Het adrenogenitaal syndroom

KLINISCHE LES
Het adrenogenitaal syndroom
GN ZEE, MML STIKKELBROECK, BJ OTTEN
Een onverwachte uitslag
Samenvatting
Acht dagen na de geboorte van Lars word
ik (GZ) opgebeld door de coördinator van
het Projectbureau AGS-screening (MS).
Lars heeft een afwijkende uitslag van het
17-hydroxyprogesteron in de hielprik. Ze
vraagt mij Lars thuis te beoordelen en
vooral te letten op tekenen van dehydratie
zoals matige turgor en verminderde groei,
het aanwezig zijn van hyperpigmentatie
en het aspect van de genitalia externa.
Lars lijkt een stralende “gezonde” baby.
De ouders zijn door de uitslag in eerste
instantie natuurlijk zeer verontrust. Mede
daarom bel ik in het bijzijn van de ouders
met de coördinator. Besloten wordt op
basis van de (zeer) hoge waarde van het
17-hydroxyprogesteron snel te verwijzen
naar een kinderarts-endocrinoloog in een
academisch centrum voor de verdere diagnostiek van het adrenogenitaal syndroom (AGS) en behandeling. De maximale gewichtsdaling bedraagt aldaar 2%
ten opzichte van het geboortegewicht en
er is enige hyperpigmentatie. Uit het laboratoriumonderzoek blijkt Lars de klassieke zoutverliezende vorm van AGS te
hebben. Hij wordt behandeld met hydrocortison 1-1-2 mg/dag, fludrocortison 2
maal daags 62,5 µg en 3 maal daags 2 ml
10%-NaCl. Hierop doet hij het uitstekend. Dankzij de positieve hielprik en de
daaropvolgende interventie is Lars een
Addisonse crisis bespaard.
Het adrenogenitaal syndroom
Het adrenogenitaal syndroom is een erfelijke stoornis in de steroïdsynthese, veroorzaakt door deficiëntie van een van de
betrokken enzymen. In 95% van de gevallen gaat het om deficiëntie van het enzym
21-hydroxylase.1 Door de deficiëntie
wordt onvoldoende cortisol geproduceerd. In 75 procent van de gevallen is ook
de productie van aldosteron gestoord.
Door cortisolgebrek ontbreekt de negatieve feedback richting hypothalamus, waardoor de ACTH-secretie door de hypofyse
toeneemt. Daardoor wordt de bijnier continu gestimuleerd om meer cortisol te proHUISARTS EN WETENSCHAP 2001; 44(7)
Zee GN, Stikkelbroeck MM, Otten
BJ. Het adrenogenitaal syndroom,
Huisarts Wet 2001;44 (7):301−3
Naar schatting worden er in ons land
per jaar 15-20 kinderen geboren met het
adrenogenitaal syndroom (AGS).
Driekwart van deze pasgeborenen heeft
al gedurende de eerste levensweken
kans op ernstig zoutverlies en een
Addisonse crisis door een tekort aan
aldosteron en cortisol. Voor deze
kinderen is vroege opsporing en
behandeling van vitaal belang.
Screening door middel van de hielprik
en vervolgens snelle interventie door de
huisarts en kinderarts-endocrinoloog
vervroegt het moment van diagnose
voor deze groep aanzienlijk en
reduceert de morbiditeit en mortaliteit.
G.N. Zee, huisarts te Gorinchem.
UMC Sint Radboud, afdeling kinderendocrinologie: M.M.L. Stikkelbroeck, arts en
dr. B.J. Otten, kinderarts-endocrinoloog
Correspondentie: G.N. Zee, Hoofdwal 23-25,
4207 EA Gorinchem;
e-mail: [email protected]
duceren met als gevolg een overproductie
van 17-hydroxyprogesteron en androgenen (met name androsteendion). Het klinisch effect van de 21-hydroxylase deficiëntie is afhankelijk van de ernst van de
deficiëntie. In de praktijk worden twee
hoofdgroepen van AGS onderscheiden:
de klassieke (ernstige) vorm en de nietklassieke (milde) vorm (zie kader).
De klassieke vorm van AGS openbaart
zich meestal tijdens de neonatale periode.
Bij een meisje kan al vlak na de geboorte
verdenking op AGS ontstaan als er sprake
is van een ambigu uitwendig genitaal. De
congenitale virilisatie ontstaat door overproductie van androgenen in utero. Bij
jongens leidt dit meestal niet tot zichtbare
afwijkingen. Het cortisoltekort kan tezamen met aldosterontekort binnen twee
weken na de geboorte leiden tot een levensbedreigende situatie. Het aldosterontekort leidt tot gewichtsverlies en dehy-
dratie door verlies van natrium via de urine. De verstoring van de elektrolytenbalans leidt tot sufheid en braken. Tenslotte
raakt het kind in shock (Addisonse crisis). Biochemisch is er sprake van hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypoglykemie
en een metabole acidose.
