke behandeling met glucocorticoïden nodig! Cushing syndroom o Chronisch verhoogde blootstelling aan glucocorticoïden Behandeling met glucocorticoïden (door bijv. astma, artritis, immunosuppressie na transplantatie) Overproductie cortisol (tumor in hypofyse of bijnier) o Geassocieerd met: Abdominale vetopslag Insuline resistentie Verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen Integratie van de stressrespons o De twee neuroendocriene systemen betrokken bij de stressrespons (sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as) zijn met elkaar verbonden o CRH stimuleert de locus ceruleus in de hersenstam, en activeert zo het sympathisch zenwustelsel o Het sympathisch zenuwstelsel reageert sneller dan de HPA as op acute stress o Afbeelding, timing van stress respons: Stressor specificiteit o Waarneming van (potentiële) stressoren vindt plaats in verschillende hersengebieden, die vervolgens de stress respons in werking zetten. o Iedere stressor activeert zowel het sympathisch zenuwstelsel al de HAP-as (universele stress respons) o De mate van activatie hangt af van de ‘sterkte’ van de stressor o De relatieve bijdrage van beide systemen aan de stress respons hangt af van de aard van de stressor Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - - - - - - Terug komend op het begin: waarom krijgen dieren geen rare ziektes van hun stress? Hun stress wordt opgelost door hun stress respons (fight of flight). Onze stressrespons lost de stressor niet op (psychologische stress kan je moeilijk voor weg rennen) -> allostatische belasting erg hoog! Acute stress versus chronische stress o Een acute stress respons kan levensreddend zijn (auto ongeluk voorkomen, prooi dat weg vlucht) o Chronische stress respons kan levensbedreigend zijn (chronische hoge cortisol concentraties) Chronische stress: • Respons lost de stressor niet op -> HPA-as langdurig geactiveerd • Chronische verhoogde cortisol spiegels tot gevolg • Op een gegeven moment: cortisol geeft minder negatieve feedback -> verhoogd risico op HPA-as hyperactiviteit Uitleg: Chronische stress resulteert in een verminder aantal GR in het cytosol van de hypothalamus en de hippocampus GR zorgt voor negatieve feedback aan de hypothalamus dat resulteert in verminderde CRH afgifte. Als dit niet plaats vind: geen vermindering CRH-> ACTH -> cortisol afgifte Vicieuze cirkel ! Hippocampus o Hippocampus is hersengebied betrokken bij leren en geheugen o Grote dichtheid GR Cortisol en geheugen o Cortisol beinvloed geheugen met een parabool-vormige dosis-respons curve Verslechterd het geheugen bij te lage en verhoogde gehaltes aan cortisol Is optimaal bij normale gehaltes cortisol o Experiment: Als bijnieren verwijderd werden bij ratten: verslechterd geheugen (o.a. plaats van het eten onvindbaar). Verholpen door toediening kleine hoeveelheden corticosteron (bij ratten) -> normaal gehalte aan glucocorticoïden noodzakelijk voor goed geheugen o Bij hoge doseringen verslechterde cortisol het geheugen o Ouderen met hoge circulerende cortisol gehaltes hebben verminder (langere termijn) geheugen Cortisol en hippocampus o Hoge cortisolspiegels maken neuronen in hippocampus gevoelig voor celdood o Ouderen met hoge circulerende cortisol gehaltes hebben een verminderde omvang van de hippocampus De HPA-as en hippocampus o De hippocampus heeft een remmende invloed op CRH afgifte door de hypothalamus, dus verlaagt de HAP-as activiteit o Een verminderde omvang van de hippocampus, als gevolg van chronisch verhoogd cortisol concentraties, kan deze remmende werking verstoren -> verhoogd risico op HPA-as hyperactiviteit Afbeelding: HPA-as bij chronische stress: Stress en geheugen: o Tijdens een stressvolle situatie helpt een verbeterd geheugen om in de toekomst zo’n situatie te herkennen o Een verbeterd geheugen wordt bewerkstelligd door verhoogde spiegels van (nor) adrenaline en (niet te hoog) cortisol o Maar: Extreem levendige herinneringen aan een stressvolle situatie kunnen een negatieve invloed hebben op mentale gezondheid: posttraumatic stress disorder (PTSD) o Symptomen van PTSD: ‘herbeleving’ van het trauma, vermijding van gerelateerde situaties, insomnia, concentratieverlies, verlaagde irritatiegrens PTSD en (nor)adrenaline Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] (nor) adrenaline afgegeven tijdens een stressrespons verbeterd het geheugen PTSD patiënten vertonen een verhoogde hartslag (-> verhoogde sympathische activiteit) ten tijde van het het trauma PTSD en β adrenerge receptoren o Toediening van de β adrenerge receptoren antagonist propanolol onmiddellijk na het trauma verkleint de kans op PTSD 2 maanden na het trauma PTSD en cortisol o Ter herinnering: de parabool-vormige dosis-respons curve van cortisol op het geheugen o PTSD patiënten hebben verlaagde cortisol gehaltes o Cortisolbehandeling voor PTSD patienten: Pilot studie: behandeling met lage doseringen cortisol vermindert de klinische symptomen van PTSD Chronische stress o Stress verhoogt de bloeddruk (via sympathisch zenuwstelsel en cortisol) o Chronische stress resulteert in chronisch verhoogde bloeddruk -> risico op hart en vaakziekten Afbeelding: stress en de interactie met andere systemen o o - - - - - - - - - Cortisol en lichaamssamenstelling o Ter herinnering: Cushing syndroom (hoog cortisol) is geassocieerd met abdominale vetopslag o Abdomniaal obesitas (appelvorm) is geassocieerd met hoge ACTH en cortisol responsen op CRH HPA-as en energiegebruik o CRH toediening resulteert in een toegenomen energiegebruik en vetoxidatie o Dit weerspiegelt de ‘permissive’ rol van de HPA-as: het verhogen van de beschikbaarheid van energie voor de ‘fight of flight’ respons Glucocorticoïden en voedselinname o Toediening van glucocorticoïden verhoogt de voedselinname o Dit weerspiegelt de ‘suppressive’ rol van de HPA-as: post-stress herstel o Maar: het verhoogt de kans op het ontstaan van overgewicht bij chronische stress Stress, cortisol en voedselinname o Stress stimuleert de voedselinname in sommige, maar niet alle mensen o Dit effect is gerelateerd aan de plasma cortisol respons Prenatale stress o Stress en hoge cortisol gehaltes tijdens de zwangerschap heeft grote gevolgen voor de nakomelingen Laag geboorte gewicht Verstoorde geestelijke en motorische ontwikkeling Hoge cortisol spiegels Hoger gebruik verslavende drugs Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - - Stress en verslaving o Het bekijken van stressvolle beelden stimuleert drugsgebruik even veel als beelden gerelateerd aan drugs o Stress stimuleert het drugsgebruik van verslaafde mensen -> een soort stress management? Stress management o Het risico op een verstoorde HPA-as als gevolg van (chronische) stress, en de daarmee gepaard gaande negatieve effecten voor de gezondheid, is afhankelijk van de manier waarop met de stress wordt omgegaan (coping) o Er zijn grote individuele verschillen in coping strategieën o Stresscoping in muizen (experiment) SAL: agressieve, actieve coping strategie LAL: passieve coping strategie Slechtste coping? LAL! Want: die vinden iets eerder een stress situatie (lees definitie van stress!) en SAL heeft pas later die zelfde stress reactie (die heeft het gevoel dat hij er nog wat aan kan doen, ook al is dat niet zo) dus die heeft relatief minder vaak/lang stress Stress coping en HPA-as o Passieve coping strategie is geassociëerd met een hogere corticosteron (in ratten) respons op een stressor dan een actieve coping strategie Coping strategieën en gezondheid o Associaties tussen coping strategie en gezondheid in mensen vaak zwak, omdat er veel verschillende coping strategieën zijn en veel combinaties o In zijn algemeenheid: probleemgerichte coping = positief Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] College Regulatie voedselinname - - - - - - - - - Energiebalans o Dagelijkse energie-turnover: 10-14 MJ (2300-3300 kcal) o Gereguleerd op een lange termijn (1 week) basis, niet op dagelijkse basis Energiegebruik AEE: Activity-associated energy expenditure DIT: Dietary induced thermogenesis SMR: sleeping metabolic rate TEE: total energy expenditure BMR: basal metabolic rate o AEE is het meest variabel, maar tevens een relatief klein onderdeel van het energiegebruik. Variatie in energiegebruik o Minimaal energiegebruik: sleeping metabolic rate (ong. 6 MJ/dag) o Maximaal energiegebruik: 4.5 keer basal metabolic rate (ong. 28 MJ/dag) o 1 MJ = 240 kcal Variatie in energieinname o Minimale