langetermijns effecten van chemotherapie bij overlevenden van

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2012 - 2013
LANGETERMIJNS EFFECTEN VAN
CHEMOTHERAPIE BIJ OVERLEVENDEN VAN
KANKER
Liesbeth DE VOS
Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2012 - 2013
LANGETERMIJNS EFFECTEN VAN
CHEMOTHERAPIE BIJ OVERLEVENDEN VAN
KANKER
Liesbeth DE VOS
Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
4 april 2013
Voorwoord
Het onderwerp “langetermijns effecten van chemotherapie bij overlevenden van kanker”
sprak mij onmiddellijk aan. Het is een thema waarmee ik sowieso in mijn latere carrière in
aanraking zal komen, onafhankelijk van welke specialisatie/huisarts ik kies. Door de betere
behandelingen zullen patiënten steeds langer overleven en daarbij is het belangrijk dat de
levenskwaliteit kan behouden worden.
Van deze gelegenheid wil ik gebruik maken om mijn promotor Prof. Dr. S. Van Belle te
bedanken om mij in dit proces te leiden. Zijn nuttige tips maakten het mogelijk deze scriptie
tot een goed einde te brengen. Daarnaast wil ik mijn vriend, Jasper Timmerman, en zijn vader,
Dirk Timmerman, bedanken voor het nalezen van mijn thesis. Ook mijn ouders wil ik
bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun.
Inhoudstafel
I.
Abstract .............................................................................................................................. 1
II.
Inleiding ............................................................................................................................. 2
III. Methodologie ..................................................................................................................... 6
IV. Resultaten .......................................................................................................................... 7
1. Borstkanker ..................................................................................................................... 7
1.1.
Cardiovasculair stelsel ............................................................................................. 9
1.2.
Gynaecologisch stelsel ........................................................................................... 14
1.3.
Neurologisch stelsel ............................................................................................... 17
1.4.
Pulmonaal stelsel ................................................................................................... 20
1.5.
Renaal stelsel ......................................................................................................... 20
2. Testiskanker .................................................................................................................. 20
2.1.
Cardiovasculair stelsel ........................................................................................... 22
2.2.
Urologisch stelsel ................................................................................................... 26
2.3.
Neurologisch stelsel ............................................................................................... 29
2.4.
Pulmonaal stelsel ................................................................................................... 31
2.5.
Renaal stelsel ......................................................................................................... 32
3. Lymfomen ..................................................................................................................... 34
V.
3.1.
Cardiovasculair stelsel ........................................................................................... 35
3.2.
Gynaecologisch stelsel ........................................................................................... 37
3.3.
Urologisch stelsel ................................................................................................... 40
3.4.
Neurologisch stelsel ............................................................................................... 41
3.5.
Pulmonaal stelsel ................................................................................................... 42
3.6.
Renaal stelsel ......................................................................................................... 43
Discussie........................................................................................................................... 44
VI. Conclusie .......................................................................................................................... 45
VII. Referenties ....................................................................................................................... 46
I.
Abstract
Doel: Het doel van deze scriptie is de langetermijns effecten van zowel chemotherapie als
adjuvante chemotherapie te onderzoeken bij overlevenden van kanker. Voornamelijk
borstkanker, testiskanker en lymfomen komen aan bod, aangezien bij deze kankers de kans op
langetermijns overleving het grootst is. Langetermijns effecten worden in deze scriptie
beschouwd als effecten die aanwezig zijn 5 jaar of meer na behandeling.
Methode: De resultaten werden bekomen door literatuuronderzoek via de database Pubmed.
Resultaten: Langetermijns effecten werden bekeken per fysiologisch stelsel. Patiënten kunnen
na 5 jaar follow-up cardiovasculaire, gynaecologische, urologische, neurologische, pulmonale
en renale complicaties ondervinden. Zowel fysieke als psychologische problemen zijn aan de
orde.
Discussie: Uit de resultaten blijkt dat er inderdaad verscheidene langetermijns complicaties
zijn na de behandeling met chemotherapie. Follow-up bij de overlevenden van kanker is
noodzakelijk om een goede levenskwaliteit en ziektevrije overleving te verzekeren. Deze
follow-up zou multidisciplinair overlegd moeten worden en eventueel kan er een
gespecialiseerde gezondheidswerker aangesteld worden om
de patiënten met een
voorgeschiedenis van kanker te begeleiden.
Conclusie: Volgende aanbevelingen kunnen gemaakt worden: meer prospectief onderzoek is
nodig om informatie in te winnen over langetermijns complicaties, patiënten moeten autonoom
kunnen beslissen na het krijgen van voldoende informatie (informed consent), de follow-up
moet geleid worden vanuit multidisciplinair overleg en eventueel kan een gespecialiseerde
gezondheidswerker deze patiënten opvangen.
1
II.
Inleiding
Kanker is een groot gezondheidsprobleem in verschillende delen van de wereld. In 2008
kregen net geen 60.000 mensen in België de diagnose kanker. Dat zijn gemiddeld 164 mensen
per dag. Kanker komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen (32.508 versus 27.488 in 2008).
De incidentie van kanker hangt heel nauw samen met de leeftijd: ongeveer twee derde van alle
vrouwen en drie kwart van alle mannen bij wie kanker werd geregistreerd, is 60 jaar of ouder
op het ogenblik van de diagnose. (1) Vrouwen hebben wel een grotere kans om een kanker te
ontwikkelen voor 60 jaar, door de gemiddeld jongere leeftijd bij diagnose van borstkanker ten
opzichte van andere kankers. Deze schattingen zijn gebaseerd op gemiddelde cijfers uit de
algemene populatie, maar kunnen onder- of overschat zijn door individuele risicofactoren (bv.
roken) en genetische gevoeligheid. (2) Minder dan één procent van alle kankers doet zich voor
op kinderleeftijd. Kanker bij kinderen is en blijft daarmee een extreem zeldzame ziekte. (1)
Daarom wordt in deze scriptie enkel ingegaan op kankers die gediagnosticeerd werden op
volwassen leeftijd en werden kinderkankers achterwege gelaten.
Figuur 1 laat zien welke kankers het meest verwacht worden in 2012, opgesplitst per geslacht.
Hieruit blijkt dat bij mannen de helft van de nieuw vastgestelde kankers zou bestaan uit
prostaat-, long- en bronchus-, en colorectaalkanker. Bij vrouwen is dit borst-, long- en
bronchus-, en colorectaalkanker. (2)
Fig. 1: tien leidende kankertypes voor de
geschatte nieuwe kankergevallen en sterfte
per geslacht, 2012. (2)
De vijfjaarsoverleving voor alle tumoren toont een slechter resultaat bij mannen dan bij
vrouwen (respectievelijk 59,5% versus 67,8%). Dezelfde genderverschillen kunnen bevestigd
worden op lange termijn. Hierbij is de tienjaarsoverleving respectievelijk 52,3% en 60,2%. Dit
overlevingsvoordeel voor vrouwen weerspiegelt het feit dat voor de meeste kankers vrouwen
2
een betere prognose hebben dan mannen. Bij zowel mannen als vrouwen is de overleving
gerelateerd aan de leeftijd waarop de diagnose gesteld werd: hoe jonger de patiënt, hoe beter de
overleving. Bij mannen is de vijfjaarsoverleving 67,6% in de leeftijdsgroep 15-49 jaar
vergeleken met 57,4% voor patiënten ouder dan 65 jaar. Dit leeftijdsafhankelijke prognostische
verschil is nog duidelijker bij vrouwen, waar de vijfjaarsoverleving geschat wordt op 84,4% in
de leeftijdsgroep 15-49 jaar en slechts 57,3% in de 65+ groep. De bijna gelijke prognose voor
beide geslachten in de oudste leeftijdsgroep suggereert dat het vrouwelijke overlevingsvoordeel
verdwijnt op latere leeftijd. (1)
fig. 2: 2A: 5-jaars relatieve
overleving van alle tumoren
(België), 2B: 10-jaars relatieve
overleving van alle tumoren
(Vlaanderen), 2C: 5-jaars
relatieve overleving volgens
leeftijdsgroep bij mannen, 2D:
5-jaars relatieve overleving
volgens leeftijdsgroep bij
vrouwen. (1)
Gebaseerd op de meest recente data over mortaliteit, daalt het sterftecijfer door kanker bij
mannen met 1,8% per jaar en bij vrouwen met 1,6% per jaar. Deze trend zette zich in sinds
2000. (2) Hoe is deze vooruitgang nu geboekt in zo een korte tijd? Naast de ontdekking van
verschillende nieuwe geneesmiddelen en betere chirurgische technieken, komt de grootste
verbetering dankzij de vroegere detectie van kanker, de betere coördinatie van zorg tussen de
kankerspecialisten en het langdurige gebruik van adjuvante therapieën. (3)
De overlevingskansen voor kanker zijn geleidelijk aan het stijgen. Aangezien de patiënten
langer overleven, worden ook de late en langetermijns effecten, zowel de fysieke als
psychologische aspecten, van de behandeling een belangrijk domein om te bestuderen. (4)
Figuur 3 toont dat meer dan de helft van de overlevenden nog in leven zijn 5 jaar nadat de
diagnose van kanker gesteld is, waarbij vrouwen een gunstigere positie hebben ten opzichte
van mannen. Dit komt door de gunstigere resultaten van genderspecifieke kankers zoals borst-,
3
cervix-, baarmoederkanker en het historisch lagere risico op vroege cardiovasculaire
aandoeningen bij vrouwen. (3) De 5-jaars overleving gecorrigeerd voor leeftijd voor alle
kankers is bij volwassenen ongeveer 50%, met hogere cijfers bij prostaatkanker (78%),
borstkanker (79%), de ziekte van Hodgkin (81%) en testiskanker (97%). (4) Uit deze
percentages blijkt dat prostaat-, borst-, testiskanker en de ziekte van Hodgkin de langste
overleving bieden. Deze kankers werden dan ook voornamelijk gebruikt als voorbeeld bij
onderzoek naar de langetermijns effecten van de behandeling. Deze scriptie concentreert zich
vooral op borst- en testiskanker en lymfomen. Andere kankers werden achterwege gelaten
omdat de overleving zo slecht is dat er weinig gekend is over de langetermijns effecten.
Daarnaast werd ook prostaatkanker niet opgenomen in deze scriptie omdat het hierbij vooral
gaat om mannen op “gevorderde” leeftijd waardoor er teveel interferentie is van comorbiditeit.
Fig. 3: Geschat aantal
overlevenden in de VS
gediagnosticeerd met kanker op 1
januari 2005 volgens tijdstip van
diagnose en geslacht. (3)
De behandeling van kanker kan bestaan uit een curatieve of een palliatieve behandeling. De
palliatieve behandeling wordt in deze scriptie achterwege gelaten. De curatieve behandeling
kan bestaan uit chirurgie, radiotherapie, chemotherapie of een combinatie ervan. In deze
scriptie ligt de focus vooral op de langetermijns effecten van chemotherapie en adjuvante
chemotherapie (chemotherapie nadat de primaire tumor verwijderd is via een andere therapie)
nagaan bij overlevenden van kanker. Bijwerkingen van chemotherapie kunnen ingedeeld
worden in 2 groepen: de kortetermijns en de langetermijns effecten. De kortetermijns effecten
komen typisch voor tijdens de behandeling en verdwijnen in de maanden na het vervolledigen
van de therapie. Langetermijns effecten ontstaan daarentegen later en hebben een blijvende
impact gedurende meerdere jaren. Sommige zeldzame effecten verdwijnen vooraleer zich enig
symptoom ontwikkelde. (5) Het aantal patiënten die nu leven met een geschiedenis van kanker
blijft stijgen. Door dergelijke stijging ontstaat er ook een verhoogde alertheid voor de
gezondheidsproblemen en noden van de overlevenden. Verschillende overlevenden van kanker
kunnen terug normaal functioneren na behandeling en leven symptoomloos verder. Daarnaast
kunnen kanker en de behandeling ervan ook resulteren in een grote waaier aan fysieke en
latente psychologische problemen. Sommige van die problemen verschijnen tijdens of na de
4
behandeling en blijven nadien chronisch aanwezig. Andere problemen manifesteren zich pas na
enkele maanden tot zelfs jaren. (6)
Het is echter niet altijd mogelijk om te bepalen wanneer het symptoom precies verscheen, wat
de grens tussen langetermijns en late effecten doet vervagen. (6) Wat als “lange termijn” kan
gedefinieerd worden, is dus moeilijk. Iedere publicatie beschrijft een andere tijdspanne,
waardoor het moeilijk is om een consensus te vinden. Uiteindelijk werd beslist dat in deze
scriptie langetermijns effecten beschouwd worden als de effecten die aanwezig zijn 5 jaar of
later na het vervolledigen van de behandeling.
Het doel van deze thesis is om aan de hand van de gekende langetermijns effecten een
overzicht te geven van de eventuele preventieve maatregelen en onderzoeken van borst-, testisen lymfoomkanker die door huisarts of specialist kunnen uitgevoerd worden.
5
III.
Methodologie
Deze literatuurstudie heeft zich toegelegd op de langetermijns effecten van chemotherapie bij
overlevenden van kanker. De informatie hieromtrent werd gezocht via de database Pubmed. De
algemene artikels werden voornamelijk gevonden door middel van de zoektermen: long term
effects, chemotherapy en survivors of cancer. Daarna werd meer specifiek gezocht per
kankertype: breast cancer, testicular cancer of lymphoma. Waarna ook het type stelsel werd
ingevoerd: cardiovascular, gynaecologic, urologic, neurologic, respiratory, renal effects of een
onderdeel hiervan. Een combinatie van vorige zoektermen resulteerde in de nodige informatie.
Met de link ‘related articles’ werden nog andere publicaties gevonden die niet in de primaire
zoekopdracht gevonden werden.
De gevonden resultaten werden geselecteerd volgens de inclusiecriteria. In deze
literatuurstudie werd “lange termijn” beschouwd als meer dan 5 jaar na behandeling. Er werd
gefocust op kanker bij patiënten die de diagnose kregen op volwassen leeftijd. Uit initiële
analyse bleek dat vooral onderzoek gedaan werd bij patiënten met borst-, testiskanker en
lymfomen. Andere kankers werden achterwege gelaten omdat de overleving dermate slecht is
dat er weinig gekend is over de langetermijns effecten. Daarnaast werd in deze scriptie ook
prostaatkanker niet opgenomen omdat dit vooral mannen betreft op “gevorderde” leeftijd
waardoor er teveel interferentie is met comorbiditeit. Er werden enkel artikels na 2000
geïncludeerd en de zoektocht naar artikels werd gestaakt op het einde van 2012.
6
IV.
Resultaten
De resultaten werden steeds via hetzelfde sjabloon weergegeven om zo een duidelijk overzicht
te behouden.
1. Borstkanker
Borstkanker is de meest frequente kanker bij vrouwen (35,3% van de kankergevallen). (1) Het
is de tweede belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen na longkanker (20,2%). De
incidentie stijgt met de leeftijd en de mediane leeftijd bij diagnose is 65 jaar. (7) Daarentegen
ontwikkelen mannen heel uitzonderlijk borstkanker (0,3% van alle kankergevallen) en op een
oudere leeftijd (mediane leeftijd is 68 jaar). (1)
Borstkanker heeft een relatief goede prognose met een vijfjaarsoverleving van 88% bij
vrouwen en 78,2% bij mannen. Typisch voor borstkanker, die gekend is voor het late herval en
de gerelateerde sterfte, vermindert de overleving na een langetermijns follow-up. Dit resulteert
in een tienjaarsoverleving van 78,9% bij vrouwen en 61,9% bij mannen. (1) Het aantal
overlevenden van borstkanker zal blijven stijgen door de wijde verspreiding van mammografie
en adjuvante therapie. Winst in overleving gaan niet zelden gepaard met vermindering van de
menselijke levenskwaliteit: op termijn kunnen zich zowel korte- als langetermijns sequellen
manifesteren zoals pijn, vermoeidheid, depressie, vasomotorische symptomen, verlies van
fertiliteit en verminderd fysiek functioneren. (8)
Fig. 4: 4A: 10-jaars relatieve overleving van borstkanker volgens geslacht (Vlaanderen), 4B: 5-jaars relatieve
overleving van borstkanker volgens klinisch stadium in vrouwen (België), 4C: 5-jaars relatieve overleving van
borstkanker volgens pathologisch stadium in vrouwen (België). (1)
Lokale chirurgie is nog steeds de steunpilaar in de behandeling van vroegtijdige borstkanker,
hoewel het de micrometastases, die voorkomen bij een deel van de vrouwen met borstkanker,
7
niet kan verwijderen. Wanneer een patiënt uitzaaiingen heeft, is genezing zeldzaam en
vroegtijdige sterfte onvermijdelijk. Om het risico op metastaseringen zowel lokaal als op
afstand te verminderen, is de toevoeging van adjuvante lokale radiotherapie en/of systemische
hormonale therapie en/of postoperatieve chemotherapie de basisbehandeling voor curatieve
controle. (7)
Adjuvante chemotherapie is een gevestigde waarde in de behandeling van de meeste patiënten
die vroegtijdig gediagnosticeerd worden met borstkanker. De populariteit ervan stijgt
wereldwijd. (7) Chemotherapie in de adjuvante setting heeft bijgedragen tot een significante
progressie in het beleid van borstkanker. De voorbije decennia zijn we getuige geweest van een
paradigmaverschuiving: van het klassieke CMF (cyclofosfamide, methotrexaat, 5-fluorouracil)
naar anthracycline-gebaseerde regimes met vervolgens de toevoeging van taxanen, dosisdense
regimes en meest recentelijk ook het gebruik van biologicals. (9) Het huidige instrumentarium
bestaat uit anthracyclines, taxanen, alkylerende agentia, fluoropyrimidines en antimetabolieten.