De niet-klassieke (milde) vorm wordt pas
duidelijk op of na de peuter- of kleuterleeftijd. Vroege symptomen, veroorzaakt
door overproductie van androgenen, zijn:
versnelde botrijping en groei;
het ontstaan van vroegtijdige pubisbeharing;
en groei van penis of clitoris.
Deze pseudo pubertas praecox kan onbehandeld leiden tot vroege uitgroei en uiteindelijk een (te) kleine volwassen lengte.
Een enkele keer komen symptomen
pas rondom de volwassen leeftijd aan het
licht. De overproductie van androgenen
leidt bij vrouwen tot hirsutisme, acne, cyclusstoornissen en soms polycysteuze
ovaria (PCO). Bij zowel mannen als
vrouwen kunnen zich fertiliteitsproblemen voordoen.
Screening pasgeborenen door
middel van de hielprik
Sinds juli 2000 worden alle pasgeborenen
ook onderzocht op AGS door middel van
bepaling van het 17-hydroxyprogesteron
in het bloed van de hielprik.2,3 De uitslag
is afwijkend indien de concentratie groter
is dan of gelijk aan 90 nmol/l. Factoren
zoals laag geboortegewicht, prematuriteit
en hyperbilirubinemie kunnen bijdragen
aan een verhoging van het 17-hydroxyprogesteron. De hoogte van het 17-hydroxyprogesteron, de anamnese én het lichamelijk onderzoek bepalen het vervolgbeleid. Als de waarschijnlijkheid groot is
dat het kind AGS heeft, is verwijzing de
volgende stap. Als het onwaarschijnlijk is
dat het kind AGS heeft doordat er andere
redenen zijn die de afwijkende uitslag
kunnen verklaren, volstaat het afnemen
van een tweede hielprik na een week. De
positief voorspellende waarde van een afwijkende hielprikuitslag voor AGS is on301
KLINISCHE LES
Symptomen klassieke AGS
Symptomen vroeg in de
Symptomen van niet-klassieke (milde) AGS
Kinderen
neonatale periode (< 2 weken)
Komt voor bij meisjes en jongens
Meisjes: congenitale virilisatie
van de genitalia externa
Gewichtsverlies
Slecht drinken, braken,
onvoldoende groei
Dehydratie
Sufheid en tenslotte shock met
hyponatriëmie, hyperkaliëmie,
hypoglykemie en metabole
acidose.
Milde tot ernstige recidiverende
geveer tien procent: één op de 10 pasgeborenen met een afwijkende hielprikuitslag voor AGS heeft dus ook daadwerkelijk AGS. Foutpositieve uitslagen worden
meestal gevonden bij pasgeborenen die
om een andere reden (prematuritas) zijn
opgenomen in het ziekenhuis.
Behandeling in stresssituaties
Behandeling
Alle patiënten met AGS (klassieke en
niet-klassieke vorm) worden behandeld
met orale glucocorticoïden om het cortisoltekort aan te vullen en door herstel van
de negatieve feedback de androgeenoverproductie te reduceren. Meestal wordt
hiervoor het fysiologische hormoon hydrocortison (= cortisol) gebruikt: kinderen 5-10 mg per dag en volwassenen 2030 mg. Om de natuurlijke cortisolproductie zo goed mogelijk na te bootsen wordt
de hydrocortisondosis verdeeld over drie
giften per dag. De patiënten met een bewezen aldosterondeficiëntie krijgen,
naast hydrocortison, eenmaal daags ook
een mineralocorticoïd (fludrocortison).
Voor kinderen tot de leeftijd van ongeveer
anderhalf jaar wordt NaCl suppletie voorgeschreven, omdat de inname via de voeding in die periode nog laag is. Op oudere
leeftijd moet gezorgd worden voor een
voldoende zoutinname: niet zoutloos koken en bij warmte en hevig transpireren
extra zout eten, bijvoorbeeld soep.
302
vormen van bovenste en
onderste luchtweginfecties
Ernstige acne
Hyperpigmentatie vooral van de
genitalia
Afwijkende lengtegroei
Pseudopubertas praecox
Late menarche of amenorroe
Stressvolle situaties – ziekte, koorts, maar
ook examens en bijbaantjes – zullen bij
een normale bijnier leiden tot een verhoogde cortisolproductie. Ter voorkoming van een Addisonse crisis moet bij
een patiënt met AGS in stresssituaties de
dosis worden verhoogd om aan de toegenomen behoefte te voldoen. In het geval
van matige stress – temperatuursverhoging (<38,5°C), flinke verkoudheid, verjaardagsfeestje of examen – volstaat het
de dosis maximaal met een factor 3 te
verhogen. Bij hoge koorts of anderszins
hevig ziek zijn, moet de dagdosis maximaal met een factor 5 worden verhoogd.