energieinname: 0MJ/dag o Maximale energieinname: 3x de noodzakelijke hoeveelheid energie (ong. 30-42 MJ/dag) Regulatie van de energiebalans o Energiegebruik kan variëren tussen sleeping metabolic rate (6MJ/dag) en 4.5x basal metabolic rate (28MJ/dag) o Energie inname kan variëren tussen 0MJ/dag en 3x noodzakelijke hoeveelheid energie (42MJ/dag) o Daarom lijkt energiebalans voornamelijk te worden gereguleerd door aanpassingen van de voedselinname Regulatie voedselinname o Honger: motivatie om te eten -> maaltijdfrequentie o Verzadiging: gevoel voldoende te hebben gegeten -> maaltijdgrootte Satiation: beëindigen van een maaltijd Satiety: periode tussen maaltijden Maaltijd grootte o Tijdens een maaltijd wordt het gewicht van de hoeveelheid ingenomen voedsel gereguleerd, niet de hoeveelheid energie. Energiedichtheid (kJ/g) van belang voor energie-inname Maaltijden en energiedichtheid o Obese vrouwen eten relatief meer producten met hoge energiedichtheid (hoog in vet) Energiedichtheid (kJ/g) o Energiedichtheid van belang voor de energieinname o Op korte termijn is energieinname geregeld door gewicht van het voedsel (g) o Op lange termijn is regulatie gebaseerd op de energie (kJ) Aanpassing van maaltijdgrootte op basis van ‘aangeleerde’ verzadiging Rol hypothalamus bij voedselinname o Lesies in de ventromediale hypothalamus (VMH) resulteren in sterke toename van lichaamsgewicht en voedsel inname o Agouti: Mutatie in de promotor regio van het agouti gen, wat resulteert in excessieve hoeveelheden agouti eiwit (voornamelijk geproduceerd in haarfillikels) o Dieren met deze mutatie hebben gele vacht, zijn zeer obees en hebben een grote voedselinname met een sterke voorkeur voor vet. o Agouti-related proteins (AgRP) Relatief grote hoeveelheiden AgRP is aangetroffen in de arcuate nucleus van de hypothalamus Neuronen die AgRP bevatten, bevatten vaak ook het neuropeptide Y (NPY) Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] o o AgRP & NPY en voedselinname Tabel van het effect: Effects on food intake Levels during fasting Levels during eating Levels after leptin AgRP Omhoog Omhoog Omlaag Omlaag NPY omhoog omhoog omlaag omlaag - Huidskleur en voedselinname o Pigmentvorming in de melanocyt wordt gestimuleerd door α-melanocyte stimulating hormone (αMSH) o Agouti eiwit remt de werking van α-MSH op receptor niveau - α-MSH productie in de hersenen o α-MSH wordt afgesplitst uit pro-opiomelanocortine (POMC), wat ook de voorloper is van bijvoorbeeld ACTH o de arcuate nucleus van de hypothalamus bevat veel POMC o de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus bevat een hoge dichtheid van α-MSH receptoren - α-MSH en de voedselinname o Toediening van een specifieke α-MSH agonist, MT II, in de hersenen van ratten remt, dosis afhankelijk, de voedselinname o Agouti muizen produceren excessieve hoeveelheden agouti eiwit, wat de werking van α-MSH verhindert. Resultered in hyperfagie en obesitas o In mensen: Patiënten met mutaties in het POMC gen, resulterend in een defect POMC product, zijn gekenmerkt door: rood haar en obesitas op jonge leeftijd o Nonsense mutaties in de receptor voor α-MSH in de hersenen (Mc4r) zijn geassocieerd met ernstige obesitas op jonge leeftijd - Second order neuronen o De NPY/AgRP en POMC neuronen in de arcuate nucleus die direct informatie vanuit de periferie ontvangen, worden gezien als ‘first-order neuronen’ o Deze neuronen projecteren naar andere kernen in de hypothalamus waar ‘second-order neuronen’ vervolgens via anorectische en orectische neurotransmitters het eetgedrag aansturen o Twee belangrijke kernen waar second-order neuronen zich bevinden zijn de paraventriculaire nucleus (PVN) en de laterale hypothalamus (LHA) De second-order neuronen in de PVN bevatten vooral anorectische neurotransmitters, zoals oxytocine, CRH en TRH De second-order neuronen in de LHA bevatten vooral orectische neurotransmitters, zoals orexine en MCH - Ob/ob muizen en db/db muizen o Ob/ob: obesitas in deze muizen is het gevoel van de afwezigheid van een factor in de circulatie, waarschijnlijk het product van het ob/ob gen Leptine in bloed Leptine receptoren Leptine administratie Ob/ob Niet detecteerbaar aanwezig Verminderd voedselinname Db/db Erg