In de toekomst kan dit lijstje waarschijnlijk aangevuld worden met platinumverbindingen en
recombinant anti-HER2 monoclonale antilichamen (trastuzumab). Anti-oestrogenen blijven
een belangrijke rol spelen in de adjuvante setting van hormoonsensitieve primaire borstkanker.
(7)
Anthracyclines zijn de meest effectieve medicatie in de behandeling van patiënten met
borstkanker. Gegevens tonen aan dat 6 maanden adjuvante anthracycline-gebaseerde
polychemotherapie de jaarlijkse borstkankersterfte reduceert met 38% voor vrouwen jonger
dan 50 jaar en met 20% voor vrouwen tussen 50 en 69 jaar. (10) Anthracyclines voegen zich
met hoge affiniteit in het DNA en inhiberen de activiteit van topoisomerase II, wat resulteert in
een DNA-streng die breekt. Men denkt dat de toxiciteit door deze groep medicijnen kan
gerelateerd zijn aan de vorming van vrije radicalen gecreëerd door enzymatische reductie van
de quinone-ring of door combinatie met ijzer, wat een complex vormt dat de redoxcyclus
onderhoudt. (7) Anthracyclines zijn significant meer effectief dan de klassieke CMF therapie
met een absoluut overlevingsvoordeel van 3% op 5 jaar en 4% op 10 jaar. (10)
Anthracyclines bestaan uit 2 types: doxorubicine en epirubicine. Doxorubicine is een
anthracycline antibiotica geïsoleerd uit Streptomyces peucetius en heeft een breed spectrum
antitumorale activiteit tegen hematologische maligniteiten van verschillende soliede tumoren.
Tijdens zijn introductie in de jaren ’70 compenseerde zijn effectiviteit tegen levensbedreigende
metastases de angst voor eventuele langetermijns effecten. Nu doxorubicine opgenomen is in
8
de adjuvante setting zorgen die potentiële bijwerkingen wel voor bezorgdheid bij de patiënt,
die al vrij kan zijn van herval na definitieve lokale chirurgische controle. (7)
De vroegere diagnose van de ziekte en de nieuwe chemotherapie zorgen samen voor een
aanzienlijke verbetering in de overleving van borstkanker. (9) Chemotherapie verbetert de
ziektevrije en algemene overleving bij vrouwen met opereerbare borstkanker. De absolute
voordelen van adjuvante chemotherapie variëren afhankelijk van het behandelingsregime, de
karakteristieken van de tumor, de medische en demografische karakteristieken van de vrouw en
het absolute risico op ziekteherval. (5) Naast de vele voordelen is deze behandeling helaas ook
geassocieerd met bijwerkingen bij alle patiënten onafhankelijk van de leeftijd. (7) De
beslissing om voor adjuvante chemotherapie te kiezen is complex. Vrouwen en hun arts
moeten de potentiële voordelen van de therapie afwegen tegenover de eventuele risico’s en
bijwerkingen. (5)
1.1.
Cardiovasculair stelsel
Anthracyclines zijn de meest actieve agentia in de behandeling van vrouwen met borstkanker
en hun gebruik in combinatieregimes als adjuvante therapie is de standaard voor de zorg voor
de meeste vrouwen met de ziekte in een vroeg stadium. (11) Anthracyclines zorgen voor
cardiotoxiciteit door verschillende mechanismen van cellulaire onderbreking en directe schade
aan de myocardcellen door het genereren van vrije radicalen (12), maar het zou maanden of
jaren duren voor deze schade klinisch zichtbaar wordt. Er wordt verondersteld dat
anthracycline-gerelateerde cardiale toxiciteit wordt gekarakteriseerd door irreversibele cardiale
celdood, wat type I cardiotoxiciteit wordt genoemd. (9) In deze scriptie wordt enkel ingegaan
op de laattijdige cardiotoxiciteit, wat een meer zorgwekkend klinisch probleem vormt dan
acute toxiciteit. Deze toxiciteit is dosisafhankelijk en leidt tot irreversibel, chronisch en
levensbedreigend congestief hartfalen. Bij volwassen patiënten die geen cardiotoxiciteit
ontwikkelen in het eerste jaar, zal congestief hartfalen zeldzaam later gediagnosticeerd worden.
(11)
Chronisch of congestief hartfalen is een klinisch syndroom veroorzaakt door cardiale
dysfunctie, waarbij er onvoldoende bloed naar de weefsels kan gepompt worden. (13)
Rusttachycardie bij patiënten met daarvoor een normaal hartritme in rust en een vermindering
van de respiratoire variatie zijn enkele van de vroegste tekenen. Als de cardiale schade
verdergaat, wordt de patiënte meer dyspneuïsch, wat een slecht prognostisch teken is. (7)
Linker ventriculaire dysfunctie kan systolisch, diastolisch of een combinatie van beide zijn. De
9
linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) is normaal 50% of meer. Dysfunctie kan ontstaan bij
zowel patiënten met een verminderde als een normale ejectiefractie. Linker ventriculaire
dysfunctie met normale LVEF wordt meestal diastolische dysfunctie genoemd. Wanneer het
samengaat met dyspneu, vermoeidheid en vochtretentie spreekt men van diastolisch hartfalen.
(13)
De
cardiale
anthracycline-toxiciteit
omvat
congestief
hartfalen,
cardiomyopathie,
hartritmestoornissen, ischemisch hartlijden en/of geleidingsstoornissen. (14) Patiënten
behandeld met anthracycline-bevattende chemotherapie hebben 25% meer kans om congestief
hartfalen te ontwikkelen vergeleken met patiënten die geen chemotherapie kregen. Indien een
ander type chemotherapie werd gegeven, werd dit verhoogd risico niet gezien. Het risico om
een cardiomyopathie te ontwikkelen is twee keer zo groot bij vrouwen die behandeld werden
met anthracycline-bevattende chemotherapie en 16% hoger bij vrouwen behandeld met een
ander type chemotherapie vergeleken met hen die geen chemotherapie kregen. Het risico op
hartritmestoornissen was licht, doch significant, gestegen bij vrouwen behandeld met
anthracycline-bevattende chemotherapie vergeleken met hen die geen chemotherapie kregen.
Het risico op ischemisch hartlijden en geleidingsstoornissen is echter niet significant
verschillend tussen de drie groepen. (14)
De incidentie van congestief hartfalen was 3,1% in jaar 1 voor anthracycline-bevattende
chemotherapie vergeleken met 1,5% voor andere chemotherapie en 1,6% voor de patiënten die
geen chemotherapie kregen. Daarentegen steeg de incidentie in jaar 10 tot respectievelijk
31,9%, 26,4% en 27,2%. Uit de curves in figuur 5 blijkt dat de incidentie voor congestief
hartfalen, cardiomyopathie en hartritmestoornissen het hoogst is bij de patiënten die
anthracycline-bevattende chemotherapie kregen en het laagst bij hen die geen chemotherapie
kregen. Dit in tegenstelling tot de incidentie van ischemisch hartlijden en geleidingsstoornissen
die niet sterk correleerden met de chemotherapiestatus. Algemeen werd ook gezien dat de
incidentie stijgt met toenemende leeftijd voor alle vijf de cardiale condities. (14)
10
Fig. 5: cumulatieve incidentie van 5A: congestief hartfalen, 5B: cardiomyopathie, 5C: hartritmestoornissen, 5D:
ischemisch hartlijden en 5D: geleidingsstoornissen volgens chemotherapiestatus. (14)
Het risico op het ontwikkelen van cardiotoxiciteit, vooral congestief hartfalen, is sterk
gecorreleerd aan de cumulatieve dosis anthracycline. (11) De toxiciteit is geassocieerd met een
piek in plasmaconcentratie. Zo werd ondervonden dat er een minimale dosis nodig is om de
effectiviteit van doxorubicine te verzekeren. Daarbij is het belangrijk te vermelden dat er geen
additionele ziektevrije of algemene overleving is bij een hogere dosis (90 mg/m²) ten opzichte
van de standaarddosis (60 mg/m²). (7) De probabiliteit om congestief hartfalen te ontwikkelen
is gestegen bij een cumulatieve dosis van 450-550 mg/m² en hoger. (11) Bij 450 mg/m²
doxorubicine zullen 5% van de behandelde patiënten symptomen ontwikkelen. Bij een
cumulatieve dosis tussen 500 tot 550 mg/m² werd er een verhoging gezien van 4%. Een
onacceptabel risico op cardiale toxiciteit van 18% werd gezien bij een dosis tussen 551 tot 600
mg/m² en een stijging van 36% bij een dosis van meer dan 600 mg/m². (7) Dosissen onder de
500 mg/m² kunnen als veilig beschouwd worden, maar cardiomyopathie kan ook ontstaan bij
een lagere cumulatieve dosis. Dit effect is meer uitgesproken bij oudere vrouwen. (10) De
toxiciteit is exponentieel dosisafhankelijk en stijgt dramatisch wanneer de cumulatieve dosis de
500 mg/m² overschrijdt. (13) Bij eenzelfde dosis is epirubicine minder cardiotoxisch dan
doxorubicine. Een cumulatieve dosis epirubicine van > 950 mg/m² is geassocieerd met een
exponentiële stijging in het risico op hartfalen. (11) De ziektevrije overleving geassocieerd met
11
een cumulatieve dosis van 600 mg/m² is beter dan van 300 mg/m². Na 8 jaar follow-up zag
men congestief hartfalen bij 2% van de patiënten die een cumulatieve dosis epirubicine van
600 mg/m² kregen, maar bij niemand die een cumulatieve dosis van 300 mg/m² kreeg. (13) Er
moet inspanning gedaan worden om de cumulatieve dosis van anthracycline te verminderen.
De grens werd hierbij gelegd op niet meer dan 360 mg/m² voor doxorubicine en maximum 720
mg/m² voor epirubicine. Deze dosissen vallen binnen de relatief veilige marge voor cardiale
complicaties. (5, 9) Verschillende methoden zijn beschreven om het risico op anthracyclinegerelateerde cardiale toxiciteit te verminderen. Wekelijkse dosis en verlengd infuus zijn
geassocieerd met een verminderd risico op LVEF vermindering en congestief hartfalen.
Daarnaast is gebleken dat gepegyleerde liposomale doxorubicine (een verfijnde preparatie)
significant minder risico geeft op cardiale events. (13, 14)
Anthracycline
Doxorubicine
Epirubicine
Dosis
< 450 mg/m²
500-550 mg/m²
551-600 mg/m²
> 600 mg/m²
< 300 mg/m²
< 600 mg/m²
% kans op hartfalen
5%
9%
18%
36%
0%
2%
Tab. 1: cumulatieve dosis voor hartfalen per
type anthracycline.
De voornaamste risicofactoren zijn een gevorderde leeftijd, vrouwelijk geslacht, hypertensie,
voorafbestaand coronair lijden of een voorgeschiedenis van een andere cardiale problematiek,
vroegere mediastinale radiotherapie, cumulatieve dosis anthracycline, vroegere blootstelling
aan anthracycline, comorbiditeit (zoals diabetes, emfyseem), trastuzumab, snelheid van
toediening en body mass index. (8-14) Volgens Pinder et al. is trastuzumab een significante
predictor voor de daaropvolgende diagnose van congestief hartfalen. Andere sterk significante
predictoren zijn coronair hartlijden, emfyseem, diabetes, hypertensie en perifeer vaatlijden,
maar volgens Du et al. blijft het risico op cardiale toxiciteit gelijk na het aanpassen van de
gekende risicofactoren voor cardiovasculair lijden. (10, 14) Patiënten van het zwarte ras
hebben een 49% hoger risico op de ontwikkeling van congestief hartfalen. Ze hebben ook meer
kans om adjuvante anthracycline chemotherapie te krijgen door de hogere frequentie van een
gevorderd stadium en hormoonreceptor negatieve ziekte in deze groep. (10) Er werd ook
gevonden dat leeftijd ≥ 65 jaar en BMI ≥ 27 significant correleren met de ontwikkeling van
linker ventrikeldysfunctie. Patiënten met een hoge BMI hebben meestal geassocieerde
risicofactoren zoals concomitante ziektes die gecorreleerd zijn met de ontwikkeling van linker
ventrikeldysfunctie. (11)
Analyse indiceert een sterk significante interactie tussen leeftijd en anthracyclinebehandeling.
(10) Patiënten ouder dan 65 jaar hebben 2,25 keer meer kans om congestief hartfalen te
12
ontwikkelen dan patiënten die jonger zijn. (12) Men ziet dat vrouwen tussen 66 en 70 jaar
behandeld met adjuvante anthracycline-gebaseerde chemotherapie het meest kans hebben om
congestief hartfalen te ontwikkelen. Na 5 jaar follow-up werd 19% van de patiënten
gediagnosticeerd met congestief hartfalen vergeleken met 18% van de patiënten behandeld met
een ander type chemotherapie en met 15% bij hen die geen chemotherapie kregen. Na 10 jaar
follow-up waren de verschillen meer uitgesproken: respectievelijk 38,4%, 32,5% en 29%. Na
langere follow-up wordt het verschil nog duidelijker. Per 10 jaar dat een patiënt ouder wordt,
verdubbelt het risico op hartfalen. Voor vrouwen tussen 71 en 80 jaar werd er geen significant
verschil meer aangetoond. (10)
De soms lage incidentie van cardiale events bij patiënten behandeld met anthracyclinegebaseerde regimes in de adjuvante setting, moet met aandacht geïnterpreteerd worden. Deze
studies onderschatten de werkelijke incidentie doordat ze belangrijke data zoals recidieven of
gestorven patiënten vaak als missing opgeven. (9) Er zit ook verschil in de patiënten die
chemotherapie aangeboden kregen. In het algemeen zijn patiënten die chemotherapie kregen
jonger en gezonder bij het begin en hebben borstkanker in een verdergevorderd stadium
vergeleken met patiënten die geen chemotherapie kregen. (10) Slechts aan 35% van de
patiënten ouder dan 65 jaar wordt chemotherapie aangeboden. (12)
Speciale aandacht moet besteed worden aan oudere patiënten en aan hen die reeds een relatief
lage LVEF hebben bij de start van de behandeling. Het blijkt dat 58% van de patiënten een
relatieve LVEF reductie hebben van 25% 3 jaar na de anthracyclinebehandeling. Nog
belangrijker daarbij is dat 20% congestief hartfalen ontwikkelt. Dit benadrukt dat er continue
cardiale monitoring moet zijn na de behandelingsperiode. (9) De incidentie van systolische
dysfunctie was 8% voor de anthracycline-bevattende regimes vergeleken met 2% voor de nietanthracycline-bevattende regimes. (7)
Naast anthracycline-bevattende chemotherapie bestaat er ook chemotherapie op basis van
taxanen. Taxanen interfereren met het metabolisme en de excretie van anthracyclines en
potentiëren
de
anthracycline-geïnduceerde
cardiotoxiciteit.
