Tumormetabolisme en het Warburg-effect: translatie naar de

1
Overzichtsartikelen
Tumormetabolisme en het
Warburg-effect: translatie naar
de klinische praktijk
Tumor metabolism and the Warburg effect: translation to
clinical practice
T.W.H. Meijer1, dr. P.N. Span2, dr. L-F de Geus-Oei3, dr. J. Bussink4 en dr. J.H.A.M. Kaanders4
Samenvatting
Ongecontroleerde proliferatie is een van de biologische
kenmerken van kanker. Om te kunnen delen moet een
tumorcel zijn biomassa inclusief DNA vermenigvuldigen,
waarvoor naast energie (adenosinetrifosfaat; ATP) ook
lipiden, aminozuren, nucleotiden, glutathion en NADPH
nodig zijn. Om deze moleculen te kunnen produceren,
tonen tumorcellen een veranderd metabolisme, zogenoemde aerobe glycolyse (het Warburg-effect), ten opzichte van normale cellen, die glucose metaboliseren
via de oxidatieve fosforylering. Aerobe glycolyse is een
inefficiënte manier om ATP te produceren, maar speelt een
belangrijke rol bij de biosynthese van bovengenoemde
macromoleculen. Ter compensatie van deze inefficiënte
ATP-productie moeten tumoren meer glucose consumeren, wat ten grondslag ligt aan de diagnostische
waarde van 18FDG-PET. Daarnaast is het glutaminemetabolisme in tumorcellen van belang voor bio-energetische
en anabole doeleinden. Verschillende signaleringsroutes,
oncogenen en tumorsuppressoren die betrokken zijn bij
proliferatie reguleren ook dit veranderde tumormetabolisme.
In veel solide tumoren is een sterk glycolytisch metabolisme geassocieerd met een slechtere prognose. Remming
van het tumormetabolisme lijkt dan ook een aantrekkelijke
strategie om kankercellen aan te pakken. Verschillende
remmers van de aansturende signaleringsroutes of van
metabole transporters en enzymen zijn momenteel in
klinisch onderzoek, waaronder de AMPK-agonist en het
antidiabeticum metformine. Deze studies zullen het succes
en de plaats van deze behandelingen in de kliniek moeten
uitwijzen. De mTOR-remmer everolimus heeft reeds de
klinische praktijk bereikt bij de behandeling van het verder
gevorderde niercel- en mammacarcinoom.
(Ned Tijdschr Oncol 2014;11:3-11)
Summary
glycolysis or the Warburg effect is an inefficient way to
produce ATP, but is involved in the biosynthesis of the
above mentioned macromolecules. To compensate for
this inefficient energy production, tumors have to increase
their glucose uptake, which is the basis of the diagnostic potential of 18FDG-PET. Besides aerobic glycolysis,
glutamine metabolism is important for bioenergetic and
anabolic purposes in tumor cells. Several signalling pathways, oncogenes and tumor suppressors implicated in
cell proliferation also regulate the metabolic pathways
Uncontrolled proliferation is one of the biological hallmarks of cancer. To proliferate, a tumor cell has to multiply
its cellular content including DNA, which requires, apart
from energy (adenosine triphosphate; ATP), large
amounts of lipids, amino acids, nucleotides, glutathione
and NADPH. To produce these macromolecules, tumor
cells switch to an aerobic glycolytic phenotype in contrast to normal differentiated cells, which rely primarily
on mitochondrial oxidative phosphorylation. Aerobic
1
radiotherapeut in opleiding, afdeling Radiotherapie, 2bioloog, afdeling Radiotherapie, 3nucleair geneeskundige, afdeling Nucleaire Geneeskunde,
4
radiotherapeut, afdeling Radiotherapie, Radboud universitair medisch centrum. Correspondentie graag richten aan mw. drs. T.W.H. Meijer, afdeling
Radiotherapie (874), Radboud universitair medisch centrum, Postbus 9101 6500 HB Nijmegen, tel.: 024 361 45 15, e-mailadres: tineke.van
[email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: doelgerichte behandeling, hypoxie, proliferatie, tumormetabolisme, Warburg-effect
Keywords: hypoxia, proliferation, targeted therapy, tumor metabolism, Warburg effect
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
3
OVERZICHTSARTIKELEN
that incorporate nutrients into biomass.
A high glycolytic metabolism is associated with a poor
prognosis in several solid tumors. Therefore, targeting
tumor metabolism seems to be an attractive strategy to
attack tumor cells. Various inhibitors of the signalling
pathways or metabolic transporters and enzymes, for
example the AMPK agonist and antidiabetic metformin,
are currently in clinical trials. The mTOR inhibitor everolimus has reached clinical practice for the treatment of
advanced kidney and breast cancer.