hoog afwezig Geen effect o Db/db: obesitas in deze muizen is het gevolg van ongevoeligheid voor een factor in de circulatie - - Van ob gen naar leptine o Klonen van ob gen door Zhang et al. In december 1994 o Sequencen van een vrij identieke homoloog in mensen o Ontwikkeling van biologisch actieve vormen van recombinant muis en humaan ob eiwit, leptine (leptos = dun) o Ontwikkeling van methoden om leptine concentraties in het bloed te meten Leptine o Productie: in het vetweefsel o Target site: Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - - - - - - - - Hypothalamus bevat relatief grote hoeveelheden leptine receptoren Intracerebroventriculaire toediening van leptine in ratten vermindert voedsel inname o In mensen: leptine deficiëntie: ernstige obesitas op jonge leeftijd o Leptine toediening: induceert gewichtsverlies bij aangeboren leptine deficientie Bij mensen met normaal gewicht: vermindert eetlust en honger Leptine bij mensen: o Meeste gevallen obesitas hebben niets te maken met leptine deficiëntie o Integendeel: leptine spiegels in het bloed zijn positief gecorreleerd aan de vetmassa o Hoge leptine spiegels resulteren niet in een reductie van voedselinname en lichaamsgewicht Obesitas in mensen is geassocieerd met leptine resistentie! Interactie tussen leptine en α-MSH o Ob/ob muizen (geen leptine) hebben lage productie van α-MSH, dat kan worden hersteld door leptine toediening o Agouti muizen (veel agouti/AgRP, verstoorde werking α-MSH) zijn ongevoelig voor de anorectische werking van leptine o Veel van de POMC muizen producerende neuronen in de hypothalamus bevatten leptine receptoren Leptine, AgRP, NPY en α-MSH o Leptine is een perifeer signaal dat de hersenen informeert over de hoeveelheid opgeslagen vat andere perifere signalen: maagdarmkanaal • Ghreline • Cholecystokinine (CCK) Ghreline o Ondekt in 1999, een eitwit hormoon door de maag geproduceerd o Plasma spiegels stijgen voor een maaltijd en dalen snel na consumptie van een maaltijd o Effect op voedsel inname = stimulerend o Ghreline en AgRP/NPY In AgRP/NPY knockout mauzen een ghreline geen effect Werking van ghreline is afhankelijk van AgRP/NPY o Ghreline en obesitas Stimulerende werking van ghreline op de voedselinname is sterker in obese personen dan in slanke personen Cholecystokinine (CCK) o Eiwit hormoon geproduceerd door endocriene cellen in de dunne darm (met name duedenum) o Afgifte gestimuleerd door vet, aminozuren en kleine peptides o Toediening van (lage doseringen) CCK vermindert de voedselinname o CCK onderdrukt NPY expressie in de hypothalamus o Interactie tussen CCK en leptine: Remmen voedselinname op synergistische manier Meer neuronale signalen: endocannabinoïden o Cannabinoïden stimuleren voedselinname o Veel soorten produceren zelf cannabinoïd-achtige stoffen (endocannabinoids), zoals anandamide o Kennen specifieke receptoren (CB1 en CB2) o Receptoren zijn sterk aanwezig in hersengebieden betrokken bij regulatie eetgedrag (hypothalamus) o Interactie tussen anandamide en CCK: anandamide stimuleert NPY afgifte in de hypothalamus Rimonabant: farmaceutische antagonist van de CB1 receptor o Remt de voedselinname in obese ratten En in mensen: Behandeling met rimonabant gedurende 1 jaar resulteerde in een significant gewichtsverlies o Behandeling resulteerde ook in verhoogde incidentie van depressie en angststoornissen o In 2009 is rimonabant van de markt gehaalt Integratie van signalen, afbeelding: Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected] - Integratie in de hypothalamus, afbeelding: Dus: Voedselinname: o Orectisch = stimulerend o Anorectisch = remmend Orectisch Anorectisch NPY Α-MSH AgRP CCK Ghreline Leptine Endocannabionoïden Oxytocin Orexine CRH MCH Insuline Galanine CART Norepinephrine Serotonine Dopamine norepine - Dus: voedselinname is niet alleen afhankelijk van ‘aangeleerde verzadiging’ o Andere factoren die voedselinname kunnen beïnvloeden Omgevingsfactoren Gewoontes Cognitieve modulatie van eetgedrag (“restraint”) “Belonende waarde” van voedsel - Complexiteit van de regulatie van eetgedrag = een uitdaging voor farmaceutische industrie Verspreiden niet toegestaan | Gedownload door: Marjolein Heddes | E-mail adres: [email protected]