Paclitaxel
veroorzaakt
asymptomatische bradycardie bij ongeveer 30% van de patiënten. Cardiotoxiciteit is het grootst
wanneer een cumulatieve dosis doxorubicine 360 mg/m² overstijgt met een paclitaxelinfuus
kort na de doxorubicinebehandeling. (13)
Dexrazoxane blijft het enige cardioprotectieve agentia dat zorgt voor een vermindering van de
anthracycline-geïnduceerde cardiomyopathie. Het wordt gebruikt om de generatie van vrije
13
radicalen te vermijden. (13) Patiënten die dexrazoxane toegevoegd kregen aan het
anthracycline-gebaseerde regime hadden significant minder cardiale toxiciteit (13% versus
39%) en een lagere en minder ernstige incidentie van congestief hartfalen (1% versus 11%).
Daarnaast interfereert dexrazoxane niet met de werking van anthracyclines. (9) Behandeling
met β-blokkers en ACE-inhibitoren kunnen de klinische progressie naar congestief hartfalen
vertragen door ventriculaire remodelling, wat een gunstigere langetermijns uitkomst toelaat. (5,
13, 14)
Trastuzumab is de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2). Bij 25% van de
borstkankers is HER2 overgeëxprimeerd. De additie van trastuzumab aan chemotherapie
verbetert de respons, de gemiddelde duur tot respons en de algemene overleving. (7) Men ziet
cardiotoxiciteit zowel in monotherapie als bij concomitant gebruik met anthracycline. Patiënten
die behandeld werden met trastuzumab hadden 3,3% meer cardiale events na 5 jaar. In 2,5 tot
4,1% ontwikkelen NYHA klasse III of IV. (13) De resultaten van de HERA-trial bevestigen dat
de behandeling van adjuvante trastuzumab gedurende 1 jaar gepaard gaan met blijvende
voordelen bij vrouwen met HER2-positieve borstkanker. Een significant ziektevrij
overlevingsvoordeel werd gezien na een gemiddelde follow-up van 4 jaar. (15) Dit voldoet niet
aan de inclusiecriteria van deze scriptie, maar er wordt een positieve trend waargenomen.
Fig. 6: Kaplan-Meier schatting
van ziektevrije en algemene
overleving na gemiddeld 4 jaar
follow-up voor 1 jaar
trastuzumab versus observatie.
(15)
1.2.
Gynaecologisch stelsel
a. Prematuur ovariumfalen
Borstkanker is de meest voorkomende levensbedreigende maligniteit bij vrouwen op
reproductieve leeftijd. 25% van de vrouwen worden gediagnosticeerd voor de menopauze en
15% tijdens de reproductieve periode. (5, 16, 17) Vrouwen hebben vandaag de dag de neiging
hun kinderwens uit te stellen tot een leeftijd van eind 20 – begin 30 jaar. (18) Adjuvante
chemotherapie induceert nadelige langetermijns effecten zoals suppressie van de ovariële
functie waaruit premature menopauze volgt. Dit resulteert in een verlies van vruchtbaarheid. (5,
16, 17) De meest gebruikte strategie inzake vrouwelijke infertiliteit bij mature vrouwen met
een partner is de cryopreservatie van embryo’s na in vitro fertilisatie. (18, 19) Daarnaast
14
kunnen vrouwen ook last hebben van symptomen gerelateerd aan oestrogeendeprivatie zoals
osteoporose, verhoogde cardiovasculaire morbiditeit, opvliegers, genito-urinaire dysfunctie,
atrofische vaginitis en psychologische moeilijkheden. Het kan ook een impact hebben op de
levenskwaliteit. (5, 16, 18, 19) Het gebruik van orale contraceptiva of gonadotropine-releasing
hormoon analogen (GnRHa) zou preventief kunnen werken tegen secundair ovarieel falen. (19,
20) Voor vrouwen die een zwangerschap wensen na de diagnose van borstkanker en voor
vrouwen die bezorgd zijn over de langetermijns consequenties van vroegtijdige menopauze, is
het risico op permanente amenorroe een belangrijk gegeven. (16)
Chemotherapie kan interfereren met de ovariële functie, maar deze veranderingen zijn niet
noodzakelijk permanent. (21) Hoewel patiënten een periode van amenorroe kunnen ondergaan
tijdens en/of na chemotherapie, zal bij sommigen de menstruatie hervatten na enkele maanden
tot jaren. De meeste patiënten die na 1 jaar nog steeds amenorroe hebben, behouden vaak een
permanente amenorroe. Daarnaast zijn er ook vrouwen die hun menstruatie behouden, maar
toch at risk zijn voor prematuur ovarieel falen. (5, 16) Biochemische wijzigingen kunnen
predictief of diagnostisch zijn voor menopauze en amenorroe. Menopauze wordt voorafgegaan
door een perimenopauzale status van 2 tot 8 jaar waarbij de levels oestrogenen, FSH en LH
kunnen fluctueren. (21)
Het risico op chemotherapie-gerelateerde amenorroe is vooral afhankelijk van de leeftijd, het
type chemotherapie en het aantal toegediende cycli. (5, 9, 17) Oudere vrouwen hebben een
hoger risico op ovariumfalen en permanente infertiliteit in vergelijking met jongere vrouwen,
aangezien het primordiaal follikelreservoir vermindert met de leeftijd. Van de 2 miljoen
follikels bij de geboorte, blijven er 200 000 over bij de pubertijd en slechts 400 bij de
menopauze. (17) Verder wordt gesuggereerd dat er een hogere incidentie amenorroe ontstaat
wanneer chemotherapie toegediend wordt tijdens de folliculaire fase van de menstruele cyclus.
(21) Verschillende types chemotherapie zijn geassocieerd met een verschillend risico op
menopauze en het risico verhoogt met de leeftijd. Ongeveer 33% van de vrouwen jonger dan
40 jaar en 81% van de vrouwen ouder dan 40 jaar worden menopauzaal tijdens adjuvante
klassieke CMF of CEF. Sommige studies rapporteerden een lager risico met anthracyclinebevattende regimes, waarschijnlijk door de lagere cumulatieve dosis cyclofosfamide. (5, 16, 21)
De totale dosis cyclofosfamide nodig voor het induceren van amenorroe bij een 40-jarige
vrouw is 4 keer lager dan de equivalente dosis bij een 20-jarige vrouw. (17) De incidentie van
amenorroe na toevoeging van taxanen was onveranderlijk. (5, 16) Het effect van tamoxifen op
de incidentie van chemotherapie-geïnduceerde amenorroe is nog onvoldoende onderzocht.
15
Sommige studies suggereren een hogere incidentie met tamoxifengebruik, terwijl anderen geen
impact rapporteren. (21)
De impact van cyclofosfamide-geïnduceerde amenorroe op de overleving varieert. Vrouwen
behandeld met CMF bij wie amenorroe ontstond, hadden een betere ziektevrije
vijfjaarsoverleving vergeleken met vrouwen die hun menstruatie behielden. Deze trend wil niet
zeggen dat er een betere overleving is. Na 20 jaar follow-up kon deze relatie niet meer
aangetoond worden. (21)
b. Zwangerschap
Zwangerschap is een probleem dat in acht genomen moet worden na borstkankerbehandeling.
(17) Gezien de stijgende trend om zwangerschap uit te stellen naar een later tijdstip in het leven,
worden meer vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker voordat ze hun gezin kunnen
vervolledigen. (9) Beschikbare studies suggereren duidelijk dat zwangerschap veilig is en dat
de borstkankeruitkomst niet negatief beïnvloed wordt. De bezorgdheid blijft echter of de
chemotherapie een schadelijk effect kan hebben op het verloop van de zwangerschap, de
foetale uitkomst of de borstvoeding. De meerderheid van de geboortes hadden geen nadelige
effecten, maar er was wel een gestegen risico op complicaties bij partus, keizersnede, preterme
geboorte en een laag geboortegewicht. (9)
Er werd gevonden dat de 5-, 10- en 15-jaars overleving van patiënten die zwanger werden na
chemotherapiebehandeling respectievelijk 92%, 92% en 79% bedroeg vergeleken met 69%, 60%
en 55% voor de controles die niet zwanger werden. Deze vrouwen hadden een 4,8-voudig
hoger risico op sterfte vergeleken met hen die bevielen na borstkankerbehandeling. Miskraam
of geïnduceerde abortus na behandeling beïnvloedden deze prognose niet. (17) Het positieve
effect van zwangerschap op de klinische uitkomst van borstkankeroverlevenden kan deels te
wijten zijn aan de selectiebias, want vrouwen die zwanger worden na borstkanker hebben over
het algemeen gunstigere prognostische kenmerken. Daarnaast werd ook de hypothese van
foetale antigenen voorgesteld. Volgens deze theorie delen borstkankercellen en foetale cellen
gemeenschappelijke antigenen en zo kunnen foetale antigenen een immuunrespons tegen
micrometastases uitlokken tijdens zwangerschap en aldus hun groei vermijden. Na een
gemiddelde follow-up van 7 jaar werden metastases op afstand gevonden bij 24% van de
patiënten die niet zwanger werden vergeleken met slechts 8% van de vrouwen die zwanger
werden. (17)
16
Chemotherapie zou de kwaliteit van de moedermelk niet negatief beïnvloeden, zodat
borstvoeding na chemotherapiebehandeling als veilig kan beschouwd worden. Het feit dat
vrouwen succesvol borstvoeding kunnen geven langs de contralaterale borst argumenteert
tegen de nadelige systemische effecten van de gekregen chemotherapie. (9)
c. Seksualiteit
Seksualiteit is een biofysische ervaring en blijft essentieel voor het psychologisch welzijn en de
levenskwaliteit van de overlevenden van borstkanker. Seksuele intimiteit maakt de ervaring
meer handelbaar en helpt het herstelproces. Alle kankertypes kunnen een impact op seksualiteit
ondervinden, maar borstkanker heeft in deze context een unieke consequentie omdat de borst
het teken van vrouwelijke seksualiteit is en de bron is van erotisch plezier en stimulatie. (9)
De resultaten tonen duidelijk aan dat vrouwen die adjuvante chemotherapie ondergingen een
hoger risico op seksuele dysfunctie hebben dan zij die geen adjuvante chemotherapie kregen.
(9) Na 5 tot 10 jaar follow-up ondervonden vrouwen nog steeds seksuele moeilijkheden.
Vergeleken met vrouwen die geen adjuvante chemotherapie kregen, rapporteerden vrouwen
behandeld met adjuvante chemotherapie 5,7 keer meer vaginale droogte, 3 keer meer een
verminderd libido, 5,5 keer meer dyspareunie en 7,1 keer meer moeilijkheden met het
verkrijgen van een orgasme. Andere klachten omvatten een negatief lichaamsbeeld,
verminderde gevoeligheid van de borsten en gebrek aan seksueel genot. (9, 22, 23) Er wordt
wel gesuggereerd dat het negatief effect van chemotherapie op seksueel functioneren
vermindert over de tijd. (24) Jonge vrouwen ervaren meer moeilijkheden gerelateerd aan het
verlies van de reproductieve functie en relatieproblemen naast de meer abrupte vaginale
verandering in vergelijking met oudere vrouwen. (9, 22, 23)
1.3.
Neurologisch stelsel
Cognitieve achteruitgang is een potentieel kortetermijns effect dat de laatste 10 jaar aan
aandacht gewonnen heeft. Daarnaast hebben verschillende studies aangetoond dat
chemotherapie ook cognitieve veranderingen kan induceren tot meer dan 5 jaar na behandeling.
(25) Deze veranderingen kunnen dramatische effecten hebben op de levenskwaliteit van de
overlevenden. Beter begrip van de impact van systemische chemotherapie op het cognitieve
functioneren is essentieel. (26) Milde cognitieve achteruitgang, ook gekend als “chemobrain”
of “chemofog”, werd voor het eerst beschreven bij patiënten die adjuvante chemotherapie
kregen voor borstkanker. (27) De incidentie van deze cognitieve aantasting blijft onduidelijk,
maar naar schatting zou 20 tot 30% van de behandelde patiënten hier last van hebben. (9) De
17
meest frequente klachten zijn gerelateerd aan de perceptie van mentale sloomheid,
geheugenstoornissen en verminderde mogelijkheid om aandacht en concentratie te bewaren.
(25, 27, 28) Daarnaast werd ook een vermindering gezien van verwerkingssnelheid, executieve
functies, visuospatieel functioneren en psychomotore snelheid. Naast verschillen in cognitieve
presentatie, werden ook structurele verschillen in taakspecifieke responsiviteit gezien in de
hersengebieden bij patiënten die chemotherapie ondergingen vergeleken met controles. (25)
Tab. 2: Cognitieve vaardigheden aangetast door chemotherapie. (29)
Behandeling van borstkanker met cytotoxische agentia is geassocieerd met structurele en
functionele hersenveranderingen. De overlevenden behandeld met chemotherapie hadden een
significant kleiner totaal hersenvolume en kleiner volume grijze stof dan zij behandeld zonder
chemotherapie 20 jaar na het vervolledigen van de behandeling. Geen significante verschillen
werden gezien betreffende het volume witte stof, cerebrospinaal vocht en het hippocampaal
volume. De klinische relevantie van dit volumeverschil is niet eenvoudig te duiden, maar
aangezien de effectgrootte, kan chemotherapie geassocieerd zijn met cognitieve problemen. De
mechanismen van chemotherapie-geassocieerde volumevermindering zouden neuronale
celdood en verminderde celdeling zijn. (30) Daarnaast zagen Koppelmans et al. na 10 jaar
follow-up pathologie van de witte stof. Overlevenden blootgesteld aan chemotherapie hadden
hyperintensiteit en verminderde integriteit van de witte stof in de frontale en temporale regio
van de hersenen in vergelijking met gezonde controles. (30, 31) Ook de integriteit van de genu
van het corpus callosum was lager bij overlevenden behandeld met chemotherapie. (30) Deze
macrostructurele hersenschade kan de meer subtiele schade aan microstructuren van de
cerebrale witte stof niet weergeven. (31) Silverman et al. toonden de verschillen in cerebrale
activatiepatronen tussen patiënten die chemotherapie kregen en zij die dit niet kregen.
Abnormale activiteit in de inferieure frontale cortex tijdens het uitvoeren van een geheugentaak
werd gevonden bij vrouwen behandeld met chemotherapie, terwijl bij zij die geen
chemotherapie kregen de pariëtale en occipitale cortex aankleurden bij dezelfde taak. Dit
verschil in corticale activatie kan verklaard worden door het grotere herstel van het frontale
18
corticale weefsel. Terwijl de meest significante geheugengerelateerde corticale activatie
ontstond in de inferieure frontale gyrus, ontstond de meest significante niet-corticale activatie
in het posterieure cerebellum naast de middellijn. Deze regio omvat aandacht, geheugen en
andere hogere cognitieve functies. (28)
Fig. 7: Hersenregio’s
geïmpliceerd in
chemotherapiegeïnduceerde cognitieve
achteruitgang. (29)
Het exacte mechanisme waarmee een single agens of een combinatie van agentia de hersenen
aantast heeft verdere opheldering nodig. Zowel methotrexaat als 5-fluorouracil kunnen in lage
dosis door de bloedhersenbarrière. In het corpus callosum zorgt 5-fluorouracil voor een
vermindering van myeline en deregulatie van Olig2-expressie, wat cruciaal is voor het
genereren van functionele oligodendrocyten. Hoge-dosis methotrexaat is geassocieerd met
witte stof degeneratie en necrose, terwijl de conventionele dosis geassocieerd is met
verminderde dikte van het corpus callosum. Dierexperimenten toonden aan dat toediening van
cyclofosfamide zorgt voor een significante vermindering in neuronale progenitorcellen in de
hippocampus. (31) Daarnaast werd ook aangetoond dat methotrexaat, cyclofosfamide en een
combinatie van 5-fluorouracil en methotrexaat geassocieerd zijn met moeilijkheden met leren
en geheugen. (25)
Neuropsychologische studies onthulden een slechter cognitief functioneren bij vrouwen
behandeld met chemotherapie in de domeinen van verbaal geheugen, leervermogen,
verwerkingssnelheid, executief functioneren en psychomotore snelheid vergeleken met hen die
geen chemotherapie kregen. (25, 26, 31) Deze cognitieve functies worden gereguleerd door
verschillende corticale en subcorticale grijze stof structuren die verbonden zijn met elkaar en
die informatie uitwisselen door de tracti in de witte stof. Het effect van chemotherapie op de
witte stof zou verantwoordelijk zijn voor de slechtere cognitieve prestaties. (31) De combinatie
van slechtere verwerkingssnelheid, inhibitieproblemen en problemen met de fijne motoriek kan
19
wijzen op een stoornis van het fronto-subcorticale netwerk. (25) Overlevenden die behandeld
werden met chemotherapie scoorden statistisch lager dan zij die geen chemotherapie kregen,
maar de scores liggen binnen de normale grenzen. De afwijkingen zijn dus meestal subtiel,
maar van lange duur. (26, 27) Het aantal cycli chemotherapie is geassocieerd met lagere
neuropsychologische scores. (26)
Fig. 8: Aangepaste domeinscores
voor de groepen chemotherapie
versus lokale therapie. (26)
1.4.