Inleiding
Elke cel heeft een bron van energie nodig om verschillende cellulaire processen, zoals DNA-schadeherstel,
transcriptie en translatie van eiwitten, en dynamiek van
het cytoskelet te kunnen reguleren. Als energiebron verbruiken gezonde cellen voornamelijk glucose, wat via de
glycolyse wordt omgezet in pyruvaat en 2 mol adenosinetrifosfaat (ATP; energie). Vervolgens wordt pyruvaat verder
gemetaboliseerd in de mitochondria via de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering, wat resulteert in grotere
hoeveelheden energie (36 ATP).1
Voor proliferatie is echter meer dan alleen maar energie
nodig. Om te kunnen delen moet een cel zijn gehele
inhoud en biomassa inclusief DNA en organellen vermenigvuldigen, en moet de cel zijn redoxstatus handhaven.2 Dit vereist, naast energie in de vorm van ATP,
biosynthese van NADPH, glutathion, aminozuren, lipiden en nucleotiden.3 Lipiden zijn onder andere nodig
voor de opbouw van het membraan van de cel en mitochondrieën. Aminozuren zijn benodigd voor de productie
van proteïnen. Proteïnen hebben een grote diversiteit
aan functies op cellulair niveau, onder andere het katalyseren van chemische reacties, het in stand houden
van de vorm en structuur van het cytoskelet, vorming
van organellen (ribsomen), transport van stoffen de cel
in en uit, en groeisignaaltransductie binnen de cel. Nucleotiden zijn vereiste onderdelen voor DNA-replicatie
en dus proliferatie. NADPH en glutathion zijn nodig
voor het in stand houden van de redoxstatus van de cel.
Daarnaast is NADPH een belangrijke cofactor voor de
biosynthese van bovengenoemde macromoleculen.2
Om aan deze biosynthetische eisen te kunnen voldoen,
zal een prolifererende cel, en dus ook een tumorcel, een
ander metabolisme tonen dan een niet-prolifererende
cel.4 In prolifererende cellen is er sprake van herprogrammering van het mitochondriële metabolisme, waardoor de macromolecuulbiosynthese zal worden gestimuleerd.3 Proliferatie wordt in de gezonde cel nauwkeurig
gereguleerd door onder andere groeifactoren. Kankercellen tonen echter genetische mutaties en een veranderd
micromilieu (onder andere hypoxie), waardoor verschillende signaleringsroutes worden geactiveerd die celgroei,
celoverleving en tumormetabolisme stimuleren in de afwezigheid van extracellulaire groeifactoren. Hierdoor gaat
de afhankelijkheid van groeifactoren verloren en ontstaat
ongecontroleerde proliferatie.1,5
In dit overzichtsartikel worden de metabole adaptaties
van tumorcellen beschreven. Ten eerste zal aan de hand
van een ‘case report’ worden geïllustreerd hoe de veranderingen op cellulair metabool niveau zich kunnen vertalen in de klinische verschijnselen van een patiënt.
Vervolgens zullen het tumormetabolisme en de voordelen
van dit metabolisme voor de tumorcel nader worden
toegelicht. Ten slotte zal tumormetabolisme als doel
voor therapie worden besproken.
4
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Tumormetabolisme in de klinische
praktijk
Een 64-jarige vrouw presenteerde zich met moeheid,
verminderde eetlust, gewichtsverlies en hepatosplenomegalie.6 Serummetingen toonden een glucoseniveau van
1,4 mmol/l, HCO3- van 12 mmol/l (normaalwaarden
20-28 mmol/liter), een sterk verhoogde lactaatconcentratie (28,5 mmol/l; normaalwaarden 0,5-3,4 mmol/l) en
een lage pH (7,24). 18-Fluoro-2-deoxyglucose (18FDG)PET-CT-scan toonde FDG-avide splenomegalie (23 cm
in craniocaudale richting), FDG-avide beenmerg, heterogene FDG-opname in een vergrote lever (24 cm in
craniocaudale richting) en afwezige FDG-opname in de
hersenen met een SUVmax van 1 (normaalwaarde 10).
Beenmergaspiraat bevestigde de aanwezigheid van een
stadium IV diffuus grootcellig B-cellymfoom.6 Behandeling door middel van dextrose i.v. liet geen verbetering van
het serumglucose zien, maar resulteerde in een sterke
stijging van het serumlactaatniveau. Dit duidt erop dat
glucose i.v. de tumor heeft gevoed met een verergering van
de lactaatacidose als gevolg. Behandeling met R-CHOP
gaf een geleidelijk herstel van de metabole afwijkingen.6
De combinatie van hypoglykemie en lactaatacidose ten
gevolge van het zogenoemde Warburg-effect is een zeldzaam, maar gedocumenteerd verschijnsel bij maligniteiten,
met name in lymfoproliferatieve tumoren.6 Dit Warburgeffect zal hieronder nader worden toegelicht.
