Van SDHD naar paraganglioom

een risicogebied met risicocontacten’. Om snel diagnostisch en therapeutisch handelen bij malaria tropica en
andere levensbedreigende aandoeningen niet in gevaar
te brengen worden – bij personen zonder risicocontacten – eerst andere mogelijke oorzaken van koorts uit
de tropen uitgesloten. Bij personen met risicocontacten
worden vanaf het begin maatregelen getroffen om tijdens het diagnostisch proces overdracht van virussen
naar zorgverleners te voorkomen.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen
gemeld.
possible to estimate the risk of infection with one of these
viruses.
– Using this approach it is possible to diagnose high-risk patients in good time and to take appropriate measures.
1
2
3
4
5
abstract
How to treat a patient with indications for an infectious viral
haemorrhagic fever
– Lassa, Ebola, Marburg and Crimean-Congo haemorrhagic
fever viruses are the most important causes of viral haemorrhagic fever which is transmitted from person to person
through contact with blood or excreta.
– A non-specific fever may be the initial symptom of viral
haemorrhagic fever.
– By means of carefully noting where the patient has travelled,
possible exposure to ill persons, vectors or an animal reservoir,
and the incubation period ( 21 days versus longer), it is
6
7
8
9
literatuur
Kager P. Virale hemorragische koorts. Ned Tijdschr Geneeskd
1998;142:448-52.
Protocollen Infectieziekten. Editie 2001. 1st ed. Lassa hemorrhagische koorts (oktober 1997). Utrecht: Landelijke Coördinatiestructuur Infectieziektenbestrijding; 2002.
Management of patients with suspected viral hemorrhagic fever.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1988;37 Suppl 3:1-16.
Isaäcson M. Viral hemorrhagic fever hazards for travelers in Africa.
Clin Infect Dis 2001;33:1707-12.
Update: management of patients with suspected viral hemorrhagic
fever – United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995;44:
475-9.
Visser LG. Koorts: van symptoom tot diagnose. Pharm Weekbl
2000;135:1126-31.
Peters CJ, Jahrling PB, Khan AS. Patients infected with high-hazard
viruses: scientific basis for infection control. Arch Virol 1996;11
Suppl:141-68.
Stichting Werkgroep Infectiepreventie (STWIP). Isolatierichtlijnen.
Leiden: Stichting Werkgroep Infectiepreventie; 2001.
Swaan CM, Veldkamp PJ, Broek PJ van den, Wijnands S. Contactonderzoek bij een patiënt met Lassakoorts. Infect Bull 2001;12:223-7.
Aanvaard op 4 juli 2002
Medische vignetten
Van gen naar ziekte; van SDHD, een defect in de ademhalingsketen, naar
paragangliomen en feochromocytomen
p.e.m.taschner, a.h.j.t.bröcker-vriends en a.g.l.van der mey
de ziekte
Paragangliomen in het hoofd-halsgebied zijn goedaardige, zeer langzaam groeiende vaatrijke tumoren, die
zelden maligne ontaarden. De tumoren ontstaan uit de
paraganglia, weefsels van neuro-ectodermale oorsprong
met vermoedelijk een chemoreceptorfunctie. De bekendste tumor ontstaat in de splitsing van de halsslagader uit het glomus caroticum. Glomus-caroticumtumoren veroorzaken een langzaam groter wordende zwelling in de hals (figuur 1). Daarnaast kunnen hoger in
de hals tot aan de schedelbasis glomus-vagale-, glomusjugulare- en glomus-tympanicumtumoren ontstaan. De
glomus-jugulare- en glomus-tympanicumtumoren kunnen tijdens de diagnostiek vaak niet van elkaar worden
onderscheiden en worden daarom ook als glomus-jugulotympanicumtumoren aangeduid. Als gevolg van be-
Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9503, 2300 RA Leiden.
Centrum voor Humane en Klinische Genetica: dr.P.E.M.Taschner, moleculair geneticus; mw.dr.A.H.J.T.Bröcker-Vriends, klinisch geneticus.
Afd. Keel-, Neus- en Oorheelkunde: dr.A.G.L.van der Mey, kno-arts.
