NIPT

NIPT
Nicole Corsten en Katelijne Bouman
klinisch genetici UMCG, Isala en MCL
Nascholing Counseling NIPT
DisclosureDisclosure:
belangen sprekers
geen belangenverstrengeling
Inhoud
Wat, hoe en wanneer?
In- en exclusiecriteria
Uitslagtermijn
Wat betekent een afwijkende uitslag?
Nevenbevindingen
Wat als de NIPT mislukt?
Combinatietest versus NIPT
Nekplooimeting naast NIPT?
Vóórkomen van aangeboren
afwijkingen
97%
Geen aangeboren afwijkingen
3%
Aangeboren afwijkingen
2-3% van alle kinderen in NL heeft een aangeboren afwijking
www.eurocatnederland.nl
Verdeling van aangeboren afwijkingen
CZS
21%
6%
Hartafwijkingen
1%
8%
3%
1%
Tr. Digestivus + schisis
Tr. Urogenitalis
13%
Musculoskeletale afw
10%
Overig
Monogene afwijking
Trisomie 21
6%
16%
5%
Trisomie 18
Trisomie 13
20%
Andere chromosoomafw
Van deze 2-3% heeft 10% een chromosoomafwijking:
7% is op te sporen met NIPT
www.eurocatnederland.nl
97%
Geen aangeboren afwijkingen
3%
Aangeboren afwijkingen zijn
héél zeldzaam
Aangeboren afwijkingen
NIPT spoort 93% van de
aangeboren afwijkingen niet op
www.eurocatnederland.nl
Hoe werkt de NIPT?
Vrij DNA van de foetus (placenta), komt in de bloedbaan van moeder
Hoe werkt de NIPT?
Test op vrij DNA in bloed van moeder
- ‘Foetaal’ vrij DNA: gefragmenteerd DNA
van placenta
- Dit vrije DNA wordt snel afgebroken
(eerdere zwangerschappen detecteer je niet)
Testen zonder invasieve ingreep (zónder kans op
miskraam)
NIPT
Het plasma bevat vrij DNA van de moeder
(90%) en de foetus (ca 10%)
Vrij DNA
uit maternal plasma
Vrij foetaal DNA
Het DNA wordt geïsoleerd
Het DNA wordt bewerkt en vermenigvuldigd
(massively parallel sequencing)
Fragmenten DNA van alle chromosomen
wordt geteld en vergeleken met de
hoeveelheden de andere chromosomen
Bepalen aanwezigheid trisomie
Bij trisomie: extra stukken DNA van dat
chromosoom aanwezig
Adapter
Vrij DNA
Indentifier
DNA sequentie bepalen
Chr1 Chr5
Chr21
WISECONDOR (Straver et al. 2013)
Voorbeeld NIPT data: trisomie 21
WISECONDOR (Straver et al. 2013)
Hoe werkt de NIPT?
Vrij DNA
uit maternal plasma
Vrij foetaal DNA
Trisomie 21
materiaal
% foetaal DNA
↑ chrom 21 (%)
↑ chrom 21 (-voud)
Vlok
100%
50%
1,5
Maternaal plasma
~10%
5%
1,05
NIPT wanneer?
Vanaf 11+0 weken zwangerschap
Voorwaarden:
De zwangerschapsduur moet zijn vastgesteld middels
een termijnecho (voorkeur tussen week 10-11)
Vitaliteitsecho voorafgaand aan NIPT indien
termijnecho > 1 week geleden (uitsluiten miskraam)
NIPT wanneer niet?
Exclusiecriteria
Zwangere < 18 jaar
Geen informed consent door communicatie problemen
Zwangere heeft geen Nederlandse zorgverzekering
Dichoriale tweeling of vanishing twin
Bekende maternale maligniteit
Maternale bloedtransfusie, stamcel- of orgaantransplantatie of
immunotherapie<3 mnd voor NIPT
Echoafwijkingen (o.a. NT > 3,5 mm)
Parentale chromosoomafwijking (behalve Robertsoniaanse t(13;21) )
Afwijkende NIPT
Invasieve diagnostiek
(vlokkentest of vruchtwaterpunctie)
nodig om zekerheid te krijgen
Soms zit een chromosoomafwijking wel in de
placenta, maar niet in de foetus
Confined placental mosaicism (CPM),
bij trisomie 21
CPM= placenta mozaiek: in placenta deel vd cellen trisomie 21, deel normaal
vrij foetaal DNA is afkomstig van de placenta!
meest voorkomend
CPM
wel in foetus, niet in placenta
(fout-positieve NIPT)
(fout-negatieve NIPT)
Uitslagtermijn
NIPT: 10 werkdagen (na ontvangst lab)
In de beginperiode duurt het langer!