Tumormetabolisme stimuleert
proliferatie
In tumorcellen wordt het glycolytische product pyruvaat
in mindere mate verder gemetaboliseerd in de mitochondria, maar wordt de grootste hoeveelheid pyruvaat
via het enzym lactaatdehydrogenase A (LDH-A) omgezet
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
1
H+
glucose
glutamine
CAIX
glycolyse
glucose
H+
glutamine
glutamaat
G6P
aminozurenbiosynthese
CO2 + H2O
H2O
H+
6PGT
6PG
NADP+
G6PD
PPP
CO2
NADH
NADPH
CO2
F6P
lipidenbiosynthese
H+
G3P
Krebs-cyclus
F6P
G3P
E4P
R5P
TKTL1
malaat
-KG
PDK1
citraat
H+ + HCO3-
NADP+ NADPH
HK
glutaminase
H2O
CO2
GLUT1
NHE1
SLC1A5
H+
HCO3-
oxaloacetaat
PDH
acetyl-CoA
3PG
aminozuren biosynthese
PKM2
nucleotidenbiosynthese
pyruvaat
NADH
citraat
LDH-A
malaat
NADP+
acetyl-CoA
NADPH
CO2
NAD+
lactaat
lipidenbiosynthese
MCT4
lactaat
Figuur 1. Herprogrammering van het tumormetabolisme stimuleert proliferatie. Glucosemetabolisme in tumoren
verloopt grotendeels via glycolyse en de pentosefosfaatshunt en in mindere mate via de citroenzuurcyclus. Glutamine
wordt daarentegen juist wel gemetaboliseerd in het mitochondrion van een tumorcel. Het doel van dit aangepaste metabolisme is biosynthese van macromoleculen die vereist zijn voor proliferatie.
3PG=3-fosfoglyceraat, 6PG=6-fosfogluconolacton, 6PGT=6-fosfogluconaat, α-KG=α-ketoglutaraat, CAIX=carbonanhydrase IX, E4P=erytrose-4-fosfaat, F6P=fructose-6-fosfaat, G3P=glyceraldehyde-3-fosfaat, G6P=glucose-6-fosfaat,
G6PD=glucose-6-fosfaatdehydrogenase, GLUT1=glucosetransporter 1, HK=hexokinase, LDH-A=lactaatdehydrogenase A,
MCT4=monocarboxylaattransporter 4, NHE1=natriumwaterstof-‘exchanger’ 1, PDH=pyruvaatdehydrogenase, PDK1=pyruvaatdehydrogenasekinase 1, PKM2=pyruvaatkinase-M2-isovorm, PPP=pentosefosfaat-‘pathway’, R5P=ribose-5-fosfaat,
SLC1A5=glutaminetransporter, TKTL1=transketolase-‘like’-proteïne 1. Het mitochondrion is in licht oranje weergegeven.
in lactaat, hetgeen vervolgens via de monocarboxylaattransporter 4 (MCT4) de cel uit wordt getransporteerd
(zie Figuur 1). In normale cellen wordt lactaat alleen onder
anaerobe of hypoxische omstandigheden geproduceerd.
Hypoxie, een belangrijk kenmerk van het micromilieu van
veel solide tumoren, ontstaat door een afwijkende en
minder functionele microvasculatuur en door tumorgeassocieerde en therapie-geïnduceerde anemie, en zal
leiden tot anaerobe glycolyse in deze gebieden (zie Figuur
2A, pagina 6).7 Kankercellen zetten glucose echter ook
om in lactaat bij de aanwezigheid van voldoende zuurNederlands Tijdschrift voor Oncologie
stof. Dit proces wordt aerobe glycolyse of het Warburgeffect genoemd (zie Figuur 1 en 2B).1,8 ATP-productie via
glycolyse is sneller dan via de oxidatieve fosforylering,
maar is minder efficiënt (2 ATP versus 36 ATP).3 Ter
compensatie moeten tumoren meer glucose consumeren,
wat wordt bewerkstelligd door opregulatie van de expressie van glucosetransporters (GLUT) op het celmembraan (zie Figuur 1 en 2).4 Om deze reden ligt
het Warburg-effect ten grondslag aan de diagnostische
waarde van 18FDG-PET. Het Warburg-effect is echter
geen universeel kenmerk van alle maligniteiten, waardoor
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
5
OVERZICHTSARTIKELEN
A
B
Figuur 2. Anaerobe en aerobe glycolyse in hoofd-halsplaveiselcelcarcinomen. A) pT2N1M0-mondbodemplaveiselcelcarcinoom. In hypoxische gebieden, aangekleurd met de exogene hypoxiemarker pimonidazol, worden GLUT1 en
MCT4 verhoogd tot expressie gebracht, wat duidt op anaerobe glycolyse. B) pT2N2bM0-mondbodemplaveiselcelcarcinoom.
Pimonidazol-aankleuring is vrijwel afwezig in deze tumor. GLUT1 en MCT4 worden verhoogd tot expressie gebracht in deze
normoxische gebieden, wat duidt op aerobe glycolyse of het Warburg-effect. Vergroting 200 x. Schaal geeft 100 μm weer.
de sensitiviteit van 18FDG-PET niet 100% is.2 Voorbeelden
van weinig FDG-avide tumoren zijn bronchoalveolaire
carcinomen, goed gedifferentieerde prostaatcarcinomen
en typisch carcinoïd, welke tevens langzaam prolifererende
tumoren zijn (zie Figuur 3).