Correspondentieadres: dr.P.E.M.Taschner ([email protected]).
2188
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 16 november;146(46)
klemming van (en soms ingroei in) de hersenzenuwen
door lokale uitbreiding van de tumor kunnen gehoorverlies met kloppend oorsuizen en, minder frequent,
slikklachten of een aangezichtsverlamming ontstaan. De
eerste klachten ten gevolge van glomustumoren ontstaan langzaam, meestal tussen de 20 en 40 jaar, en kunnen in ernst zeer variëren. Bij tenminste 50% van alle
patiënten uit families met paragangliomen worden multipele (bilaterale) glomustumoren gevonden. Daarbij
ontwikkelt ongeveer 10% van de patiënten een adrenaal
of extra-adrenaal feochromocytoom. De verhoogde catecholamineproductie kan leiden tot hypertensie en ernstige complicaties tijdens operatieve ingrepen.
de genen
Erfelijke paragangliomen kunnen worden veroorzaakt
door mutaties in de SDHD(PGL1)-, SDHC(PGL3)- en
SDHB(PGL4)-genen, respectievelijk gelokaliseerd op
chromosoom 11q23, 1q21 en 1p36.1-p35. (‘SDH’ staat
voor ‘succinaat-dehydrogenase’ en de D, C en B voor de
betreffende subunit; ‘PGL’ staat voor ‘paraganglioma’.)
Het PGL2-gen op 11q13 is vooralsnog onbekend
(McKusick V, Mendelian Inheritance in Man, num-
plex III. Daarnaast speelt ubiquinol een belangrijke rol
als natuurlijke antioxidant.
figuur 1. Patiënt met een zwelling in de hals door een glomuscaroticumtumor.
mer 168000, www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.
html).1-4 Het SDHD-gen bestaat uit 4, het SDHC-gen uit
6 en het SDHB-gen uit 8 exonen.
Erfelijke paragangliomen vertonen autosomaal dominante overerving. In families met SDHD- en PGL2mutaties komt een bijzondere vorm hiervan voor: alleen kinderen die de mutatie van hun vader hebben geerfd hebben een verhoogd risico op paragangliomen.4 5
Kinderen die de mutatie van hun moeder hebben geërfd
zijn wel drager, maar hebben geen verhoogd risico op
paragangliomen. Dit verschijnsel, ‘genomische imprinting’ genaamd, is ook gevonden bij andere erfelijke ziekten, waarbij slechts één allel (het paternale óf het maternale) van een gen actief is.6 Door het beperkte aantal
families met SDHB-mutaties is de overerving ervan nog
niet geheel duidelijk. Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor genomische imprinting en is in ieder geval bij
maternale overerving een verhoogd risico op tumoren
aangetoond. Mutaties in de SDHD- en SDHB-genen
zijn ook gevonden bij patiënten met familiair en geisoleerd voorkomende adrenale en extra-adrenale feochromocytomen.3 7 8 In paragangliomen van SDHD- en
SDHC-mutatiedragers blijkt het normale allel verloren
te gaan, waardoor beide genen als tumorsuppressorgenen kunnen worden beschouwd.