Aanvullende diagnostiek: 3 dagen-2 weken
Keuze zwangere: nevenbevindingen?
Nevenbevindingen
ja
Chr 1-22
nee
Chr 13,18, 21
Analyse filter
Let op: geslacht wordt niet geanalyseerd/gerapporteerd.
Zwangere kiest: geen nevenbevindingen
Nevenbevindingen
nee
Wat vinden we dan?
Downsyndroom, edwardssyndroom en
patausyndroom
Andere afwijkingen chr 21, 18 of 13
(partiële trisomie of kleine duplicatie/ deletie)
Aanwijzingen voor bestaande kanker bij de
zwangere zelf
Chr 21, 18, 13
Analyse filter
Zwangere kiest: wel nevenbevindingen
Nevenbevindingen
ja
Wat vinden we dan?
Chr 1-22
Downsyndroom, edwardssyndroom en
patausyndroom
Andere chromosoomafwijkingen:
“nevenbevindingen”
Aanwijzingen voor bestaande kanker bij de
zwangere zelf
Betekenis van nevenbevindingen
In de meeste gevallen is er niets aan de hand
Groep 1: andere chromosoomafwijking bij het kind
= Aandoening met een verstandelijke handicap en aangeboren
afwijkingen.
Groep 2: chromosoomafwijking alleen in de placenta
= verhoogde kans op IUGR en IUVD
Confined placental mosaicism (CPM)
Indien niet aanwezig in vruchtwater: placentamozaïek
Kan effect hebben op groei van foetus en gezondheid kind
 monitoring
Bijzondere bevindingen
Groep 3:
Chromosoomafwijkingen bij de zwangere zelf
In heel zeldzame gevallen (< 1 van de 1000 zwangeren)
vindt de NIPT ook chromosoomafwijkingen bij de moeder
zelf
Twee typen maternale afwijkingen:
- Moederlijk (mozaïek) copy number variation (CNV)
- Moederlijke maligniteit (ten tijde van NIPT)
Nevenbevinding
of bijzondere bevinding: wat dan?
Aanvrager
Laboratorium
Klinisch
geneticus
Zwangere
Voor meer informatie zie DIN2.1 via www.rivm.nl/din
Cijfers NIPT
Sensitiviteit:
Ontdekt de test alle foetussen met een afwijking?
De NIPT ontdekt ongeveer:
– 96 van de 100 (96%) foetussen met downsyndroom
– 87 van de 100 (87%) foetussen met edwardssyndroom
– 78 van de 100 (78%) foetussen met patausyndroom
De NIPT is screening, géén diagnostiek!
Diagnose alleen met zekerheid te stellen ná invasief
vervolgonderzoek!
Taylor Philips et al. BMJ Open 2016
Cijfers NIPT
Negatief voorspellende waarde
Zekerheid bij een niet-afwijkende uitslag
De uitslag geeft bijna 100% zekerheid
< 1 van de 1000 zwangeren is toch zwanger van een
kind met downsyndroom.
Bij niet-afwijkende NIPT uitslag is geen
vervolgonderzoek geïndiceerd.
Cijfers NIPT
Positief voorspellende waarde
Zekerheid bij een afwijkende uitslag
• Gemiddeld 75 van de 100 (75%) zwangeren met een
afwijkende uitslag zijn daadwerkelijk zwanger van een kind
met downsyndroom.
• Voor edwardssyndroom is dit 24 van de 100 (24%)
• Voor patausyndroom is dit 23 van de 100 (23%)
Bij een afwijkende uitslag is diagnostisch vervolgonderzoek nodig
om met zekerheid vast te stellen of het kind down-, edwards- of
patausyndroom heeft
De “afwijkende NIPT” uitslag
De positief voorspellende waarde (PVW)
hangt af van
de à priori kans
de Z score
het percentage foetaal DNA
de sensitiviteit en de specificiteit
= de kans dat de foetus een trisomie heeft na
een afwijkende NIPT uitslag
De “afwijkende NIPT” uitslag
“De NIPT biedt geen 100% zekerheid. De NIPT
ontdekt ongeveer 96% van de foetussen met
trisomie 21”
Mw de Vries, 30 jaar heeft een geen verhoogde kans op trisomie 21
bij de foetus.
Zij kiest voor de NIPT en krijgt een afwijkende NIPT uitslag.