Pulmonaal stelsel
Respiratoire complicaties die zich voordoen op lange termijn na chemotherapiebehandeling
voor borstkanker werden onvoldoende bestudeerd.
1.5.
Renaal stelsel
Renale complicaties die zich voordoen op lange termijn na chemotherapiebehandeling voor
borstkanker werden onvoldoende bestudeerd.
2. Testiskanker
Testis- of teelbalkanker is een zeldzame ziekte die vooral jonge mannen tussen 20 en 35 jaar
treft. Deze mannen zitten op een piekmoment in hun leven wat betreft reproductie, educatie,
carrière en gezinsleven. (32) In 2008 werden in België 318 nieuwe gevallen geregistreerd. Om
ongekende reden is de incidentie van testiskanker globaal aan het stijgen. De incidentie bij
mannen van 50 jaar en ouder is 7 keer lager vergeleken met de leeftijdsgroep 15-49 jaar. De
relatieve vijfjaarsoverleving is 96,2%. Geen enkele patiënt stierf nog na deze follow-up periode
zodat de tienjaarsoverleving 96,3% is. Een langere overleving werd gezien bij patiënten tussen
15 en 49 jaar vergeleken met mannen ouder dan 50 jaar met een vijfjaarsoverleving van
respectievelijk 96,5% en 93,1%. (1)
Kiemceltumoren omvatten bijna alle gevallen van testiscarcinomen (97,1%). Deze worden
opgedeeld in twee groepen: seminoma en non-seminoma. (1) 40% van de kiemceltumoren zijn
20
seminomen, terwijl de overige 60% beschreven worden als non-seminoma. (33) Seminoma
hebben een betere prognose dan non-seminoma met een relatieve vijfjaarsoverleving van
respectievelijk 98,4% en 94,2%. Non-seminoma hebben klinisch een agressiever gedrag. (1)
Unilaterale inguinale orchiectomie is de standaard voor diagnose en behandeling. Bij nonseminoma
kunnen
daarnaast
nog
retroperitoneale
lymfadenectomie
en
adjuvante
chemotherapie toegevoegd worden, terwijl bij seminoma profylactische radiotherapie kan
gebruikt worden. (33) Stadium I is het meest frequente stadium bij diagnose en is geassocieerd
met een relatieve vijfjaarsoverleving van 98,7%. De slechtste prognose is, zoals verwacht,
geassocieerd met stadium III tumoren met een relatieve vijfjaarsoverleving van 77,2%. (1)
Fig. 9: 9A: 5-jaars relatieve overleving
van testiskanker (België), 9B: 5-jaars
relatieve overleving van testiskanker
volgens stadium (België). (1)
Uitgebreide testiskanker was fataal voor de komst van cisplatine-bevattende chemotherapie. In
de jaren ’70 werd bleomycine gecombineerd met vinblastine, wat een respons opleverde van
65%, waarbij 25% van de patiënten genezen werd verklaard. Het verschijnen van cisplatine
veranderde dit vooruitzicht. (33, 34) Cisplatine werd initieel gecombineerd met vinblastine en
bleomycine (PVB). Complete remissie werd gezien bij 70% van de patiënten. Nadien werd
ontdekt dat etoposide een goede activiteit had bij ziekteherval, waarbij de combinatie cisplatine,
etoposide en bleomycine (BEP) gebruikt werd. Een vergelijking tussen deze twee groepen gaf
als resultaat dat de proportie van de patiënten die ziektevrij waren 83% bedroeg bij de BEPgroep en 73% bij de PVB-groep. Vandaag de dag is BEP-chemotherapie dan ook de
standaardbehandeling voor patiënten met uitgebreide kiemceltumoren. (33) Hoewel sommige
patiënten kunnen genezen met enkel orchiectomie gevolgd door peritoneale lymfadenectomie,
heeft ongeveer 50 tot 70% van de patiënten systemische therapie nodig. (34)
Testiskanker heeft een heel goede prognose en het is daarom een zeer zeldzame oorzaak van
kankersterfte bij mannen (0,1% van alle kankersterfte). Testiskanker is inderdaad één van de
meest geneesbare maligne neoplasmata. (1) De verbeterde prognose is vooral het resultaat van
21
de effectiviteit van cisplatine-bevattende chemotherapie in de behandeling van testiskanker, de
timing van chirurgie om het residueel weefsel te verwijderen en het introduceren van effectieve
regimes. (32) Gezien de jonge leeftijd bij diagnose kunnen overlevenden genieten van een
gemiddelde winst van enkele tientallen levensjaren vergelijkbaar met gezonde mannen van
dezelfde leeftijd, wanneer ze een duurzame remissie bereiken. (35-38) Deze duurzame
complete remissie wordt bereikt bij 70 tot 80% van de patiënten. (34) De impact van de
langetermijns morbiditeit van cytostatische behandeling gaat daarom aan belang winnen. (3436, 38-40) Hierbij werd vooral aandacht geschonken aan de late complicaties van
chemotherapie. Deze kunnen typisch ingedeeld worden in levens- en gezondheidsbedreigende
omstandigheden (bv. cardiovasculaire aandoening, pulmonaire toxiciteit, nefrotoxiciteit,
hypogonadisme, neurotoxiciteit, …) en factoren die de levenskwaliteit beïnvloeden (bv.
infertiliteit, vermoeidheid, psychosociale stoornissen, cognitieve achteruitgang, …). (33, 35, 39)
De verhoogde oplettendheid voor deze potentiële complicaties heeft geleid tot de ontwikkeling
van
nieuwe
behandelingsstrategieën
die
streven
naar
een
vermindering
van
de
behandelingsgerelateerde toxiciteit, terwijl de werkzaamheid behouden blijft. (32, 34, 37)
Overlevenden van testiskanker hebben een meer intensieve follow-up nodig door het gestegen
risico op comorbiditeit en vroegtijdige sterfte. (40)
2.1.
Cardiovasculair stelsel
De meest frequente vasculaire bijwerking bij testiskankerpatiënten behandeld met
chemotherapie is het Raynaud fenomeen, gekenmerkt door transiënte vasoconstrictie van de
digitale arteriën hetgeen witte verkleuring of cyanose veroorzaakt door ischemie, gevolgd door
roodheid en pijn door reperfusie (hyperemie). (32, 33, 37, 40) Dit nadelig effect wordt vooral
toegeschreven aan bleomycinetoediening, maar Vogelzang et al. beschreven dat het ontstaan
van het Raynaud fenomeen steeg van 21 naar 41% met het toevoegen van cisplatine aan de
therapie van bleomycine en vinblastine. Sommige patiënten hebben een graduele resolutie van
de symptomen, maar bij 20-25% van de patiënten die het Raynaud fenomeen ontwikkelden,
zullen chronische symptomen meer dan 10 jaar persisteren. De prevalentie was 25% bij
patiënten die BEP-therapie kregen in vergelijking met 57% bij patiënten die PVB-therapie
kregen. Het gebruik van cisplatine en/of vinblastine kan een additief of zelfs synergistisch
effect hebben met bleomycine in de ontwikkeling van het Raynaud fenomeen. (33, 37, 41) Het
risico kan gereduceerd worden door het gebruik van een infuus bleomycine. (41)
Het exacte mechanisme van de vasculaire schade is niet gekend. Men denkt dat dit fenomeen
een consequentie is van de directe vasculaire schade in de digitale arteriën, waarbij de schade
22
gemedieerd wordt door een inflammatoire respons met cytokineloslating, oxidatieve schade en
plaatjesaggregatie, maar het Raynaud fenomeen kan ook toegeschreven worden aan
hypomagnesiëmie. Een andere uitleg kan de betrokkenheid van het autonoom zenuwstelsel zijn,
die zorgt voor abnormale vasoregulatie wat resulteert in vasospasmen. (32, 33, 35, 37, 39-41)
Koude temperatuur is een uitlokkende factor. Roken, wat endotheliale cellen beschadigt,
verhoogt het risico op de ontwikkeling van het Raynaud fenomeen. (33, 37)
De beschreven cardiovasculaire complicaties geassocieerd met cisplatinechemotherapie zijn
een reden tot verhoogde bezorgdheid. (39) Verschillende studies hebben een correlatie
gerapporteerd tussen chemotherapie en cardiovasculaire events. De incidentie van
cardiovasculaire aandoeningen bereikt 18% wanneer hartfalen en CVA geïncludeerd worden.
(35, 40) De meeste studies tonen een tweevoudig relatief risico op cardiovasculaire ziekten
vergeleken met de algemene populatie, vooral in de leeftijdsgroep jonger dan 45 jaar, en ook
een verhoogde mortaliteit door cardiovasculaire events. (33, 40, 42, 43) Een vergelijking met
de algemene mannelijke populatie leverde een O/E ratio van 7,1. (35, 37, 39) Na een
gemiddelde follow-up van 10 jaar hadden 6,7% van de patiënten een cardiaal event
doorgemaakt. Geen van hen had cardiale problemen voor de start met chemotherapie. (42)
Cardiovasculaire events werden vooral gerapporteerd na toediening van vinblastine of
etoposide. (33) De vijfjaarsoverleving na diagnose van een cardiovasculaire aandoening is 64%.
Het risico wordt beïnvloed door de genetische predispositie, de levensstijl en de aanwezigheid
van cardiovasculaire risicofactoren. (43)
Fig. 10: risico op 10A:
coronair lijden en 10B:
atherosclerotische
aandoeningen volgens
behandelingsgroep en op
10C: coronair lijden en
10D: atherosclerotische
aandoeningen na CVB of
BEP waarbij de
chirurgiegroep als
referentie fungeert. (38)
23
Een gestegen risico voor atherosclerotische ziekten werd gezien met een gestegen dosis
cisplatine en etoposide, maar niet met bleomycine en vinblastine. Bij mannen behandeld met
PVB werd bij 7,3% een cardiovasculaire aandoening vastgesteld en had 10% een
atherosclerotisch event doorgemaakt. De overeenstemmende percentages na BEP-therapie
waren respectievelijk 6,2% en 7,5%. Patiënten behandeld met PVB hadden een langere
ziektevrije periode tot aan hun eerste cardiovasculaire of atherosclerotisch event dan patiënten
behandeld met BEP. BEP-therapie was significant geassocieerd met een 5,7-voudig hoger
risico op cardiovasculaire aandoeningen en een 4,7-voudig hoger risico op atherosclerotische
ziekte. (38)
Overlevenden van testiskanker die behandeld werden met chemotherapie hebben een hogere
prevalentie van cardiale dysfunctie vergeleken met de gezonde populatie. Vroege tekenen van
cardiale schade werden al gezien na cisplatine-gebaseerde chemotherapie. Tien maanden na de
start van de behandeling was de cardiale diastolische functie verslecht vergeleken met het
begin, zonder systolische dysfunctie. De vermindering was het meest uitgesproken bij
patiënten die ook cardiovasculaire risicofactoren ontwikkelden. Na een follow-up van 7 jaar
was de systolische functie verzwakt bij 2,7% van de patiënten. (44) Meinardi et al. zagen een
verstoorde systolische linker ventrikelfunctie bij 3% en een verstoorde diastolische linker
ventrikelfunctie bij 33% van de patiënten. (39) Abnormale diastolische linker ventrikelfunctie
is geassocieerd met hypertensie en coronair lijden. Verzwakte linker ventrikelrelaxatie bij
hypertensieve patiënten is belangrijk, want het doet het cardiovasculair risico stijgen
onafhankelijk van de bloeddruk. (45)
Tien procent van de patiënten ontwikkelde angina pectoris of een myocardinfarct binnen de 20
jaar na therapie. Myocardinfarct werd vooral beschreven na behandeling met PVB. (40)
Cisplatine is het meest waarschijnlijke agens betrokken bij een myocardinfarct, gezien de
neiging om hypomagnesiëmie te veroorzaken wat kan leiden tot vasospasmen van de coronaire
arteriën. (33)
Verschillende mechanismen kunnen bijdragen tot daling van de cardiale diastolische functie.
Eerst en vooral kan chemotherapie directe schade veroorzaken aan cardiomyocyten, aan de
extracellulaire matrix en aan het coronair endotheel, wat resulteert in een verzwakte cardiale
functie. Verschillende studies hebben aangetoond dat cisplatine en bleomycine endotheliale
activatie en apoptose induceren. (44) Systemische vasculaire endotheelbeschadiging kan
aangetoond worden met microalbuminurie. Deze marker is aanwezig bij 22% van de
24
overlevenden volgens Pliarchopoulou et al. en bij 11% van de overlevenden volgens Travis et
al. (35, 40) Stijging van troponine I, een marker voor verlies van myocyten, werd gezien bij 23%
van de patiënten. Ten tweede hebben overlevenden van testiskanker een hogere prevalentie van
cardiovasculaire risicofactoren vergeleken met de algemene populatie. (40, 44) Ze zijn
geassocieerd met secundaire cardiale dysfunctie door een toegenomen pre- en afterload. Een
derde mechanisme is de leeftijd, die geassocieerd is met een progressieve vermindering van de
diastolische parameters. Door het verouderen is er een fysiologische stijfheid van het myocard
wat leidt tot een vertraagde relaxatie en een meer restrictieve linker ventrikelvulling. (44)
Aangezien cardiovasculaire events vermeden kunnen worden, is het niet alleen belangrijk om
het cardiovasculair risico geassocieerd met de behandelingsvorm in te schatten, maar ook om
de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren te identificeren. (38) De risicofactoren
zijn
roken,
hypertensie,
verhoogde
BMI,
metabool
syndroom,
hyperlipidemieën,
insulineresistentie, mediastinale radiotherapie, familiale voorgeschiedenis van coronair lijden
en microalbuminurie. (33-37, 39, 40, 42, 43, 45) 97% van de overlevenden hebben één of
meerdere van deze risicofactoren. (39) Een significante proportie van de overlevenden, 15-39%,
bleven roken na de diagnose van testiskanker met een statistisch significante associatie tussen
tabaksgebruik en cardiovasculaire aandoeningen. (35)
Sommige studies suggereren dat overlevenden van testiskanker een ongunstig lipidenprofiel,
hypertensie of excessieve gewichtstoename ontwikkelen als laattijdig nadelig effect van
cisplatine-bevattende chemotherapie vergeleken met andere types chemotherapie. (36, 39, 40)
Een interessante bevinding is het ontwikkelen van hyperlipemie of de verslechtering van een
reeds aanwezige lipide-abnormaliteit bij 32-82% van de patiënten. (40) Onderzoek van de
bloeddruk toonde een ontwikkeling van diastolische arteriële hypertensie na chemotherapie bij
25% van de patiënten vergeleken met metingen voor de chemotherapie, terwijl de systolische
arteriële bloeddruk niet veranderde. (34) Sagstuen et al. spreken dit tegen: ze merkten een
stijging op van de systolische bloeddruk met 4,2 mmHg en van de diastolische bloeddruk met
1,9 mmHg. Er werd een 10-jaarse BMI verandering gezien van 2,2 kg/m². (36) Het metabool
syndroom, dat bestaat uit hypertensie, abdominale obesitas, hypertriglyceridemie en een laag
HDL of insulineresistentie, ontstaat bij 25-40% van de overlevenden van testiskanker in
vergelijking met 3-4% bij de algemene bevolking. (32, 40)
25
Overlevenden van testiskanker moeten zich bewust zijn van het verhoogde risico op
cardiovasculaire events en moeten aangemoedigd worden om een geschikte levensstijl te
volgen en zich jaarlijks te laten screenen voor risicofactoren. (40)
2.2.