Naast de productie van ATP dient de verhoogde glycolyse in tumoren andere doeleinden, namelijk stimulering
van de pentosefosfaatshunt en aminozuren- en lipidenbiosynthese (zie Figuur 1, pagina 5). Nadat glucose
door de cel is opgenomen, wordt het door hexokinase
omgezet in glucose-6-fosfaat. Dit tussenproduct kan
vervolgens verder worden verwerkt in de glycolyse of in
de pentosefosfaatshunt. Deze shunt produceert erytrose4-fosfaat en ribose-5-fosfaat, welke voorlopers zijn van
respectievelijk aminozuren en nucleotiden. Bovendien
is NADPH, dat nodig is voor het in stand houden van
de juiste redoxstatus van de cel en de synthese van met
name de lipidenbiomassa, een belangrijk product van
de pentosefosfaatshunt. Glyceraldehyde-3-fosfaat, een
product van de glycolyse en pentosefosfaatshunt, is
6
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
betrokken bij de lipidenbiosynthese. Glyceraldehyde3-fosfaat kan ook worden omgezet in het glycolytische
tussenproduct 3-fosfoglyceraat, wat weer kan worden
verwerkt tot de aminozuren serine en glycine (zie Figuur
1).1,4 De belangrijkste functie van aerobe glycolyse in
prolifererende cellen is dus het in stand houden van
constante hoeveelheden glycolytische tussenproducten,
zodat er voldoende aanbod van deze producten is voor
macromolecuulbiosynthese en ATP- en NADPH-productie, de vereiste ingrediënten voor proliferatie.3
Tumoren gebruiken naast glucose frequent het aminozuur
glutamine voor ATP- en NADPH-productie en macromolecuulbiosynthese.1,3,4 Glutamine kan namelijk, na
omzetting in glutamaat en vervolgens α-ketoglutaraat,
worden gemetaboliseerd in de Krebs-cyclus. Op deze
manier worden tussenproducten van de Krebs-cyclus
aangevuld (anaplerose) en kunnen citraat en oxaloacetaat
worden geproduceerd, welke nodig zijn voor respectievelijk lipiden- en aminozurenbiosynthese (zie Figuur 1).1-4
Glutamaat kan ook worden omgezet in glutathion, een
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
1
A
B
Figuur 3. FDG-opname van een plaveiselcelcarcinoom versus een typisch carcinoïd van de long. A) Dit 4 cm groot
matig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom van de rechtermiddenkwab toont een forse FDG-opname. B) Voorbeeld van
een 4,5 cm groot typisch carcinoïd van de rechteronderkwab. Er is slechts sprake van een licht verhoogd metabolisme.
zeer belangrijke redoxbuffer van alle subcellulaire compartimenten.2 Daarnaast is glutaminolyse een belangrijke
bron voor de productie van de antioxidant NADPH door
de conversie van glutamine naar pyruvaat (zie Figuur 1).4
Deze herprogrammering van het glycolytische en mitochondriële metabolisme is het resultaat van complexe
interacties tussen een hypoxisch tumormicromilieu,
cellulaire signaleringsroutes en multipele oncogene mutaties. Activatie van de signaleringsroutes HIF-1 en PI3K/
AKT/mTOR, activatie van de proto-oncogenen c-MYC
en RAS, suppressie van adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnkinase (AMPK)-signalering en inactivatie
van de tumorsuppressor p53 zijn betrokken bij de regulatie van het tumormetabolisme.1-5,9-12
Voordelen van het Warburg-effect voor
de tumorcel
Zoals hierboven beschreven wordt het katabolisme van
glucose en glutamine gebruikt om belangrijke ingrediënten
voor proliferatie te produceren (anabolisme). Zodoende
dragen het Warburg-effect en glutaminemetabolisme in
de tumorcel bij aan de proliferatiemogelijkheden van de
cel en derhalve tumorgroei.
De overmatige hoeveelheid geproduceerd lactaat die samengaat met het Warburg-effect lijkt inefficiënt te zijn,
gezien het feit dat door de excretie van lactaat 3 koolstofatomen verloren gaan die anders zouden kunnen worden
gebruikt voor ATP-productie of voor de biosynthese van
macromoleculen. Lactaat heeft echter verschillende belangrijke functies die van voordeel zijn voor de tumorcel.