de cel
De ademhalingsketen bevindt zich in de binnenmembraan van mitochondriën, de energiefabrieken van de
cel. Normaal levert de ademhalingsketen een groot deel
van de nodige energie via oxidatieve fosforylering, waarbij zuurstof verbruikt wordt. Bij totale afwezigheid van
complex II kan een cel alleen via glycolyse in zijn energiebehoefte voorzien. Deze situatie ontstaat in paragangliomacellen van SDHD-mutatiedragers, waarin het
normale allel verloren is gegaan en, naar op grond van
het overervingspatroon wordt aangenomen, door maternale imprinting alleen het gemuteerde paternale allel
actief is. In andere weefsels is gevonden dat beide allelen
actief zijn, zodat de genomische imprinting weefselspecifiek lijkt en problemen met de energievoorziening
waarschijnlijk tot de paraganglia beperkt blijven.1 Als
beide allelen in aanleg gemuteerd zijn, zou een systemische complex-II-deficiëntie met een ernstig neurolobuitenmembraan
intermembraanruimte
binnenmembraan
mitochondriële matrix
H+
H+
H+
H+
cytochroom c
binnenmembraan
UQ
de eiwitten
De genen betrokken bij erfelijke paragangliomen coderen voor onderdelen van het enzym succinaat-dehydrogenase, ook bekend als complex II van de mitochondriële ademhalingsketen (figuur 2).9 Dit is het enige
complex waarvan alle betrokken genen op de chromosomen in de kern gelegen zijn. Bij andere complexen
wordt een deel van de eiwitten door het mitochondriële
DNA gecodeerd. Complex II bevat twee katalytische
subeenheden, SDHA (621 aminozuren) en SDHB (252
aminozuren), en twee ankereiwitten, SDHC (140 aminozuren) en SDHD (103 aminozuren). Complex II
vormt de koppeling tussen de citroenzuurcyclus en de
mitochondriële ademhalingsketen. Het verzorgt de oxidatie van succinaat tot fumaraat en gebruikt de daarbij
vrijkomende elektronen voor de reductie van ubiquinon
tot ubiquinol, dat de elektronen weer afstaat aan com-
I
C
III
IV
V
D
B
O2
II A
H2O
ADP
H+
citroenzuurcyclus
H+
H+
ATP
H+
figuur 2. Schematische weergave van de ademhalingsketen in
de mitochondriën. SDHB (B), SDHC (C) en SDHD (D) maken deel uit van complex II, dat succinaat omzet in fumaraat
en de elektronen die daarbij vrijkomen via ubiquinon (UQ)
doorgeeft aan complex III. (‘SDH’ staat voor ‘succinaat-dehydrogenase’ en de D, C en B voor de betreffende subunit.)
Complex III geeft de elektronen via cytochroom c door aan
complex IV, waar ze worden overgedragen aan moleculaire
zuurstof.
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 16 november;146(46)
2189
gisch ziektebeeld kunnen ontstaan, zoals het syndroom
van Leigh bij patiënten die homozygoot of samengesteld
heterozygoot voor SDHA-mutaties zijn (‘samengesteld
heterozygoot’ houdt in dat beide allelen van een gen gemuteerd zijn, maar dat de mutaties verschillend zijn).10
Voorzover bekend hebben SDHA-mutatiedragers geen
verhoogd risico op tumoren. De oorzaak van dit fenotypisch verschil kan verband houden met de rol van de
verschillende subeenheden bij het detecteren van de
zuurstof- en kooldioxidespanning door paraganglioncellen.10
de populatie
In de bevolking krijgt ongeveer 1 op de 100.000 personen een paraganglioom. In een onderzoek werd in de
meeste Nederlandse families met paragangliomen een
SDHD-mutatie gevonden.11 Het familiaire karakter van
paragangliomen wordt door het specifieke overervingspatroon in veel gevallen niet onderkend. In Nederland
zijn bij 40% van de patiënten die geen aangedane familieleden hebben dezelfde mutaties aangetoond als bij de
patiënten met een familiaire vorm van glomustumoren.
Het merendeel van de overige ‘geïsoleerde’ patiënten
heeft waarschijnlijk een niet-erfelijke vorm. Dragers van
een paternale mutatie hebben ongeveer 60% risico op
het ontwikkelen van een klinisch manifest paraganglioom. Daarbij hebben zij een verhoogd risico op het
ontwikkelen van multipele (bilaterale) glomustumoren,
een belangrijk aspect voor het therapeutisch beleid. Er
zijn 5 verschillende SDHD-mutaties in Nederlandse families gevonden, maar nog geen SDHC- en SDHB-mutaties. In het buitenland zijn SDHB- en SDHC-mutaties
verantwoordelijk voor een klein deel van de (familiaire)
paragangliomen en feochromocytomen. In één grote
Nederlandse familie is koppeling met het PGL2-locus
aangetoond.4
diagnostiek
Presymptomatische DNA-diagnostiek voor het SDHDgen wordt in Leiden aangeboden aan leden van families
met paragangliomen. Dragers van een paternale mutatie wordt periodiek onderzoek door de kno-arts geadviseerd, waarbij tevens een MRI-scan vervaardigd wordt.