Urologisch stelsel
Zoals reeds vermeld tast testiskanker mannen aan in de fleur van hun seksueel en reproductief
leven. Gezien de gunstige langetermijns overleving, is behoud van hun seksuele functie en
fertiliteit een grote bezorgdheid bij vele patiënten. (33, 37, 40) Infertiliteit wordt gedefinieerd
als het uitblijven van zwangerschap ondanks pogingen van het koppel tot bevruchting
gedurende 2 jaar. (34) De echte impact van chemotherapie op de vruchtbaarheid is moeilijk te
evalueren vanwege de veelheid aan factoren die een schadelijke impact hebben op de fertiliteit
bij patiënten met testiskanker. (33) De effecten van chemotherapie kunnen onderverdeeld
worden in deze die de endocriene testiculaire functie beïnvloeden en deze die een directe
impact hebben op de spermatogenese door beschadiging van het testiculair epitheel en de
Leydigcellen. (40)
De meest frequente endocriene effecten zijn elevatie van FSH en LH. (34, 40, 46) De FSH- en
LH-waarde is na 1 jaar hoger dan na 8 jaar follow-up (89% versus 64%). (46) De graad van
FSH-elevatie is gecorreleerd met de cumulatieve dosis cisplatine. (34) Het gestegen FSH was
matig, maar significant geassocieerd met het aantal cycli chemotherapie, terwijl hier voor LH
geen significant verschil werd gezien. (47) Daarnaast toonden Chaudhary et al. aan dat de
FSH- en LH-levels niet significant verschillend zijn bij patiënten behandeld met cisplatinegebaseerde chemotherapie (totale dosis ≤ 400 mg/m²) vergeleken met patiënten die zonder
chemotherapie behandeld werden. (33) Patiënten die chemotherapie kregen hadden
verminderde testosteronlevels, terwijl andere studies suggereren dat chemotherapie geen
invloed heeft op de testosteronwaarde. (40, 46) Er werd geen statistisch significant verschil
gezien voor testosteron op basis van het aantal cycli chemotherapie. (47) Lage testosteronlevels
waren significant geassocieerd met gestegen prevalentie van het metabool syndroom, gestegen
bloeddruk en een gestegen risico op cardiovasculaire mortaliteit. (32, 40) De persistentie van
hormonale veranderingen is geassocieerd met de leeftijd en de gonadale functie voor de
therapie. (40) Het potentiële risico op hypogonadisme bij overlevenden van testiskanker omvat
osteoporose, metabool syndroom, type 2 diabetes, verminderde levenskwaliteit, prematuur
verouderen en cardiovasculaire ziekte. (37)
26
Verschillende studies tonen aan dat de concentratie spermacellen en de graad azoöspermie niet
significant verschillend zijn bij patiënten behandeld met cisplatine-gebaseerde chemotherapie
(≤ 400 mg/m²) vergeleken met patiënten behandeld zonder chemotherapie. Wanneer de
cumulatieve dosis de 400 mg/m² overstijgt, is er een verhoogd risico op infertiliteit met meer
dan 50% van de patiënten die een persisterende oligospermie of azoöspermie ontwikkelen.
Oligospermie vertaald zich echter niet in absolute infertiliteit. (33, 48) Spermatogenese na
behandeling is sterk afhankelijk van de gonadale functie voor de behandeling, de leeftijd en het
type therapie. (35) Oligospermie of azoöspermie voor de behandeling voorspelt een lagere kans
op herstel na chemotherapie. De helft van de patiënten herwinnen het normale aantal
spermacellen binnen de 2 jaar na behandeling en deze proportie kan tot 80% reiken binnen de 5
jaar. (40, 48) Het herstel van chemotherapie-geïnduceerde azoöspermie kan verschillende jaren
in beslag nemen. Verder is het aanbieden van cryopreservatie obligatoir voor de
chemotherapiebehandeling. (32) Daarnaast kunnen ook moderne reproductieve technieken
helpen. (40)
Vaderschap bij patiënten na behandeling met chirurgie alleen betrof 59% en bij toevoeging van
chemotherapie slechts 50%. Vooral alkylerende agentia zijn het meest waarschijnlijk om
gonadale schade te induceren. (48) Vijftien jaar na behandeling waren 92% van de mannen die
enkel orchiectomie ondergingen vader geworden vergeleken met 63% en 48% van de mannen
die chemotherapie kregen met een cumulatieve dosis van respectievelijk ≤ 850 mg/m² en > 850
mg/m². Daarnaast werd gevonden dat vaderschap geassocieerd was met het aantal cisplatinegebaseerde chemotherapiecycli zodat vaderschap succesvol werd bereikt bij 100%, 83% en 76%
van de patiënten die respectievelijk 2, 3 en 4 cycli chemotherapie ondergingen. (37, 47) De
gemiddelde tijd tussen orchiectomie en de geboorte van het eerste kind bij 2 cycli was
vergelijkbaar met orchiectomie alleen (3,1 en 3,7 jaar), terwijl het interval langer was na 3 of 4
cycli chemotherapie (4,8 en 6,4 jaar). (47) Brydoy et al. meldden een interval van 6,9 jaar bij
lage-dosis chemotherapie, terwijl dit bij de hoge-dosis groep gemiddeld minstens 19 jaar was.
Sommige mannen behandeld met 3 of 4 cycli cisplatine-gebaseerde chemotherapie
rapporteerden droge ejaculatie. Hun kans op vaderschap na 15 jaar was slechts 10%. (49)
27
Fig. 11: Vaderschap na behandeling in elke behandelingsgroep
voor patiënten die zwanger probeerden te worden zonder het
gebruik van cryogepreserveerd sperma. (49)
Seksueel functioneren is een product van zowel fysiologische als psychologische
mogelijkheden. Na testiskanker merken patiënten een significante verandering in hun lichaam
wat leidt tot een zwakker gevoel van eigenwaarde, seksuele dysfunctie en psychologische
problemen. Vergeleken met controles doet chemotherapie het risico op seksuele dysfunctie
stijgen. Chemotherapie kan fysiologische schade veroorzaken aan het vasculaire weefsel, wat
tot moeilijkheden met ejaculatie of erectie kan leiden. (50, 51) Jankowska et al. stelden een
hypothese voor waarbij er een correlatie zou zijn tussen de angiopathie van het fenomeen van
Raynaud en het verlies van erectie. Het Raynaudfenomeen werd vastgesteld bij 32,7% van de
chemotherapiegroep. Veel meer patiënten met deze aandoening rapporteerden ook
erectieproblemen (28,9%) in vergelijking met hen die deze aandoening niet hadden. De
toxiciteit van chemotherapie is afhankelijk van de dosis. Hogere dosissen en langere
behandeling zijn geassocieerd met een hogere probabiliteit van stoornissen in verschillende
lichaamsfuncties zoals verminderd libido, vermindering in seksuele opwinding, erectie- en
ejaculatiestoornissen en lagere intensiteit van het orgasme. (51)
Lagere testosteronlevels waren geassocieerd met een lagere levenskwaliteit wat betreft fysiek
en sociaal functioneren, met de neiging om een slechtere globale levenskwaliteit te hebben.
Laag testosteron werd ook geassocieerd met dyspneu, slaapstoornissen, constipatie en nausea.
(40, 46) Patiënten met gestegen LH levels maakten zich meer zorgen om vader te worden,
hadden minder seksuele activiteit, maar anderzijds was er geen significante associatie met
verminderde seksuele levenskwaliteit. Daarnaast waren gestegen FSH levels niet gecorreleerd
met verminderde seksuele levenskwaliteit, afgezien van het gevoel van minder mannelijkheid,
wat borderline significant was. (46)
28
Fig. 12: effect van de
behandeling op de seksuele
levenskwaliteit. (46)
2.3.
Neurologisch stelsel
a. Neurotoxiciteit
Cisplatine is de hoeksteen van de behandeling van testiskanker en wordt het vaakst gebruikt in
combinatie met bleomycine en etoposide. Deze combinatie toont een significant risico op acute
en chronische perifere en centrale neurotoxiciteit. (40) De eerste symptomen van cisplatinegeïnduceerde perifere sensorische neuropathie zijn meestal een verdoofd gevoel, tintelingen en
paresthesieën in distale ledematen, met daarna spreiding naar proximaal en vermindering van
vibratiezin. (32, 37, 40, 52) Motorische dysfunctie is buitengewoon zeldzaam en meestal
gerelateerd aan hypomagnesiëmie. (33) Daarnaast kunnen alkylerende chemotherapeutica
perifere sensorische neuropathie veroorzaken met het ‘kous-handschoen’-beeld. (40) Na het
vervolledigen van de therapie is herstel van de neurotoxische effecten waarschijnlijk, maar niet
altijd compleet en in sommige gevallen duurt het jaren voor herstel. (37, 52) De incidentie van
persisterende perifere neuropathie varieert tussen de 20 en 40% afhankelijk van de gebruikte
behandeling, de dosis en de methode van evaluatie. (32, 33)
De ontwikkeling van de neurotoxiciteit start vanaf een cumulatieve dosis van 300 mg/m² en bij
een cumulatieve dosis van 500-600 mg/m² ontstaat neurotoxiciteit bij alle patiënten. Naast de
cumulatieve dosis cisplatine zijn ook gebruik van vinblastine, dosisintensieve therapie, leeftijd
bij behandeling en concomitante ontwikkeling van het Raynaud fenomeen risicofactoren voor
de ontwikkeling van neurale schade. (33, 37, 52, 53) De substitutie van vinblastine door
etoposide heeft geleid tot een restrictie in neurotoxiciteit. (40)
Het totaal serum platinum kan fungeren als een biomarker van late toxiciteit, aangezien het
gemeten kan worden jaren na toediening met concentraties die 1000 keer hoger zijn bij
cisplatine-behandelde overlevenden dan bij controles. Meer dan 10% van het circulerende
platinum blijft reactief. Het totaal serum platinum is geassocieerd met de ontwikkeling en ernst
29
van cisplatine-gerelateerde neurotoxiciteit 5 tot 20 jaar na behandeling. Het serum platinum is
positief gecorreleerd met de cumulatieve dosis cisplatine en omgekeerd gecorreleerd met de
tijd sinds de behandeling. Het serum platinum was significant hoger na toediening van
dosisintensieve chemotherapie vergeleken met standaard chemotherapie. (53) Het dorsale
ganglion is de eerste plaats waar zich cisplatine-geïnduceerde neuronale schade manifesteert
met verlies van gemyeliniseerde vezels. (32, 33, 35, 37, 52) De incidentie van neuronale
schade door cisplatine-gebaseerde chemotherapie werd gerapporteerd bij 76% van de
overlevenden. Een significante proportie hiervan heeft enkel subklinische schade. (33)
Cisplatine-gebaseerde regimes lijken ook het autonoom centraal zenuwstelsel aan te tasten. De
effecten werden gerelateerd aan dysfunctie van het parasympatisch zenuwstelsel, wat zich
typisch uit als posturale hypotensie tijdens of na chemotherapie, maar dit wordt zelden een
chronisch symptoom. (37, 40)
b. Ototoxiciteit
Ototoxiciteit is een andere consequentie van cisplatine-gebaseerde chemotherapie. Deze schade
is secundair aan de beschadiging van de buitenste haarcellen van het orgaan van Corti en het
loskomen van de myelineschede van de ganglioncellen. Dit resulteert in reductie van het
gehoor, typisch bij hoge frequenties, en tinnitus. (32, 33, 37, 40, 52) Risicofactoren voor de
ontwikkeling van ototoxiciteit mimeren deze van neuropathie en omvatten de totale
cumulatieve dosis cisplatine, hoge piekplasma cisplatine, oudere leeftijd, renale insufficiëntie,
concomitant gebruik van vinblastine, voorafbestaande gehoorsvermindering, vroegere
excessieve lawaaiblootstelling en hypomagnesiëmie. (33, 37) Gehoorsreductie was significant
geassocieerd met dosisintensieve therapie, terwijl een borderline significante relatie bestond
voor tinnitus. (53)
Ototoxische symptomen werd gerapporteerd bij 21 tot 24% van de overlevenden 5 jaar na
cisplatine-gebaseerde behandeling. (32) Audiometrische testen toonden een incidentie aan van
20 tot 40%, maar vele van deze mannen hebben een subklinische ziekte of milde klinische
symptomen. (33)
c. Cognitieve functie
Weinig studies rapporteerden over de cognitieve functies na behandeling van testiskanker.
Overlevenden van testiskanker hebben een permanente vermindering in neuropsychologische
prestaties. De cognitieve klachten hierbij zijn gerelateerd aan emotionele tegenslag en
vermoeidheid. (32)
30
2.4.
Pulmonaal stelsel
Chronische longschade secundair aan het gebruik van bleomycine is zeldzaam, maar een
minderheid van de patiënten kan evolueren naar pulmonale fibrose of zelfs sterfte. (33) Er was
een 2,5-voudig verhoogd risico op mortaliteit als resultaat van respiratoire ziekten vergeleken
met de normale populatie. Dit effect was dramatisch bij patiënten behandeld met
chemotherapie na 1975, wat samenvalt met het toevoegen van bleomycine aan het platinumgebaseerde regime. (32, 37) Het risico op fatale bleomycine toxiciteit werd gerapporteerd bij 12% van de patiënten die niet-lethale pulmonale fibrose kregen. (33) De longen zijn sterk
gevasculariseerde organen en chemotherapie-geïnduceerde endotheliale dysfunctie is een
mogelijk mechanisme betrokken bij de reductie van de pulmonale functie. (32) Hoge dosissen
cisplatine-gebaseerde chemotherapie zijn geassocieerd met verminderde pulmonale functie
verschillende jaren na behandeling en vormen de belangrijkste factor die de langetermijns
pulmonale functie beïnvloedt. (35, 37, 40) De verminderde pulmonale functie was subklinisch
bij de meerderheid van de overlevenden. (32)
Bleomycine kan pneumonitis veroorzaken, wat soms kan evolueren tot pulmonale fibrose.
Risicofactoren voor de ontwikkeling van pneumonitis omvatten cumulatieve dosis bleomycine >
300 U, verminderde renale functie, leeftijd bij diagnose, uitgebreidheid van de ziekte,
toediening van zuurstof, thoraxbestraling, rookgeschiedenis en voorafbestaande pulmonale
comorbiditeit. (32, 33, 35, 37, 40) Een lineaire relatie bestaat tussen de dosis bleomycine en de
incidentie van bleomycine-geïnduceerde pneumonitis. Bij een dosis bleomycine van < 300 mg
is de incidentie 3-5%, terwijl bij een dosis van > 500 mg de incidentie stijgt tot 20%.
Bleomycine ondergaat renale excretie en zijn halfwaardetijd is verlengd bij patiënten met
renale insufficiëntie. Door concomitant gebruik van cisplatine moeten artsen opletten voor de
verslechtering van de creatinineklaring tijdens toediening van bleomycine. (33) Rekening
houdend met deze risicofactoren en door het vermijden van bleomycine bij hoog-risico
patiënten zorgde BEP-therapie bij patiënten behandeld met 3-4 cycli zelden voor klinisch
significante langetermijns toxiciteit. (37)
Algemeen hadden 10% van de overlevenden dyspneu en 2,6% werden geclassificeerd als
astma. De groep hoge-dosis chemotherapie had het hoogste percentage voor zowel dyspneu als
astma zoals in figuur 13 is weergegeven. 8% werd geclassificeerd als restrictieve longziekte en
ook hier werden de hoogste percentages gevonden in de hoge-dosis chemotherapiegroep
(figuur 14). Vergeleken met de chirurgiegroep had de groep hoge-dosis chemotherapie een
significant lager FVC en FEV1. FVC en FEV1 waren negatief gecorreleerd met de cumulatieve
31
dosis van cisplatine, etoposide en bleomycine, maar niet met de dosis vinblastine. De
cumulatieve dosis cisplatine en etoposide waren positief geassocieerd met het risico op
restrictieve longziekten, in tegenstelling tot de dosis bleomycine en vinblastine. (54)
Fig. 13: percentage patiënten met restrictief
longlijden, dyspneu en prevalent astma bij followup volgens behandelingsgroep. (54)
Fig. 14: de odds ratio voor restrictief longlijden in
verschillende behandelingsgroepen waarbij de
chirurgiegroep als referentie wordt beschouwd. (54)
2.5.