Ten eerste speelt de productie van lactaat een belangrijke
rol bij het in stand houden van glycolytische activiteit:
conversie van pyruvaat naar lactaat door LDH-A regeneNederlands Tijdschrift voor Oncologie
reert namelijk NAD+ (zie Figuur 1). NAD+ is nodig voor
een continue flux door glycolyse, gezien NAD+ een cofactor is van de enzymatische conversie van glyceraldehyde-3-fosfaat.4 Daarnaast stimuleert extracellulair lactaat
de secretie van hyaluronidase en metalloproteïnase door
tumorgeassocieerde fibroblasten. Deze enzymen zijn in
staan om de extracellulaire matrix af te breken, resulterend
in een tumormicromilieu dat de tumorcelmigratie en
-metastasering bevordert.10,13 Verder stimuleert lactaat
de angiogenese en remt lactaat de activiteit van dendritische en T-cellen, hetgeen bijdraagt aan de immunologische ‘escape’ van tumoren.10,13-15 Dit zou een verklaring
kunnen zijn voor het feit dat lactaataccumulatie het
ontstaan van metastasen gedurende follow-up voorspelt
bij hoofd-halscarcinomen, adenocarcinomen van het
rectum en cervixcarcinomen.16-18 Verder is glycolytische
activiteit gemeten met 18FDG-PET of GLUT1-expressie
geassocieerd met een slechtere prognose in veel solide
tumoren.19-21 Ten slotte correleert een glycolytisch tumormetabolisme met resistentie voor radiotherapie.22-24
Deze verminderde gevoeligheid voor radiotherapie wordt
mogelijk veroorzaakt door accumulatie van de glycolytische producten en antioxidanten pyruvaat, lactaat,
NADPH en glutathion. Deze antioxidanten zijn in staat
om de schadelijke en stralingsgeïnduceerde vrije radicalen
te ‘vangen’ en daarmee de tumorcel te beschermen tegen
radiotherapiegeïnduceerde DNA-schade.10,25,26
Toekomstperspectieven: tumormetabolisme als doel voor therapie
Gezien het feit dat een sterk glycolytisch metabolisme is
geassocieerd met een slechtere prognose en resistentie
voor therapie bij veel solide tumoren, lijkt remming van
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
7
OVERZICHTSARTIKELEN
Figuur 4. Fosfo-mTOR-expressie bij een mammacarcinoom. Vergroting 200 x. Schaal geeft 100 μm weer.
het tumormetabolisme een aantrekkelijke strategie om
kankercellen aan te pakken. Metabolisme kan indirect
worden geremd door remming van bovengenoemde
signaleringsroutes of direct door remming van verschillende metabole enzymen en transporters. Om bijwerkingen te beperken moet er echter een significant verschil zijn tussen de activatie van signaleringsroutes en
de expressie van de metabole transporters en enzymen
in maligne cellen versus normale prolifererende cellen.
Momenteel zijn er verschillende metabole remmers in
klinische studies, onder andere 2-deoxyglucose dat
hexokinase remt, dichloroacetaat dat pyruvaatdehydrogenasekinase 1 (PDK1) remt en fenylacetaat dat voor
een afname van de biologische beschikbaarheid van
glutamine zorgt (www.clincialtrials.gov).27 Deze studies
zullen de potentie en de plaats van deze verschillende
behandelingen in de kliniek moeten uitwijzen. Hieronder
worden metformine en everolimus nader besproken.
Metformine
De AMPK-agonist en het antidiabeticum metformine zou
een anticarcinogene werking kunnen hebben via onder
andere mTOR-remming.2,28,29 Metformine reduceert proliferatie en induceert apoptose in mamma-, hepatocellulair en coloncarcinoomcellijnen in vitro.28,30 Deze celrespons is geassocieerd met een verminderde mTOR- en
AKT-activiteit en een reductie in proteïnesynthese.28
Tevens is de remmende werking van metformine op
tumorgroei in in-vivo-tumormodellen aangetoond.28,30
In een systematische review is onlangs de associatie van
metforminegebruik met de incidentie van maligniteiten en
maligniteitgerelateerde mortaliteit bekeken bij patiënten
met diabetes mellitus type 2.31 Observationele studies
toonden aan dat het risico op alle maligniteiten is ver-
8
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
laagd met 27% bij het gebruik van metformine. Deze
associatie werd ook specifiek gevonden voor hepatocellulaire carcinomen (oddsratio (OR) 0,34), colorectale
carcinomen (OR 0,83), pancreascarcinomen (OR 0,56),
maagcarcinomen (OR 0,83) en oesofaguscarcinomen
(OR 0,90). Bovengenoemde associaties werden niet aangetoond in de geanalyseerde gerandomiseerde studies.31
Deze gerandomiseerde studies zijn echter nooit opgezet
met als doel het effect van metformine op dergelijke
eindpunten te bestuderen. Hierdoor is de ‘power’ van
deze studies voor deze specifieke vraagstelling mogelijk
in het geding. Observationele studies zijn echter weer
gevoelig voor ‘bias’ en ‘confouders’.