Hoe groot is de kans dat zij zwanger is van een kind met
downsyndroom?
Optie 1: 96%
Optie 2: 84%
Optie 3: 59%
De “afwijkende NIPT” uitslag
in de algemene populatie
Uitgangspunt: populatie van 100.000 aanstaande moeders met a priori kans van
1,5:1000 op foetus met trisomie 21.
Hiervan zijn 150 vrouwen zwanger van foetus met trisomie 21.
NIPT sensitiviteit trisomie 21 = 96%: van de 150 met foetus met trisomie 21 worden er
144 met NIPT als positief getest.
De specificiteit van NIPT voor trisomie 21 is 99.9%: van de 99.850 normale foetussen
(100.000-150= 99.850) worden er daarom 99.750 vrouwen (= 99.9% van 99.850)
als negatief getest en 100 vrouwen als positief (dit is fout positief).
In totaal worden in deze laag-risico groep dus 244 vrouwen positief getest (144 terecht
positief en 100 fout positief): een aanstaande moeder met een positieve
(=afwijkende) NIPT test uitslag heeft dus een kans van 144/244 = 59% kans op een
foetus met daadwerkelijk trisomie 21 en 41% kans op foetus zonder trisomie 21 (=
onterecht positieve uitslag).
De PVW is dus 59%. De PVW neemt af naarmate de a priori kans afneemt.
Na de “afwijkende NIPT” uitslag
Niets doen
Invasieve diagnostiek
vlokkentest
Afwijkende uitslag
Beëindigen zwangerschap
vruchtwaterpunctie
Normale uitslag
Uitdragen zwangerschap
Verhoogde kans op (late) miskraam
Trisomie 21
20-30%
Trisomie 13 en 18
40-60%
Wat als de NIPT mislukt?
Bij 2 op de 100 zwangeren lukt de test 1e keer niet.
De zwangere kan kosteloos opnieuw NIPT laten doen.
Bij ongeveer 2/3 van deze zwangeren lukt de test dan alsnog.
Bij 1 op de 150 dus niet. Vrouwen krijgen geen geld terug.
Alternatieven:
• combinatietest (eigen betaling),
• vlokkentest of vruchtwaterpunctie (kan gevolgen hebben
voor het eigen risico).
Let op: Bij zwangeren met obesitas mislukt de test iets vaker en
is de test ook iets minder betrouwbaar
NIPT en Combinatietest
NIPT heeft een veel hogere sensitiviteit en hogere positief
voorspellende waarde:
NIPT is beter in het opsporen van down-, edwards- en
patausyndroom
NIPT stuurt veel minder vaak ten onrechte door voor
vervolgonderzoek.
NIPT versus Combinatietest (2)
Verschillen
• NIPT kan vanaf 11 weken, combinatietest tot 14 weken
• NIPT mislukt bij 1 op 150. Combinatietest lukt bijna altijd.
Overeenkomsten
• Beide testen geen miskraamrisico
• Eigen betaling beide testen ongeveer gelijk (NIPT 175 euro,
combinatietest 168 euro)
• Bij een afwijkende uitslag is invasieve diagnostiek noodzakelijk
om de diagnose te bevestigen
GEEN nekplooimeting naast NIPT
Kiezen voor NIPT krijgt niet ook nog een NT-meting
Zwangerschapsduur wel vastgesteld met
termijnecho
Er is geen vergunning voor een losse NT-meting
NT-meting voegt niets toe aan sensitiviteit van NIPT
bij screening op trisomie 21, 18 en 13
NT-meting als enige marker voor afwijkingen heeft
een beperkte voorspellende waarde voor andere
afwijkingen
Advies GR over prenatale screening
22 december 2016
Geen invasieve Dx
Invasieve Dx
Normaal
Afwijkend
NIPT 11 weken
SEO 13 weken
SEO 18 weken
De ideale prenatale
in 2007
screeningsketen
Vervolgonderzoek
Infographic nog invoegen
Miskraamrisico bij vlokkentest en vruchtwaterpunctie: 2:1000 (nieuwe cijfers)
Meer informatie?
Informatiefolder:
‘Gespreksleidraad NIPT voor counselors’
Uitgebreide informatie over de gehele screening
www.rivm.nl/din
www.rivm.nl/down-edwards-patau-seo
Prenatale team Klinische Genetica
UMCG, Isala en MCL 050-3617229
Joke Verheij,
klinisch geneticus
Katelijne Bouman,
klinisch geneticus
Nicole Corsten,
klinisch geneticus
Beike Leegte,
genetisch consulent
Vragen?