Renaal stelsel
Nefrotoxiciteit is een goed gekend acuut en langetermijns effect van chemotherapie bij
overlevenden van testiskanker. (32) Vroege effecten op de nierfunctie omvatten acute
vermindering van de GFR (glomerulaire filtratiesnelheid) en effectieve plasmafiltratie evenals
elektrolytenstoornissen, wat resulteert in tubulaire dysfunctie wat op zijn beurt leidt tot
langetermijns functionele veranderingen. De meeste van deze acute effecten zijn reversibel,
maar ongeveer 20 tot 30% van de overlevenden zullen irreversibele schade behouden. (32, 35,
37, 40) Ondanks een reductie in GFR van ongeveer 30%, blijft de langetermijns renale
toxiciteit vaak subklinisch. (33, 35, 37) Het aantal patiënten met verminderde renale functie
steeg van 10% bij diagnose tot 25% bij langetermijns follow-up. (55) Zelfs kleine reducties in
renale functie kunnen een nadelig effect hebben op cardiovasculaire ziekte en mortaliteit in het
algemeen. (32, 35, 37) De substitutie van cisplatine door carboplatine kan niet aanbevolen
worden om de nefrotoxiciteit te verminderen, want carboplatine heeft een verminderde kans op
langetermijns genezing. (33)
32
Risicofactoren voor renale dysfunctie na chemotherapie omvatten de totale dosis cisplatine,
combinatietherapie met radiotherapie, concomitante toediening van nefrotoxische agentia, de
leeftijd
bij
diagnose,
hydratatiestatus,
voorafbestaande
chronische
nierziekte
en
interindividuele verschillen in cisplatine farmacokinetiek. (32, 37, 40, 55)
Nefrotoxiciteit kan te wijten zijn aan de directe toxische effecten van gesecreteerd platinum op
de proximale tubuluscellen of aan het effect van het reactieve platinum op de niervasculatuur.
(40) Acute focale necrose van de distale tubuli en ducti colligentes kan leiden tot de vorming
van cilinders. Hypertrofische degeneratie van het renaal tubulair epitheel en milde interstitiële
nefrose kunnen gezien worden na platinum-geïnduceerde renale dysfunctie. (33)
Twaalf tot 17 jaar na cisplatine-gebaseerde therapie is de renale functie significant gereduceerd
tot gemiddeld 14%, gerelateerd aan de cumulatieve dosis cisplatine. De laagste waarden
worden bereikt direct na behandeling waarna de renale functie stabiel blijft of licht verbetert
gedurende de eerste 3 tot 7 jaar. Daarna vond geen verdere verbetering plaats. (35, 55)
Overlevenden van testiskanker die behandeld werden met cisplatine > 850 mg/m² hadden
significant lagere renale functiewaarden dan zij behandeld met een lagere dosis cisplatine. (55)
Fig. 15: reductie in renale functie (%) en cumulatieve dosis
cisplatine (mg) bij patiënten die cisplatine-gebaseerde
chemotherapie kregen met of zonder chirurgie. (55)
Figuur 16 toont de ontwikkeling van veranderingen in renale functie in functie van de tijd na
diagnose. Voor de chemotherapiegroep werd gevonden dat de renale functie al verzwakte 3
maanden na chemotherapietoediening zonder significant herstel of verdere achteruitgang. (55)
33
Fig. 16: renale functie en post-orchiectomie behandeling. 16A: vijf behandelings-modaliteiten, 16B: drie
behandelings-modaliteiten. (55)
Hypomagnesiëmie is een frequente bevinding tijdens en direct na cisplatine-gebaseerde
therapie. Persisterende lage Mg levels werden gevonden bij overlevenden van testiskanker 10
jaar na het vervolledigen van de therapie. Er werd een associatie aangetoond tussen renale
schade en cumulatieve dosis cisplatine, wat resulteert in verminderde GFR, hypomagnesiëmie
en hypofosfatemie ten gevolge van tubulair zoutverlies. Hypomagnesiëmie kan geassocieerd
zijn met het Raynaud fenomeen, langdurige polyneuropathie en een gestegen risico op
myocardinfarct. (55) Magnesiumverlies kan leiden tot hypomagnesiëmie, hypokaliëmie en
hypocalcemie. Minder frequent kan cisplatine ook leiden tot natriumverlies en proteïnurie,
vooral na hoge cumulatieve dosis cisplatine. (32)
3. Lymfomen
Lymfomen is de verzamelnaam voor kankers die zich in cellen van het immuunsysteem
bevinden. De incidentie is 22,5 per 10.000 persoonsjaren met een mortaliteitsratio van 7,0 per
10 000 persoonsjaren. Er zijn twee basiscategorieën van lymfomen: Hodgkin en non-Hodgkin
lymfomen. De eerste wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen,
terwijl de non-Hodgkin lymfomen een grote diverse groep van kankers van het
immuunsysteem omvatten. (56)
De ziekte van Hodgkin maakt slechts een beperkt deel uit van het totale aantal lymfomen. De
gemiddelde leeftijd bij diagnose is 38 jaar en de patiënten hebben een relatieve
vijfjaarsoverleving van 84,7%. De behandeling bestaat uit chemotherapie, radiotherapie of een
combinatie van beide. (56) Non-Hodgkin lymfomen omvatten een meer heterogene groep
ziekten met een bredere waaier aan beleidsmogelijkheden en een variabele therapieuitkomst.
(57) Ze maken ongeveer 85% van de lymfomen uit. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 66
jaar en de patiënten hebben een vijfjaarsoverleving van 68,2%. (56) De grote meerderheid van
34
de patiënten zal doxorubicine-gebaseerde chemotherapie krijgen met een cumulatieve dosis tot
300-400 mg/m². Ongeveer de helft van de patiënten zal geen complete respons verkrijgen en
een ander groot percentage zal nadien hervallen. (58) Aangezien beide categorieën een
vergelijkbare therapie kennen, kunnen vergelijkbare langetermijns effecten verwacht worden.
Hoewel er ook belangrijke verschillen kunnen aangetoond worden: patiënten met non-Hodgkin
lymfomen zijn gemiddeld ouder en daarom meer sensitief voor vasculaire schade en ze worden
vaak enkel met chemotherapie behandeld. (59)
Vooruitgang in de behandeling van lymfomen heeft geresulteerd in een verbeterde
genezingsgraad en dus een gestegen aantal langetermijns overlevenden. (58) Follow-up na 1015 jaar heeft aangetoond dat de mortaliteit door de late complicaties de mortaliteit door
lymfomen bij vroegtijdig stadium overtreft. (59, 60) Naast secundaire maligniteiten, werden
ook niet-maligne late sequellen waargenomen. (58, 59, 61) De helft van de overlevenden van
agressieve non-Hodgkin lymfomen had één of meerdere niet-neoplastische late events na een
gemiddelde follow-up van 9,4 jaar. De meest voorkomende late complicaties waren cardiale
ziekte en infertiliteit waarvan de 15-jaars incidentie respectievelijk 20% en 29% was. (57, 59)
3.1.
Cardiovasculair stelsel
Het gebruik van doxorubicine is gelimiteerd door zijn ernstige cardiotoxiciteit, vooral
cardiomyopathie en congestief hartfalen. Het ontstaan van congestief hartfalen is gerelateerd
aan de cumulatieve dosis anthracyclines en ontwikkelt zich bij ongeveer 30% van de patiënten
die meer dan 550 mg/m² doxorubicine kregen. Voor patiënten die een lagere dosis (500-550
mg/m²) doxorubicine kregen, ontstond slechts in 4% congestief hartfalen, maar werd vaak
asymptomatische ventrikeldysfunctie beschreven. Een significante correlatie tussen gevorderde
leeftijd, mannelijk geslacht, radiotherapie, hoge cumulatieve dosis doxorubicine of een
associatie met doxorubicine-analogen en linker ventrikelfunctie werd aangetoond, terwijl ze
niet werd beïnvloed door andere potentiële risicofactoren zoals herval, autologe
stamceltransplantatie, cumulatieve dosis doxorubicine > 300 mg/m² en hoge dosis
cyclofosfamide. 20,5% van de overlevenden vertoonden subklinische cardiomyopathie. De
meesten hadden een cumulatieve dosis doxorubicine van minder dan 300 mg/m² gekregen.
Vergelijkbare cijfers van verminderde contractiliteit konden gezien worden bij een gemiddelde
cumulatieve dosis doxorubicine van 200-300 mg/m². (62)
35
a. Hodgkin lymfoom
Cardiovasculaire ziekte is de belangrijkste oorzaak van toegenomen mortaliteit bij
langetermijns overlevenden van Hodgkin lymfoom. (57) Myocardinfarct is de meest
voorkomende oorzaak van cardiovasculaire sterfte. Het risico op sterfte door myocardinfarct
was statistisch significant gestegen bij patiënten die anthracyclines kregen, vooral zij die
behandeld werden met ABVD (doxorubicine, bleomycine, vinblastine en decarbazine). Dit
hoog risico is te verklaren door de pulmonale effecten van bleomycine, die resulteren in
rechterhartfalen, en de cardiale effecten van doxorubicine. (63) Vergeleken met de algemene
bevolking was er een 7,8-voudig risico op sterfte door myocardinfarct bij patiënten die ABVDbehandeling kregen. (61) Ook andere regimes en individuele chemotherapeutische agentia zijn
geassocieerd met een statistisch significante stijging in het risico op sterfte door myocardinfarct.
Er werd een statistisch significant relatief risico gezien voor patiënten die vincristine,
procarbazine, prednisone of een combinatie LOPP (chlorambucil, vincristine, procarbazine en
prednisone) kregen en een borderline significant relatief risico voor patiënten die MOPP
(mechlorethamine, vincristine, procarbazine en prednisone) of mustine kregen. Daarbij is er
evidentie dat vincristine, eerder dan procarbazine en prednisone, verantwoordelijk is voor het
verhoogde risico door de associatie met autonome cardioneuropathie. (63)
Voor alle behandelingsmodaliteiten verminderde het relatieve risico met een toegenomen
leeftijd bij de eerste behandeling. Het hoogste risico werd gezien bij patiënten jonger dan 35
jaar en behandeld met anthracyclines, maar het risico was ook hoog bij patiënten behandeld
met vincristine. De mortaliteit voor patiënten jonger dan 25 jaar bij hun eerste behandeling met
anthracyclines of vincristine was respectievelijk 55,7 en 27,6, waarbij het voor patiënten ouder
dan 65 jaar respectievelijk 1,0 en 1,4 bedroeg. (63)
Het risico op congestief hartfalen en klepafwijkingen was significant gestegen wanneer
mediastinale radiotherapie gecombineerd werd met anthracycline-bevattende chemotherapie.
Het 25-jaars risico op congestief hartfalen na mediastinale bestraling alleen en na radiotherapie
gecombineerd met anthracycline-bevattende chemotherapie was respectievelijk 7,5% en 10,7%.
(61)
b. Non-Hodgkin lymfoom
Doxorubicine is in de behandeling van agressieve non-Hodgkin lymfomen geassocieerd met
cardiomyopathie en congestief hartfalen tot 20 jaar na vervolledigen van de therapie. Het
relatieve risico op congestief hartfalen is 5,4 en is hoger bij jongere patiënten, bij hypertensie
36
en bij rokers. Linker ventrikeldysfunctie werd gezien bij 28% van de patiënten die behandeld
werden met doxorubicine-bevattende chemotherapie. Mannelijk geslacht, oudere leeftijd,
hogere cumulatieve dosis doxorubicine of behandeling met een ander anthracycline,
radiotherapie en overgewicht waren significant geassocieerd met een vermindering van de
linker ventrikelfunctie. (57)
3.2.
Gynaecologisch stelsel
Onder de complicaties is infertiliteit één van de meest uitdagende consequenties voor patiënten
op reproductieve leeftijd. Bij vrouwelijke overlevenden is één van de grootste zorgen het risico
op prematuur ovariumfalen. Acute toxiciteit reduceert het aantal follikels, terwijl chronische
toxiciteit de kwaliteit van de follikels aantast, wat resulteert in vroege atresie. (20)
Chemotherapie is geassocieerd met een 12,3-voudig significant gestegen risico op premature
menopauze. (19, 64) Figuur 17 toont een significant hogere probabiliteit van prematuur
ovariumfalen bij vrouwen behandeld met chemotherapie vergeleken met hen die geen
chemotherapie kregen. Vijf jaar na de diagnose van Hodgkin lymfoom was de cumulatieve
probabiliteit ongeveer 20% en steeg tot ongeveer 38% na 15 jaar, wat een constante stijging
suggereert. (18) Daarnaast werd gezien dat roken, B symptomen, alsook het klinisch stadium
en de periode van behandeling geen significante invloed hadden op het ontstaan van prematuur
ovariumfalen. (65)
Fig. 17: de cumulatieve probabiliteit
de ontwikkeling van prematuur
ovariumfalen te ontwikkelen 17A-B:
bij vrouwen die jonger waren dan 30
jaar bij diagnose en die behandeld
werden voor Hodgkin lymfoom, 17C
bij vrouwen met stadium I + II en
stadium III + IV Hodgkin lymfoom
bij diagnose, 17D: bij vrouwen
behandeld met chemotherapie die
alkylerende agentia bevat versus deze
die geen alkylerende agentia bevat.
(18)
37
Wanneer chemotherapeutische agentia ingedeeld werden in verschillende klassen, doen enkel
alkylerende agentia het risico op premature menopauze stijgen. (18-20, 64, 65) Alkylerende
chemotherapie is vaker geassocieerd met dosisafhankelijke en irreversibele gonadale toxiciteit.
(19) Daarnaast werd gevonden dat de ovaria een hogere resistentie hebben tegen de effecten
van alkylerende agentia vergeleken met de testes. (20) Na een gemiddelde follow-up van 16
jaar ontwikkelde 34% van de vrouwen behandeld met alkylerende chemotherapie prematuur
ovariumfalen, terwijl dit bij vrouwen behandeld met andere chemotherapie slechts 3% bedroeg.
(65)
Er werd een significant hoger risico op premature menopauze gevonden als het
chemotherapieregime procarbazine of cyclofosfamide bevatte. (20, 64) Ook een stijging in
amenorroe werd gezien na behandeling met CMF gecorreleerd aan het aantal cyclofosfamide.
(20) Het effect van procarbazine op de menopauze is dosisafhankelijk. (64, 65) Bij vrouwen
behandeld met procarbazine steeg het risico op premature menopauze met 11% bij elke
toevoeging van 1,4 g/m² cumulatieve dosis procarbazine. (19, 64) Het cumulatieve risico op
premature menopauze volgens de dosis procarbazine wordt getoond in figuur 18. Tien jaar na
de behandeling had 65% van de vrouwen behandeld met hoge dosissen procarbazine prematuur
ovariumfalen. (64)
Fig. 18: cumulatieve risico op de ontwikkeling
van premature menopauze volgens cumulatieve
dosis procarbazine bij vrouwen behandeld voor
een Hodgkin lymfoom met procarbazinebevattende chemotherapieregimes. (64)
Hoewel het algemeen geweten is dat alkylerende agentia meer uitgesproken schadelijke
effecten hebben op de ovariële functie, kunnen ook andere chemotherapeutische regimes
prematuur ovariumfalen induceren. (18) Toediening van niet-alkylerende chemotherapie bij
vrouwen van 32 jaar of ouder resulteerde in een gestegen risico op de ontwikkeling van
prematuur ovariumfalen (9% versus 0,9% in de algemene populatie). (65) Voor deze nietalkylerende agentia is de relatie tussen dosis en prematuur ovariumfalen minder duidelijk. (18)
Figuur 19 illustreert de invloed van behandeling en leeftijd bij de behandeling op de leeftijd
waarop de menopauze geïnduceerd wordt. Het effect van leeftijd op premature menopauze was
38
kleiner bij vrouwen behandeld met alkylerende chemotherapie vergeleken met vrouwen
behandeld met andere chemotherapeutische regimes. (65)
Fig. 19: tijd tot de
menopauze na
behandeling voor
Hodgkin lymfoom
volgens leeftijd bij
de start van de
behandeling 19A:
15-24 jaar, 19B: 2534 jaar, 19C: 34-44
jaar en 19D: 45 jaar
en ouder. (65)
Figuur 20 toont de invloed van de leeftijd bij de eerste behandeling op het risico op premature
menopauze. Daarbij wordt aangetoond dat vrouwen die ouder waren bij behandeling sneller
premature menopauze ontwikkelen dan vrouwen die jonger waren. Daarnaast werd gezien dat
het cumulatieve risico op premature menopauze niet veel verschilde volgens de leeftijd bij de
eerste behandeling. (64) Behringer et al. daarentegen vonden dat amenorroe significant meer
ontstond bij vrouwen ouder dan 30 jaar bij de eerste behandeling. Daarnaast werd gezien dat
vrouwen met een oudere leeftijd bij behandeling een significant lagere kans hebben op ovarieel
herstel dan vrouwen met een jongere leeftijd bij behandeling. (20)
Fig. 20: cumulatieve risico op premature menopauze volgens leeftijd van eerste behandeling bij vrouwen
behandeld voor een Hodgkin lymfoom met MOPP. 20A: cumulatieve risico op premature menopauze versus tijd
sinds eerste behandeling. 20B: cumulatieve risico op premature menopauze versus leeftijd tijdens follow-up. (64)
39
3.3.