In acute situaties is parenterale (intramusculair) toediening van glucocorticoïden
aangewezen: hydrocortison of het synthetische, sterk werkend, prednison of dexamethason. Voor omrekening geldt: 30 mg
hydrocortison = 7,5 mg prednison = 1 mg
dexamethason. Het effect van een injectie
is snel (binnen ± 1 uur). Fludrocortisonmedicatie behoeft in stresssituaties niet te
worden aangepast.
Erfelijkheid
Het adrenogenitaal syndroom heeft een
autosomaal recessieve overerving. Van
het betreffende gen, verantwoordelijk
voor de productie van 21-hydroxylase (op
Volwassenen
Kinderleeftijd gekenmerkt door
bovengenoemde fenomenen
Syncope of bijna-syncope
Kleiner postuur dan de ouders
Hypotensie
Onvruchtbaarheid (azoöspermie,
amenorroe)
Clitoromegalie
Onderontwikkelde labia
Hirsutisme
Polycysteus ovarium syndroom
chromosoom 6), zijn al meer dan 50 mutaties bekend. Heterozygotie leidt tot dragerschap. Het dragerschap van een afwijkend gen voor 21-hydroxylase in de
Nederlandse bevolking is 2%. Homozygotie leidt tot de enzymdeficiëntie en
AGS. Een kind met AGS is dus homozygoot en zijn/haar ouders zijn beiden drager. In Nederland is de frequentie van de
klassieke vorm van AGS 1:12.000. De
herhalingskans, de kans op het krijgen
van een volgend kind met AGS, is 25%.
Als één van de ouders AGS-patiënt is, dan
is de kans op AGS bij het kind afhankelijk
van de genetische aanleg van de partner:
is de partner drager, dan is de kans 50%,
is de partner geen drager, dan is de kans
nihil. Een preconceptioneel consult van
een klinisch geneticus kan in dit laatste
geval duidelijkheid verschaffen.
Conclusie
De huisarts die een afwijkende hielprikuitslag ontvangt, dient direct contact op te
nemen met de ouders om zich te vergewissen van de toestand van de baby.
Anamnese en de conditie van de baby bepalen, naast de waarde van de hielprikuitslag, het vervolgbeleid. Indien er sprake
is van een grote verdenking op AGS, is
snelle verwijzing (academisch kinderendocrinologisch centrum) en laboratoriumdiagnostiek aangewezen. De taak van
HUISARTS EN WETENSCHAP 2001; 44(7)
KLINISCHE LES
de huisarts is primair het beoordelen van
de klinische conditie van het kind met een
afwijkende uitslag en het begeleiden van
en uitleg geven aan de ouders. Screening
door middel van de hielprik vervroegt het
moment van diagnose voor deze groep
aanzienlijk en reduceert de morbiditeit en
mortaliteit door snelle interventie van de
huisarts en kinderarts-endocrinoloog.
De kern
Het adrenogenitaal syndroom
kan levensbedreigend zijn voor
pasgeborenen.
Door middel van de hielprik
wordt de verdenking op AGS al
aan het eind van de eerste
levensweek duidelijk.
Snelle interventie is nodig om
Dankbetuiging
Met dank aan J.S. Burgers, huisarts te
Gorinchem, voor het commentaar op eerdere
versies van dit artikel.
HUISARTS EN WETENSCHAP 2001; 44(7)
levensbedreigend zoutverlies
en een Addisonse crisis te
voorkomen.
Literatuur
1. White PC, Speiser PW. Congenital Adrenal
Hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.
Endocrine Reviews 2000;21:245-291.
2. Van der Kamp HJ. Congenital adrenal hyperplasia: treatment and neonatal screening [dissertatie]. Leiden: Universiteit Leiden, 2001.
3. Projectgroep neonatale screening adrenogenitaal
syndroom. Draaiboek Neonatale Screening op
AGS. Tweede druk. Nijmegen, 2000. (ook op
www.entadministraties.nl)
Nuttige adressen
– Projectbureau AGS-screening, UMC Sint Radboud, 435 Kinderendocrinologie, Postbus 9101,
6500 HB Nijmegen; e-mail: AGS@ckskg.
azn.nl.
– De Patiëntenvereniging is bereikbaar via www.
addison.nl of via e-mail: [email protected] ■
303