Verschillende retrospectieve studies hebben het effect van
metformine op therapierespons en prognose bestudeerd
bij onder andere urologische maligniteiten, mamma-,
ovarium- en niet-kleincellig longcarcinomen.32-38 Een
pathologisch complete respons na neoadjuvante chemotherapie in verband met mammacarcinoom werd bereikt
bij 24% van de diabetespatiënten met metforminegebruik,
bij 8% van de diabetespatiënten zonder metforminegebruik
en bij 16% van de patiënten zonder diabetes. Metforminegebruik was onafhankelijk voorspellend voor een pathologisch complete respons (OR 2,95). Het was echter
geen onafhankelijke voorspeller voor recidiefvrije en algehele overleving.36 Multivariaatanalyse in een andere
studie toonde wel dat diabetespatiënten die metformine
gebruiken een betere algehele overleving van het mammacarcinoom hebben ten opzichte van diabetespatiënten
behandeld met andere diabetesmedicatie.35 Ook voor
urologische tumoren, ovarium- en niet-kleincellig longcarcinomen is metforminegebruik geassocieerd met een
betere prognose.32-34,37,38
Gezien de ‘bias’ behorende bij retrospectieve studies, is
validatie van de associatie tussen ‘gebruik van metformine’ en ‘betere therapierespons en prognose’ in prospectieve gerandomiseerde studies vereist. Momenteel
zijn verscheidene klinische studies gaande die het effect
van metformine op tumormetabolisme en -proliferatie
bestuderen. Bovendien wordt in klinische studies onderzocht wat het effect van metfomine is op de prognose van
verschillende maligniteiten (www.clinicaltrials.gov). Deze
studies zullen de rol van metformine als onderdeel van
antikankertherapie moeten uitwijzen.
Everolimus
Een voorbeeld dat reeds de klinische praktijk heeft bereikt is de mTOR-remmer everolimus. Deze ‘targeted
agent’ wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten
met gevorderd niercelcarcinoom met progressieve ziekte
tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’-therapie en
het verder gevorderde mammacarcinoom (zie Figuur 4).
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
1
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Voor proliferatie is, naast energie in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP), verhoogde biosynthese van
macromoleculen (aminozuren, lipiden en nucleotiden) en een nauwkeurige regulatie van de redoxstatus
van de cel door middel van NADPH en glutathion vereist. Om deze reden tonen tumorcellen een ander
metabolisme ten opzichte van niet-prolifererende cellen.
2.
Het Warburg-effect is een metabool fenotype dat bij veel tumoren wordt gezien, waarbij lactaat wordt
geproduceerd onder normoxische omstandigheden. Doel van deze verhoogde glycolytische flux onder
normoxische omstandigheden is productie van ATP en biosynthese van macromoleculen. Ook het glutaminemetabolisme van tumorcellen in de Krebs-cyclus dient deze bio-energetische en anabole doelen.
3.
Het Warburg-effect ligt ten grondslag aan de diagnostische waarde van 18-fluoro-2-deoxyglucosepositronemissietomografie (18FDG-PET).
4.
Naast stimuleren van proliferatie heeft het Warburg-effect andere voordelen voor de tumorcel. Lactaat is
namelijk betrokken bij tumorcelmigratie en metastasering, stimulering van angiogenese, ‘escape’ van
tumorcellen aan immunologische respons en verminderde gevoeligheid voor radiotherapie. Glycolytische
activiteit, bepaald aan de hand van bijvoorbeeld 18FDG-opname, GLUT1-expressie of lactaataccumulatie, is
dan ook geassocieerd met een slechtere prognose.
5.
Remming van het tumormetabolisme lijkt een aantrekkelijke strategie om tumorcellen aan te pakken.
Vele remmers van de aansturende signaleringsroutes of van de metabole transporters en enzymen zijn
momenteel in (pre)klinisch onderzoek, waaronder de AMPK-agonist en het antidiabeticum metformine.
De mTOR-remmer everolimus heeft reeds de klinische praktijk bereikt bij de behandeling van het verder
gevorderde niercel- en mammacarcinoom.
De fase III-BOLERO-2-studie randomiseerde 724 patiënten met een vergevorderd stadium van oestrogeenreceptorpositief mammacarcinoom die een recidief kregen of
progressief waren tijdens of vlak na behandeling met
een niet-steroïde aromataseremmer tussen exemestaan
plus everolimus versus exemestaan plus placebo. Zeven
procent toonde een radiologische respons in de combinatiegroep versus 0,4% in de placebogroep. Mediane
progressievrije overleving was 10,6 maanden in de everolimus-plus-exemestaan-groep versus 4,1 maanden in
de placebo-plus-exemestaan-groep. Toxiciteit graad 3 of
4 werd echter vaker geconstateerd in de everolimusgroep. De meest voorkomende bijwerkingen waren stomatitis, anemie, dyspneu, hyperglykemie, moeheid en
pneumonitis.39 Dubbelblokkade van de oestrogeenreceptor en de PI3K/AKT/mTOR-signaleringsroute is dus een
veelbelovende strategie om de prognose te verbeteren van
vrouwen met gemetastaseerd hormoonreceptorpositief
mammacarcinoom. mTOR heeft meerdere functies naast
metabole regulatie, waaronder celgroei, onderdrukking
van autofagie en fosforylering van de oestrogeenreceptor,
wat zorgt voor ligandonafhankelijke receptoractivatie.
mTOR-remming kan dus ook via deze wegen een theraNederlands Tijdschrift voor Oncologie
peutisch effect bewerkstelligen.39 Het feit dat PI3K/AKT/
mTOR-remming metabole ontregelingen (hyperlipidemie
en hyperglykemie) bij de patiënt kan veroorzaken, geeft
aan dat deze signaleringsroute een belangrijke invloed
heeft op het metabolisme van cellen.40
Conclusie
Celproliferatie vereist, naast energie in de vorm van ATP,
aminozuren, lipiden, nucleotiden, NADPH en glutathion voor vermeerdering van de biomassa van de cel
en handhaving van de redoxstatus. Om dit te bewerkstelligen hebben tumorcellen een verhoogde opname
van glucose en glutamine en een aangepast metabolisme.