Urologisch stelsel
Sinds de prognose van patiënten met het Hodgkin lymfoom verbeterd is en doordat de meeste
patiënten jong zijn bij diagnose, winnen langetermijns effecten van de behandeling aan belang.
Vooral infertiliteit na behandeling zorgt voor een hoge psychosociale belasting. (66)
De hormoonlevels na behandeling waren voor FSH verhoogd bij de meerderheid van de
patiënten. (66) Het serum FSH is matig, maar statistisch significant gecorreleerd met de leeftijd
van de patiënt, het aantal cycli chemotherapie en het rookgedrag. (67) Daarentegen bleven
serum LH en testosteron normaal bij de meeste patiënten. (66) Chemotherapie zorgt op een
dosisafhankelijke manier voor een achteruitgang van de testiculaire functie, zowel in termen
van spermaproductie als androgeensecretie. (67) De hypothese stelt dat de spermatogonia
gevoelig zijn, terwijl Sertoli- en Leydigcellen meer resistent zijn tegen de toxische effecten van
cytotoxische medicatie. (66)
Slechts 10% van de patiënten behandeld met chemotherapie alleen waren vruchtbaar na
behandeling. (66) Infertiliteit na therapie is gerelateerd aan alkylerende chemotherapie, vooral
MOPP- en ABVD-regimes, wat de standaardbehandeling is. ABVD is geassocieerd met
transiënte azoöspermie, waarbij de meerderheid van de mannen herstel tonen van de
spermatogenese. (57, 67) Behandeling met MOPP leidt tot testiculaire atrofie bij 80% van de
patiënten. (67) Het BEACOPP (bleomycine, etoposide, doxorubicine, cyclofosfamide,
vincristine, procarbazine en prednisone)-regime dat gebruikt wordt voor de behandeling van
gevorderde of ongunstige ziekte van Hodgkin, is geassocieerd met een gestegen steriliteit: 89%
ontwikkelde azoöspermie, 11% een andere vorm van dysspermie en slechts 10,5% van de
patiënten toonde herstel van de spermatogenese. (57) Al deze regimes bevatten cyclofosfamide
en procarbazine welke verdacht worden een grote bijdrage te leveren aan de gonadotoxiciteit.
(66) De schade van het germinaal epitheel is chemotherapiespecifiek en dosisgerelateerd. In
het algemeen beïnvloedt chemotherapie de differentiatiefase van de spermacellen, terwijl
antimetabolieten (zoals methotrexaat) en cisplatine vaak leiden tot transiënte oligospermie met
dosisafhankelijk herstel van de spermatogenese na 1 tot 5 jaar. De 20-jaars probabiliteit om
vader te worden na diagnose was 28% bij patiënten met een maligne lymfoom met een leeftijd
van 15-45 jaar bij diagnose. (68)
40
Fig. 21: probabiliteit van eerste vaderschap na diagnose bij patiënten
met maligne lymfomen tussen de 15 en 45 jaar bij diagnose. (68)
Seksuele dysfunctie kan een schrijnend laattijdig effect zijn van kankerbehandeling. Deze
dysfunctie na behandeling voor lymfomen wordt het meest waarschijnlijk veroorzaakt door
chemotherapie.
Verschillende
chemotherapeutische
agentia
tasten
progressief
het
slijmvliesepitheel aan van de tubuli seminiferi en verminderen het serum testosteron, wat leidt
tot testiculaire atrofie. (69)
Erectiele dysfunctie is de persisterende onmogelijkheid om een erectie te krijgen en/of te
behouden. De frequentie en de ernst waren vergelijkbaar voor het Hodgkin lymfoom en nonHodgkin lymfoom. Erectiele dysfunctie, net zoals seksuele dysfunctie, wordt gezien als een
spectrum met aan de ene kant psychogene erectiele dysfunctie en aan de andere kant
organische of fysische erectiele dysfunctie. (67, 69) Vaak ontstaat erectiele dysfunctie door een
combinatie van beide. Organische oorzaken kunnen secundair zijn aan vasculaire schade of
neurogene, hormonale of lokale ziekte. Aksoy et al. suggereren dat endotheliale dysfunctie zich
manifesteert als een algemene vasculopathie die kan leiden tot pathologische carverneuze
arteriële insufficiëntie. Daarentegen is psychogene erectiele dysfunctie veroorzaakt door een
centrale blokkade van het erectiele mechanisme zonder fysische schade. (67) Chemotherapie,
herval en verminderde testosteronlevels zijn geassocieerd met meer seksuele problemen. (69)
3.4.
Neurologisch stelsel
Cognitieve tekorten geassocieerd met kankerbehandeling kunnen een dramatisch effect hebben
op de levenskwaliteit van de patiënt. Beter begrip van de impact van chemotherapie op de
cognitieve functie is essentieel. (26) Neuropathie kan vroeg ontstaan, gemiddeld na 1,1 jaar,
maar de incidentie blijft stijgen in de tijd van 10% na 5 jaar tot 14% na 20 jaar. In ongeveer 90%
van de gevallen gaat het over sensorische neuropathie, in slechts 10% over motorische
neuropathie. (59)
41
Ahles et al. bevestigden de hypothese dat tekorten in cognitief functioneren geassocieerd zijn
met systemische chemotherapie. Significante verschillen werden aangetoond in de domeinen
van verbaal geheugen en psychomotoor functioneren. Elk van deze domeinen heeft een hoge
sensitiviteit voor cerebrale dysfunctie geassocieerd met verschillende etiologieën. Voor elk
domein hadden overlevenden van chemotherapie een lagere score dan overlevenden die enkel
lokale therapie kregen, maar de waarden lagen binnen de normale grenzen. Een significante,
maar lage correlatie werd gevonden tussen het aantal cycli chemotherapie en de gemiddelde
score op neuropsychologische tests. (26)
De meerderheid van de patiënten in de studie van Juergens et al. had last van cognitieve
tekorten bij presentatie. Bijna het hele spectrum van cognitieve vaardigheden was aangetast.
De significante afwijkingen voor de behandeling werden gezien in de domeinen aandacht en
executieve functies, kortetermijns en werkgeheugen, woordvloeiendheid en psychomotore
snelheid. Van pretherapie tot follow-up verbeterden de prestaties in alle domeinen, behalve wat
betreft het non-verbaal episodisch geheugen. Bij patiënten die een normale cognitieve prestatie
hadden voor de behandeling, bleef deze cognitieve status behouden bij follow-up. (70)
Fig. 22:
gemiddelde
standaardwaarden per
domein volgens
tijdstip van
evaluatie. (70)
Neurotoxiciteit en de cognitieve functie bij overlevenden van lymfomen is nog onvoldoende
onderzocht. De meeste studies richtten zich tot dusver vooral op de langetermijns complicaties
van jonge kinderen met lymfomen of hebben een onvoldoende lange follow-up tijd.
3.5.
Pulmonaal stelsel
De therapie voor het Hodgkin lymfoom is geassocieerd met respiratoire complicaties.
Bleomycine pulmonale toxiciteit werd goed beschreven bij patiënten behandeld met
bleomycine-bevattende regimes zoals ABVD of MOPP/ABV(D). Risicofactoren voor de
ontwikkeling van bleomycine pulmonale toxiciteit zijn leeftijd, bleomycine regime, dosis
bleomycine, renale insufficiëntie, mediastinale bestraling, onderliggende longziekte,
rookgeschiedenis en G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor). (71, 72) Er werd een
42
synergistisch effect gesuggereerd tussen bleomycine en G-CSF voor pulmonale toxiciteit.
Daarnaast correleerde gevorderde leeftijd met de ontwikkeling van bleomycine pulmonale
toxiciteit. De incidentie van deze toxiciteit was gestegen met een factor 3 bij patiënten ouder
dan 40 jaar in vergelijking met jongere patiënten. De gemiddelde leeftijd was 49 jaar, terwijl
dit bij patiënten zonder bleomycine pulmonale toxiciteit 29 jaar was. Er werd ook een hogere
incidentie bleomycine pulmonale toxiciteit gezien bij patiënten behandeld met ABVD in
vergelijking met MOPP/ABV(D). Een mogelijke hypothese is dat langere blootstelling aan
bleomycine bij patiënten behandeld met ABVD alleen meer pulmonale toxiciteit zou induceren.
Daarnaast zou prednisone in het MOPP regime een protectief effect kunnen hebben. (72) Een 7
keer lagere incidentie van bleomycine pulmonale toxiciteit werd gezien bij patiënten behandeld
met BEACOPP vergeleken met patiënten behandeld met ABVD. De lagere frequentie is
meestal toe te schrijven aan een kleinere dosis bleomycine. (71)
Bleomycine bindt aan DNA en produceert vrije radicalen, wat resulteert in het breken van
DNA-strengen en uiteindelijk celdood. Hoewel het exacte mechanisme niet duidelijk is, lijkt
het dat bleomycine-geïnduceerde celschade in de longen een inflammatoire respons stimuleert
met rekrutering van inflammatoire cellen en een verhoogde cytokineproductie. (72)
De mortaliteit door bleomycine pulmonale toxiciteit was 4,2% bij alle patiënten en 24% bij
patiënten die het pulmonaal syndroom ontwikkelden. De schadelijke impact van bleomycine
pulmonale toxiciteit deed de gemiddelde vijfjaarsoverleving dalen van 90% tot 63%. (72)
Langetermijns pulmonale fibrose speelt een sleutelrol in het verminderen van de longfunctie bij
overlevenden van Hodgkin lymfoom. (57) De incidentie van symptomatische langetermijns
respiratoire dysfunctie was 4,4%. Deze overlevenden ervaarden een graad I functionele
dyspneu geassocieerd met verminderde DLCO en verminderde VC of TLC. (71) Een
significante associatie wordt aangetoond tussen pulmonale dysfunctie en chronische
vermoeidheid, een frequent probleem bij overlevenden van Hodgkin lymfoom, en verminderde
inspanningstolerantie. (57)
3.6.
Renaal stelsel
Renale complicaties die zich voordoen op lange termijn na chemotherapiebehandeling voor
lymfomen werden onvoldoende bestudeerd.
43
V.
Discussie
Dat deze discussie kan gevoerd worden, is op zich al een fantastische verwezenlijking.
Jarenlang heeft men zich enkel bekommerd om de genezing van patiënten. Nu de
genezingsgraad, en de daarmee gepaard gaande overleving, verbeterd zijn, kan men ook
nagaan wat de effecten van de chemotherapiebehandeling zijn bij overlevenden van kanker. In
deze scriptie werd gezocht naar de langetermijns effecten die ontstonden 5 jaar of meer na het
vervolledigen van de therapie. De resultaten geven duidelijk weer dat er op cardiovasculair,
gynaecologisch, urologisch, neurologisch, pulmonaal en renaal vlak een verhoogd risico op
langetermijns complicaties bestaat. De meest voorkomende consequenties zijn congestief
hartfalen, infertiliteit, prematuur ovariumfalen en cognitieve achteruitgang. Verder onderzoek
is hier zeker op zijn plaats. De huidige onderzoeken naar de langetermijns effecten van
chemotherapie zijn meestal retrospectief, maar meer informatie zou kunnen gewonnen worden
uit prospectief onderzoek.
Het positieve aspect van de chemotherapiebehandeling is onmiskenbaar de overleving die
spectaculair verbeterd is, maar daartegenover staan de langetermijns effecten van deze therapie.
Wat primeert? Verondersteld kan worden dat de meeste patiënten overleving verkiezen boven
de complicaties op lange termijn. Om mee te nemen in de overweging is dat chemotherapie
soms in de adjuvante setting gebruikt wordt om eventuele micrometastases te verwijderen en
dus niet altijd strikt noodzakelijk is. Het antwoord op deze vraag is waarschijnlijk
leeftijdsafhankelijk. De kankers besproken in deze scriptie worden vaak gediagnosticeerd op
jonge leeftijd. Deze patiënten zitten in de fleur van hun leven. Ze hebben nog een hele
toekomst voor zich, soms meer dan 50 jaar. Bij hen is het wenselijk de levenskwaliteit zoveel
mogelijk te bewaren. Het uiteindelijke streefdoel is om hun situatie van voor de kanker te
behouden of te herstellen, zodat ze de moeilijke periode van kankerdiagnose en –behandeling
achter zich kunnen laten zonder er terug mee geconfronteerd te worden door langetermijns
complicaties. Één van deze complicaties is infertiliteit. Vele patiënten krijgen de diagnose
kanker nog voor ze enigszins nagedacht hebben over een eventuele kinderwens of reeds
hebben uitgemaakt welke richting ze hieraan willen geven in de toekomst. Als uiteindelijk
blijkt dat ze niet in staat zijn kinderen te krijgen, kan dit een sterke impact hebben op hun
levenskwaliteit. Wanneer kanker ontstaat op oudere leeftijd ligt dit enigszins anders. De
gemiddelde levensduur die nog rest is veel korter. Ze hebben ook meer te maken met
comorbiditeit wat de levenskwaliteit sowieso vermindert.
44
Nu men beschikt over meer informatie omtrent de langetermijns complicaties wordt het des te
belangrijker om aan de patiënten die met kanker gediagnosticeerd worden de voor- en nadelen
van een bepaalde therapie duidelijk voor te leggen. Niet enkel de effecten tijdens behandeling
of op korte termijn moeten meegedeeld worden, maar ook de consequenties die zich op lange
termijn kunnen voordoen. Ook hier is infertiliteit een goed voorbeeld. Indien de patiënt een
kinderwens heeft of nog geen idee heeft of kinderen in zijn/haar leven passen, is het belangrijk
de preventieve maatregelen mee te delen. Bij vrouwen is er de mogelijkheid om voor de
chemotherapiebehandeling een embryo in te vriezen via IVF-behandeling. Bij mannen gebeurt
hetzelfde met de zaadcellen. Dit proces wordt cryopreservatie genoemd. Ook andere
complicaties kunnen om preventieve maatregelen vragen. Het bespreken en overleggen van
eventuele preventieve oplossingen laat de patiënt toe autonoom af te wegen welke therapie
hem of haar het beste past. Dit wordt “informed consent” genoemd.
Follow-up van overlevenden van kanker na het vervolledigen van de behandeling is van belang.
Hierbij gaat het niet enkel om het nakijken van eventuele complicaties die zich manifesteren,
maar ook om het minimaliseren van de risicofactoren, waar nodig. Daarbij kunnen ook dieeten levensstijlveranderingen passen. De aanpak focust zich niet enkel op de pathologische
bevindingen, maar ook het psychologische aspect wordt nagevraagd. Deze follow-up vergt een
multidisciplinaire aanpak waarbij het team bestaat uit medische oncologen, specialisten van het
desbetreffende stelsel dat door een tumor aangetast was, specialisten van de stelsels waarin
zich mogelijks een complicatie manifesteert, de huisarts, verpleegkundigen en eventueel andere
gezondheidswerkers. Door de betere genezing en de langere overleving zal het aantal
langetermijns overlevenden steeds meer toenemen. Follow-up door specialisten zal dan ook
een steeds groter deel van hun tijd in beslag nemen. Om hun werk te verlichten zou het wellicht
interessant zijn om in de toekomst na te denken over een nieuwe functie binnen de
gezondheidszorg. Deze persoon zou zich kunnen specialiseren in de begeleiding van patiënten
met een geschiedenis van kanker. Alle taken van follow-up op zou deze specialist op zich
kunnen nemen: het onderzoek, de eventuele behandeling en de psychologische aspecten. Dit
wil geenszins zeggen dat de multidisciplinaire aanpak niet meer geldt: deze gespecialiseerde
gezondheidswerker behoudt overzicht en voorziet communicatie tussen de verschillende
disciplines. Zijn toegevoegde waarde ligt in de holistische benadering van het ganse na-traject.