Het is van belang om de tumor in een zo vroeg mogelijk
stadium te ontdekken. Vooral bij de glomus-vagaleen glomus-jugulotympanicumtumoren aan de schedelbasis is het juiste moment van ingrijpen soms lastig te
bepalen, aangezien operatief ingrijpen niet zonder
risico’s (waaronder hersenzenuwuitval) is. Daarnaast
vinden periodiek bloeddrukcontrole en meting van catecholaminemetabolieten in de urine plaats. Voor bewezen niet-mutatiedragers is geen periodiek onderzoek
(meer) aangewezen.12 Het is de vraag of er een indicatie
voor DNA-onderzoek is indien het om een maternale
2190
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 16 november;146(46)
mutatie gaat. Hierbij heeft de drager immers geen
verhoogd risico op paragangliomen, maar kan dit risico
wel worden doorgegeven aan de volgende generaties.
abstract
From gene to disease; from SDHD, a defect in the respiratory
chain, to paragangliomas and pheochromocytomas. – Hereditary paragangliomas are rare benign tumours arising from neuroectodermal tissue in the head and neck region. In families
with paraganglioma, occasionally adrenal and extra-adrenal
pheochromocytomas are found. Paragangliomas, adrenal and
extra-adrenal pheochromocytomas may be caused by mutations in the SDHB, SDHC and SDHD genes encoding different
subunits of mitochondrial respiratory chain complex II. Most
paraganglioma cases in the Netherlands are caused by SDHD
mutations. Presymptomatic DNA diagnosis is available for
families with paragangliomas caused by SDHD mutations.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
literatuur
Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, Lawrence EC, Myssiorek D, Bosch A, et al. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 2000;287:
848-51.
Niemann S, Muller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet 2000;26:268-70.
Astuti D, Latif F, Dallol A, Dahia PL, Douglas F, George E, et
al. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB
cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial
paraganglioma. Am J Hum Genet 2001;69:49-54.
Mariman EC, Beersum SE van, Cremers CW, Struycken PM,
Ropers HH. Fine mapping of a putatively imprinted gene for familial non-chromaffin paragangliomas to chromosome 11q13.1: evidence for genetic heterogeneity. Hum Genet 1995;95:56-62.
Mey AG van der, Maaswinkel-Mooy PD, Cornelisse CJ, Schmidt
PH, Kamp JJ van de. Genomic imprinting in hereditary glomus
tumours: evidence for new genetic theory. Lancet 1989;2(8675):
1291-4.
Ferguson-Smith AC, Surani MA. Imprinting and the epigenetic
asymmetry between parental genomes. Science 2001;293:1086-9.
Gimm O, Armanios M, Dziema H, Neumann HP, Eng C. Somatic
and occult germ-line mutations in SDHD, a mitochondrial complex
II gene, in nonfamilial pheochromocytoma. Cancer Res 2000;60:
6822-5.
Taschner PEM, Douwes Dekker PB, Jansen JC, Baysal BE, Bosch
A, Minderhout IH van, et al. Mutations in the SDHD gene are not
only involved in hereditary paragangliomas in the head and neck
region, but also in adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas
[abstract]. Am J Hum Genet 2000;67:87.
Scheffler IE. Molecular genetics of succinate: quinone oxidoreductase in eukaryotes. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1998;60:
267-315.
Baysal BE, Rubinstein WS, Taschner PEM. Phenotypic dichotomy
in mitochondrial complex II genetic disorders. J Mol Med 2001;
79:495-503.
Taschner PEM, Jansen JC, Baysal BE, Bosch A, Rosenberg EH,
Bröcker-Vriends AHJT, et al. Nearly all hereditary paragangliomas
in the Netherlands are caused by two founder mutations in the
SDHD gene. Genes Chromosomes Cancer 2001;31:274-81.
Jansen JC. Paragangliomas of the head and neck [proefschrift].
Leiden: Universiteit Leiden; 2001.
Aanvaard op 4 juni 2002