Glucose wordt in tumorcellen grotendeels via aerobe
glycolyse (Warburg-effect) in plaats van de Krebs-cyclus
gemetaboliseerd, zodat er voldoende aanbod is van glycolytische tussenproducten voor de pentosefosfaatshunt.
In deze shunt worden voorlopers van aminozuren en
nucleotiden geproduceerd. De verhoogde glucoseconsumptie ten gevolge van het Warburg-effect verklaart de
verhoogde 18FDG-opname van tumoren. Glutamine
wordt met name verder verwerkt in het mitochondrion,
zodat tussenproducten van de Krebs-cyclus worden
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
9
OVERZICHTSARTIKELEN
aangevuld, wat de lipiden- en aminozurenbiosynthese
stimuleert. Deze herprogrammering van het glycolytische
en mitochondriële metabolisme is het resultaat van
complexe interacties tussen een hypoxisch tumormicromilieu, cellulaire signaleringsroutes en multipele oncogene mutaties.
Verhoogde glycolytische activiteit, gemeten met bijvoorbeeld 18FDG-PET, GLUT1-expressie of lactaataccumulatie, is geassocieerd met een slechtere prognose bij veel
solide tumoren. Remming van dit aangepaste metabolisme zou dus in theorie een effectieve strategie kunnen
zijn om kankercellen te doden. Vele remmers van de
aansturende signaleringsroutes of van de metabole
transporters en enzymen zijn momenteel in preklinisch
onderzoek en klinische studies. Deze studies zullen het
succes en de plaats van deze verschillende behandelingen
in de kliniek moeten uitwijzen. Door het remmen van
tumorspecifieke transporter- of enzym-isovormen kunnen
gezonde organen mogelijk worden gespaard. De AMPKagonist en het antidiabeticum metformine lijkt de prognose van onder andere urologische maligniteiten, mamma-,
ovarium- en niet-kleincellig longcarcinomen positief te
beïnvloeden in retrospectieve studies. Prospectieve studies naar de waarde van metformine als onderdeel van
antikankertherapie zijn gaande. De mTOR-remmer everolimus heeft reeds de klinische praktijk bereikt bij de
behandeling van het verder gevorderde niercel- en
mammacarcinoom.
tumor glucose metabolism to improve radiotherapy efficacy. Clin Cancer
Res 2012;18(20):5585-94.
11. Stegeman H, Kaanders JH, Wheeler DL, et al. Activation of AKT by
hypoxia: a potential target for hypoxic tumors of the head and neck. BMC
Cancer 2012;12:463.
12. Miller DM, Thomas SD, Islam A, et al. c-Myc and cancer metabolism.
Clin Cancer Res 2012;18(20):5546-53.
13. Hirschhaeuser F, Sattler UG, Mueller-Klieser W. Lactate: a metabolic key
player in cancer. Cancer Res 2011;71(22):6921-5.
14. Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, et al. Inhibitory effect of tumor cellderived lactic acid on human T cells. Blood 2007;109(9):3812-9.
15. Goetze K, Walenta S, Ksiazkiewicz M, et al. Lactate enhances motility of
tumor cells and inhibits monocyte migration and cytokine release. Int J
Oncol 2011;39(2):453-63.
16. Brizel DM, Schroeder T, Scher RL, et al. Elevated tumor lactate concentrations predict for an increased risk of metastases in head-and-neck
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(2):349-53.
17. Walenta S, Chau TV, Schroeder T, et al. Metabolic classification of
human rectal adenocarcinomas: a novel guideline for clinical oncologists?
J Cancer Res Clin Oncol 2003;129(6):321-6.
18. Walenta S, Wetterling M, Lehrke M, et al. High lactate levels predict likelihood of metastases, tumor recurrence, and restricted patient survival in
human cervical cancers. Cancer Res 2000;60(4):916-21.
19. Meijer TW, Schuurbiers OC, Kaanders JH, et al. Differences in metabolism between adeno- and squamous cell non-small cell lung carcinomas:
spatial distribution and prognostic value of GLUT1 and MCT4. Lung Cancer
2012;76(3):316-23
20. Younes M, Brown RW, Stephenson M, et al. Overexpression of Glut1 and
Glut3 in Stage I nonsmall cell lung carcinoma is associated with poor survival.
Referenties
Cancer 1997;80(6):1046-51.
1. Van der Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the
21. De Geus-Oei LF, Van der Heijden HF, Corstens FH, et al. Predictive and
Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science
prognostic value of FDG-PET in nonsmall-cell lung cancer: a systematic
2009;324(5930):1029-33.
review. Cancer 2007;110(8):1654-64.
2. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Regulation of cancer cell metabolism. Nat
22. Sattler UG, Meyer SS, Quennet V, et al. Glycolytic metabolism and tumour
Rev Cancer 2011;11(2):85-95.
response to fractionated irradiation. Radiother Oncol 2010;94(1):102-9.
3. Teicher BA, Linehan WM, Helman LJ. Targeting cancer metabolism. Clin
23. Aerts HJ, Van Baardwijk AA, Petit SF, et al. Identification of residual
Cancer Res 2012;18(20):5537-45.
metabolic-active areas within individual NSCLC tumours using a pre-radio-
4. Lunt SY, Van der Heiden MG. Aerobic glycolysis: meeting the metabolic
therapy (18)fluorodeoxyglucose-PET-CT scan. Radiother Oncol 2009;91(3):
requirements of cell proliferation. Annu Rev Cell Dev Biol 2011;27:441-64.
386-92.
5. Ward PS, Thompson CB. Metabolic reprogramming: a cancer hallmark
24. Van Elmpt W, Ollers M, Dingemans AM, et al. Response assessment
even Warburg did not anticipate. Cancer Cell 2012;21(3):297-308.
using 18F-FDG PET early in the course of radiotherapy correlates with
6. Elhomsy GC, Eranki V, Albert SG, et al. ‘Hyper-warburgism,’ a cause of
survival in advanced-stage non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2012;
asymptomatic hypoglycemia with lactic acidosis in a patient with non-
53(10):1514-20.
Hodgkin’s lymphoma. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(12):4311-6.
25. Cook JA, Gius D, Wink DA, et al. Oxidative stress, redox, and the tumor
7. Rademakers SE, Span PN, Kaanders JH, et al. Molecular aspects of
microenvironment. Semin Radiat Oncol 2004;14(3):259-66.
tumour hypoxia. Mol Oncol 2008;2(1):41-53.
26. Sattler UG, Mueller-Klieser W. The anti-oxidant capacity of tumour
8. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell
glycolysis. Int J Radiat Biol 2009;85(11):963-71.
2011;144(5):646-74.
27. Tennant DA, Duran RV, Gottlieb E. Targeting metabolic transformation for
9. Lu H, Forbes RA, Verma A. Hypoxia-inducible factor 1 activation by aerobic
cancer therapy. Nat Rev Cancer 2010;10(4):267-77.
glycolysis implicates the Warburg effect in carcinogenesis. J Biol Chem
28. Pierotti MA, Berrino F, Gariboldi M, et al. Targeting metabolism for cancer
2002;277(26):23111-5.
treatment and prevention: metformin, an old drug with multi-faceted effects.
10. Meijer TW, Kaanders JH, Span PN, et al. Targeting hypoxia, HIF-1, and
Oncogene 2013;32(12):1475-87.
10
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
1
29. Jalving M, Gietema JA, Lefrandt JD, et al. Metformin: taking away the
prognostic analysis of diabetic women with luminal subtype breast cancer.
candy for cancer? Eur J Cancer 2010;46(13):2369-80.
Tumour Biol 2013 Oct 5 [Epub ahead of print].
30. Zheng L, Yang W, Wu F, et al. Prognostic significance of AMPK activation
36. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, et al. Metformin and pathologic
and therapeutic effects of metformin in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer
complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with
Res 2013;19(19):5372-80.
breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(20):3297-302.
31. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Metformin therapy and risk of
37. Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS, et al. Metformin and prostate cancer:
cancer in patients with type 2 diabetes: systematic review. PLoS One
reduced development of castration-resistant disease and prostate cancer
2013;8(8):e71583.
mortality. Eur Urol 2013;63(4):709-16.
32. Rieken M, Xylinas E, Kluth L, et al. Diabetes mellitus without metformin
38. Romero IL, McCormick A, McEwen KA, et al. Relationship of type II
intake is associated with worse oncologic outcomes after radical nephrou-
diabetes and metformin use to ovarian cancer progression, survival, and
reterectomy for upper tract urothelial carcinoma. Eur J Surg Oncol 2013 Sep
chemosensitivity. Obstet Gynecol 2012;119(1):61-7.
20 [Epub ahead of print].
39. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal
33. Rieken M, Xylinas E, Kluth L, et al. Association of diabetes mellitus and
hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;
metformin use with oncological outcomes of patients with non-muscle inva-
366(6):520-9.
sive bladder cancer. BJU Int 2013 Sep 5 [Epub ahead of print].
40. Busaidy NL, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of metabolic
34. Tan BX, Yao WX, Ge J, et al. Prognostic influence of metformin as first-
effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR
line chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer in patients with
pathway. J Clin Oncol 2012;30(23):2919-28.
type 2 diabetes. Cancer 2011;117(22):5103-11.
35. Xiao Y, Zhang S, Hou G, et al. Clinical pathological characteristics and
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Ontvangen 1 augustus 2013, geaccepteerd 4 november 2013.
Jaargang 11 - nr. 1 - januari 2014
11