Een functie om in de toekomst te overwegen.
45
VI.
Conclusie
Deze scriptie bevestigt de aanwezigheid van langetermijns effecten van chemotherapie bij
overlevenden van kanker. Follow-up van deze patiënten is noodzakelijk om de levenskwaliteit
en ziektevrije overleving te vrijwaren. Hierbij kunnen volgende aanbevelingen gemaakt
worden.
Aanbevelingen:
o Meer prospectief onderzoek
o Informed consent
o Multidisciplinaire follow-up
o Eventueel het uitbouwen van een functie van
gespecialiseerde gezondheidswerker
46
VII.
Referenties
1.
Francart J, De Gendt C, Vandeven J, Adam M, Schillemans V, Giusti F, et al. Cancer survival in Belgium.
Belgium Cancer Registry. 2012.
2.
Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians.
2012;62(1):10-29.
3.
Ganz PA. Survivorship: adult cancer survivors. Primary care. 2009;36(4):721-41.
4.
De Haas O, Oosting S, Lefrandt J, Wolffenbuttel B, Sleijfe rD, Gietema J. The metabolic syndrome in
cancer survivors. Lancet Oncology. 2010 feb;11:193-203.
5.
Partridge A, Burstein H, Winer E. Side effects of chemotherapy and combined chemohormonal therapy
in women with early-stage breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2001;30:135-42.
6.
Stein KD, Syrjala KL, Andrykowski MA. Physical and psychological long-term and late effects of cancer.
Cancer. 2008;112(11 Suppl):2577-92.
7.
Theodoulou M, Seidman A. Cardiac effects of adjuvant therapy for early breast cancer. seminars in
Oncology. 2003;30:730-9.
8.
Ganz PA, Hussey MA, Moinpour CM, Unger JM, Hutchins LF, Dakhil SR, et al. Late cardiac effects of
adjuvant chemotherapy in breast cancer survivors treated on Southwest Oncology Group protocol s8897. Journal
of Clinical Oncology. 2008;26(8):1223-30.
9.
Azim HA, Jr., de Azambuja E, Colozza M, Bines J, Piccart MJ. Long-term toxic effects of adjuvant
chemotherapy in breast cancer. Annals of Oncology. 2011;22(9):1939-47.
10.
Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive heart failure in older
women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. Journal of Clinical Oncology.
2007;25(25):3808-15.
11.
Fumoleau P, Roche H, Kerbrat P, Bonneterre J, Romestaing P, Fargeot P, et al. Long-term cardiac
toxicity after adjuvant epirubicin-based chemotherapy in early breast cancer: French Adjuvant Study Group
results. Annals of Oncology. 2006;17(1):85-92.
12.
Doyle JJ, Neugut AI, Jacobson JS, Grann VR, Hershman DL. Chemotherapy and cardiotoxicity in older
breast cancer patients: a population-based study. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(34):8597-605.
13.
Bird BR, Swain SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems.
Clinical Cancer Research. 2008;14(1):14-24.
14.
Du XL, Xia R, Liu CC, Cormier JN, Xing Y, Hardy D, et al. Cardiac toxicity associated with
anthracycline-containing chemotherapy in older women with breast cancer. Cancer. 2009;115(22):5296-308.
15.
Gianni L, Dafni U, Gelber R, Azambuja E, Muehlbauer S, Goldhirsch A, et al. Treatment with
trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year
follow-up of a randomised clinical trial. Lancet Oncology. 2011;12:236-44.
16.
Fornier MN, Modi S, Panageas KS, Norton L, Hudis C. Incidence of chemotherapy-induced, long-term
amenorrhea in patients with breast carcinoma age 40 years and younger after adjuvant anthracycline and taxane.
Cancer. 2005;104(8):1575-9.
17.
Gadducci A, Cosio S, Genazzani AR. Ovarian function and childbearing issues in breast cancer survivors.
Gynecological Endocrinology. 2007;23(11):625-31.
18.
Haukvik UK, Dieset I, Bjoro T, Holte H, Fossa SD. Treatment-related premature ovarian failure as a
long-term complication after Hodgkin's lymphoma. Annals of Oncology. 2006;17(9):1428-33.
19.
Biasoli I, Falorio S, Luminari S, Spector N, Federico M. Fertility in female survivors of Hodgkin's
lymphoma. Revista brasileira de hematologia e hemoterapia. 2012;34(1):48-53.
20.
Behringer K, Breuer K, Reineke T, May M, Nogova L, Klimm B, et al. Secondary amenorrhea after
Hodgkin's lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease, chemotherapy regimen, and the use of
oral contraceptives during therapy: a report from the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Journal of
Clinical Oncology. 2005;23(30):7555-64.
21.
Walshe JM, Denduluri N, Swain SM. Amenorrhea in premenopausal women after adjuvant
chemotherapy for breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(36):5769-79.
22.
Ochsenkuhn R, Hermelink K, Clayton AH, von Schonfeldt V, Gallwas J, Ditsch N, et al. Menopausal
status in breast cancer patients with past chemotherapy determines long-term hypoactive sexual desire disorder.
Journal of Sexual Medicine. 2011;8(5):1486-94.
23.
Broeckel JA, Thors CL, Jacobsen PB, Small M, Cox CE. Sexual functioning in long-term breast cancer
survivors treated with adjuvant chemotherapy. Breast cancer research and treatment. 2002;75:241-8.
24.
Thors CL, J.A. B, Jacosen PB. Sexual functioning in breast cancer survivors. Cancer Control. 2001;8.
25.
Koppelmans V, Breteler MM, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen SB. Neuropsychological
performance in survivors of breast cancer more than 20 years after adjuvant chemotherapy. Journal of Clinical
Oncology. 2012;30(10):1080-6.
47
26.
Ahles TA, Saykin AJ, Furstenberg CT, Cole B, Mott LA, Skalla K, et al. Neuropsychologic impact of
standard-dose systemic chemotherapy in long-term survivors of breast cancer and lymphoma. Journal of Clinical
Oncology. 2002;20:485-93.
27.
Marín AP, Sánchez AR, Arranz EE, Auñón PZ, Barón MG. Adjuvant chemotherapy for breast cancer and
cognitive impairment. Southern Medical Association. 2009;102.
28.
Silverman DH, Dy CJ, Castellon SA, Lai J, Pio BS, Abraham L, et al. Altered frontocortical, cerebellar,
and basal ganglia activity in adjuvant-treated breast cancer survivors 5-10 years after chemotherapy. Breast cancer
research and treatment. 2007;103(3):303-11.
29.
Argyriou AA, Assimakopoulos K, Iconomou G, Giannakopoulou F, Kalofonos HP. Either Called
"Chemobrain" or "Chemofog," the Long-Term Chemotherapy-Induced Cognitive Decline in Cancer Survivors Is
Real. Journal of pain and symptom management. 2010.
30.
Koppelmans V, de Ruiter MB, van der Lijn F, Boogerd W, Seynaeve C, van der Lugt A, et al. Global and
focal brain volume in long-term breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy. Breast cancer research
and treatment. 2012;132(3):1099-106.
31.
Koppelmans V, Groot MD, de Ruiter MB, Boogerd W, Seynaeve C, Vernooij MW, et al. Global and
focal white matter integrity in breast cancer survivors 20 years after adjuvant chemotherapy. Human brain
mapping. 2012.
32.
Haugnes HS, Bosl GJ, Boer H, Gietema JA, Brydoy M, Oldenburg J, et al. Long-term and late effects of
germ cell testicular cancer treatment and implications for follow-up. Journal of Clinical Oncology.
2012;30(30):3752-63.
33.
Chaudhary U, Haldas J. Long-term complications of chemotherapy for germ cell tumours. Drugs.
2003;63:1565-77.
34.
Strumberg D. Evaluation of long-term toxicity in patients after cisplatin-based chemotherapy for nonseminomatous testicular cancer. Annals of Oncology. 2002;13(2):229-36.
35.
Travis LB, Beard C, Allan JM, Dahl AA, Feldman DR, Oldenburg J, et al. Testicular cancer survivorship:
research strategies and recommendations. Journal of the Nationall Cancer Institute. 2010;102(15):1114-30.
36.
Sagstuen H, Aass N, Fossa SD, Dahl O, Klepp O, Wist EA, et al. Blood pressure and body mass index in
long-term survivors of testicular cancer. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(22):4980-90.
37.
Abouassaly R, Fossa SD, Giwercman A, Kollmannsberger C, Motzer RJ, Schmoll HJ, et al. Sequelae of
treatment in long-term survivors of testis cancer. European Urology. 2011;60(3):516-26.
38.
Haugnes HS, Wethal T, Aass N, Dahl O, Klepp O, Langberg CW, et al. Cardiovascular risk factors and
morbidity in long-term survivors of testicular cancer: a 20-year follow-up study. Journal of Clinical Oncology.
2010;28(30):4649-57.
39.
Meinardi MT, Gietema JA, Van der Graaf WTA, Van Veldhuisen DJ, Runne MA, Sluiter WJ, et al.
Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer. Journal of Clinical Oncology.
2000;18:1725-32.
40.
Pliarchopoulou K, Pectasides D. Late complications of chemotherapy in testicular cancer. Cancer
Treatment Reviews. 2010;36(3):262-7.
41.
Glendenning JL, Barbachano Y, Norman AR, Dearnaley DP, Horwich A, Huddart RA. Long-term
neurologic and peripheral vascular toxicity after chemotherapy treatment of testicular cancer. Cancer.
2010;116(10):2322-31.
42.
Huddart RA, Norman A, Shahidi M, Horwich A, Coward D, Nicholls J, et al. Cardiovascular disease as a
long-term complication of treatment for testicular cancer. Journal of Clinical Oncology. 2003;21(8):1513-23.
43.
van den Belt-Dusebout AW, de Wit R, Gietema JA, Horenblas S, Louwman MW, Ribot JG, et al.
Treatment-specific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer.
Journal of Clinical Oncology. 2007;25(28):4370-8.
44.
Altena R, Hummel YM, Nuver J, Smit AJ, Lefrandt JD, de Boer RA, et al. Longitudinal changes in
cardiac function after cisplatin-based chemotherapy for testicular cancer. Annals of Oncology. 2011;22(10):228693.
45.
Nuver J, Smit AJ, Sleijfer DT, van Gessel AI, van Roon AM, van der Meer J, et al. Left ventricular and
cardiac autonomic function in survivors of testicular cancer. European Journal of Clinical Investigation.
2005;35:99-103.
46.
Huddart RA, Norman A, Moynihan C, Horwich A, Parker C, Nicholls E, et al. Fertility, gonadal and
sexual function in survivors of testicular cancer. British journal of cancer. 2005;93(2):200-7.
47.
Brydoy M, Fossa SD, Klepp O, Bremnes RM, Wist EA, Wentzel-Larsen T, et al. Paternity and testicular
function among testicular cancer survivors treated with two to four cycles of cisplatin-based chemotherapy.
European Urology. 2010;58(1):134-40.
48.
Matos E, Skrbinc B, Zakotnik B. Fertility in patients treated for testicular cancer. Journal of Cancer
Survivorship. 2010;4(3):274-8.
49.
Brydoy M, Fossa SD, Klepp O, Bremnes RM, Wist EA, Wentzel-Larsen T, et al. Paternity following
treatment for testicular cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2005;97(21):1580-8.
48
50.
Kim C, McGlynn KA, McCorkle R, Li Y, Erickson RL, Ma S, et al. Sexual functioning among testicular
cancer survivors: a case-control study in the U.S. Journal of psychosomatic research. 2012;73(1):68-73.
51.
Jankowska M. Sexual functioning of testicular cancer survivors and their partners – A review of literature.
Reports of Practical Oncology & Radiotherapy. 2012;17(1):54-62.
52.
Oldenburg J, Fossa SD, Dahl AA. Scale for chemotherapy-induced long-term neurotoxicity (SCIN):
psychometrics, validation, and findings in a large sample of testicular cancer survivors. Quality of Life Research.
2006;15(5):791-800.
53.
Sprauten M, Darrah TH, Peterson DR, Campbell ME, Hannigan RE, Cvancarova M, et al. Impact of
long-term serum platinum concentrations on neuro- and ototoxicity in Cisplatin-treated survivors of testicular
cancer. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(3):300-7.
54.
Haugnes HS, Aass N, Fossa SD, Dahl O, Brydoy M, Aasebo U, et al. Pulmonary function in long-term
survivors of testicular cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(17):2779-86.
55.
Fossa SD. Long-term renal function after treatment for malignant germ-cell tumours. Annals of
Oncology. 2002;13(2):222-8.
56.
www.cancer.gov: National Cancer Institute; [last visited: 21/03/2013].
57.
Ng AK, LaCasce A, Travis LB. Long-term complications of lymphoma and its treatment. Journal of
Clinical Oncology. 2011;29(14):1885-92.
58.
Moser EC, Noordijk EM, van Leeuwen FE, le Cessie S, Baars JW, Thomas J, et al. Long-term risk of
cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107(7):2912-9.
59.
Moser EC, Noordijk EM, Carde P, Tirelli U, Baars JW, Thomas J, et al. Late non-neoplastic events in
patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma in four randomized European Organisation for Research and
Treatment of Cancer trials. Clinical Lymphoma and Myeloma. 2005;6(2):122-30.
60.
Goodman KA, Riedel E, Serrano V, Gulati S, Moskowitz CH, Yahalom J. Long-term effects of highdose chemotherapy and radiation for relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. Journal of Clinical Oncology.
2008;26(32):5240-7.
61.
Ng AK. Review of the cardiac long-term effects of therapy for Hodgkin lymphoma. British journal of
haematology. 2011;154(1):23-31.
62.
Hequet O, Le QH, Moullet I, Pauli E, Salles G, Espinouse D, et al. Subclinical late cardiomyopathy after
doxorubicin therapy for lymphoma in adults. Journal of Clinical Oncology. 2004;22(10):1864-71.
63.
Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, Cunningham D, Hancock BW, Horwich A, et al. Myocardial
infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. Journal of the
National Cancer Institute. 2007;99(3):206-14.
64.
De Bruin ML, Huisbrink J, Hauptmann M, Kuenen MA, Ouwens GM, van 't Veer MB, et al. Treatmentrelated risk factors for premature menopause following Hodgkin lymphoma. Blood. 2008;111:101-8.
65.
van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, Abeilard-Lemoisson E, Spina M, Moser EC, et al. Premature
ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma: a European Organisation for Research
and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Cohort Study.
Journal of Clinical Oncology. 2012;30(3):291-9.
66.
Sieniawski M, Reineke T, Josting A, Nogova L, Behringer K, Halbsguth T, et al. Assessment of male
fertility in patients with Hodgkin's lymphoma treated in the German Hodgkin Study Group (GHSG) clinical trials.
Annals of Oncology. 2008;19(10):1795-801.
67.
Aksoy S, Harputluoglu H, Kilickap S, Dincer M, Dizdar O, Akdogan B, et al. Erectile dysfunction in
successfully treated lymphoma patients. Supportive Care in Cancer. 2008;16(3):291-7.
68.
Fossa SD, Magelssen H. Fertility and reproduction after chemotherapy of adult cancer patients:
malignant lymphoma and testicular cancer. Annals of Oncology. 2004;15 Suppl 4:iv259-65.
69.
Arden-Close E, Eiser C, Pacey A. Sexual functioning in male survivors of lymphoma: a systematic
review. Journal of Sexual Medicine. 2011;8:1833-40.
70.
Juergens A, Pels H, Rogowski S, Fliessbach K, Glasmacher A, Engert A, et al. Long-term survival with
favorable cognitive outcome after chemotherapy in primary central nervous system lymphoma. Annals of
neurology. 2010;67(2):182-9.
71.
Avivi I, Hardak E, Shaham B, Igla M, Rowe JM, Dann EJ. Low incidence of long-term respiratory
impairment in Hodgkin lymphoma survivors. Annals of hematology. 2012;91(2):215-21.
72.
Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, Colgan JP, Witzig TE, Ansell SM. Bleomycin pulmonary
toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin's lymphoma. Journal of Clinical Oncology.
2005;23(30):7614-20.
49