Kankerecosystemen: therapeutische consequenties

rESEARCH
Peer-reviewed article
Kankerecosystemen:
therapeutische consequenties
Marc Mareel en Indira Madani
Vakgroep Radiotherapie en Experimenteel Kankeronderzoek, UZ Gent, UG
Keywords: metastasis – pro-tumoral effects of
therapy – therapeutic target – tumor-associated
host cell
Maligne tumoren bestaan uit kankercellen en tumorgeassocieerde gastheercellen. Zij vormen een ecosysteem. Gemetastaseerde tumoren vormen meerdere ecosystemen die
voortdurend met elkaar communiceren.
Tumorgeassocieerde gastheercellen die betrokken zijn bij
maligne kenmerken zoals invasie en metastase omvatten endotheelcellen en pericyten, macrofagen en leukocyten, fibroblasten en myofibroblasten, vetcellen, zenuwcellen, osteoblasten en osteoclasten. Een deel van deze celpopulaties is
afkomstig van voorlopers die uit het beenmerg gerekruteerd
zijn. Moleculaire aspecten van de communicatie tussen al
deze cellen zijn gekenmerkt door een veelheid van moleculen en netwerken die elkaar dikwijls overlappen. Er is voortdurende communicatie tussen de primaire tumor en de metastasen, waarbij ook het beenmerg, de lever en endocriene
organen betrokken zijn. Nieuw is het concept van de metastatische niche: liganden uit de primaire tumor en gastheercellen uit het beenmerg bereiden de plaatsen van metastase
voor op de komst van de kankercellen. Essentieel in deze
communicatie is de circulatie, de vindplaats van potentieel
metastatische kankercellen, precursoren van tumorgeassocieerde gastheercellen, liganden en oplosbare receptoren betrokken bij metastasering. Gastheercellen dienen als doelwit
voor geneesmiddelen, zoals bisfosfonaten, angiogeneseremmers, inflammatieremmers en immunomodulatoren. Tumorgeassocieerde gastheercellen en hun extracellulaire matrix
beïnvloeden de werking van chemotherapeutica. Het ecosysteemconcept impliceert dat behandeling van één element,
bijvoorbeeld de primaire tumor, het ganse systeem in ongunstige zin kan beïnvloeden: pro-invasieve en prometastatische
neveneffecten zijn beschreven voor radiotherapie, chemotherapie en heelkunde. De auteurs pleiten voor een ecosysteemgerichte behandeling van kanker.
voor deze behandelingen zijn nog altijd grotendeels gebaseerd op experimenten met gekloonde cellen (gekloond betekent afkomstig uit één enkele cel). Nochtans
is het meer dan honderd jaar geleden dat Stephen Paget
(1855-1926), Brits chirurg en zoon van de bekende patholoog James Paget, de vraag stelde “What is it that decides what organ shall suffer in a case of disseminated cancer?” en antwoordde “The microenvironment of each organ
(the soil) influences the survival and growth of tumor cells
(the seed)” (1). Het belang van deze ‘seed and soil’-publicatie kan nauwelijks overschat worden en zij is niet alleen
van toepassing op metastasen maar ook op primaire
tumoren. Zij vertaalt zich vandaag in het ecosysteemconcept, dat in hoge mate onze visie op de moleculaire
celbiologie van kanker en ook meer en meer onze therapeutische strategieën bepaalt.
Het ecosysteemconcept
Kwaadaardige tumoren, primaire of gemetastaseerde,
bestaan uit kankercellen en gastheercellen die voortdurend met mekaar communiceren en zo ecosystemen
opbouwen. Bovendien is er communicatie tussen verschillende ecosystemen, zoals primaire tumoren en
metastasen. Dit impliceert niet alleen complexe intracellulaire en extracellulaire netwerken binnen individuele tumoren en binnen betrokken organen zoals het
beenmerg, maar ook communicatie tussen de verschillende ecosystemen (voor recente literatuur zie
referenties 2-4). Orgaanspecificiteit van metastasen en
‘dormancy’ (slaaptoestand) met late metastasering zijn
ON0431N
bekende klinische fenomenen waaruit de determine-
Inleiding
rende rol van de gastheer mag blijken. De voorkeur van
Kwaadaardige tumoren werden lang beschouwd als ver-
bepaalde tumoren voor metastasering in het één of
zamelingen van kankercellen, dit zijn genomisch gewij-
het andere orgaan wordt niet alleen bepaald door de
zigde cellen afkomstig van één of enkele kanker-initiëren-
doorbloeding, die bij voorbeeld colonkankercellen naar
de cellen. Behandelingen zoals radiotherapie en chemo-
de lever voert via de vena porta. Een analyse van me-
therapie hadden dan ook tot voor enkele decennia deze
tastasepatronen suggereert dat diverse soorten tumo-
kankercellen als uniek doelwit. De biologische richtlijnen
ren de meest vruchtbare grond voor hun metastasen
1
Onco-Hemato
vinden in verschillende organen zoals de longen voor sarcoom,
circulerende gastheercellen aan en geven metastatische cellen
de lever voor melanoom, het beenmerg voor prostaatkanker
toegang tot de circulatie. Angiogenese wordt geregeld door
en de hersenen voor long- en borstkanker. Metastasen kunnen
balansen tussen promotoren zoals Vascular Endothelial Growth
verschijnen meer dan tien jaar na het succesvol verwijderen
Factor (VEGF) en suppressoren, zoals angiostatine (6). In de
van de primaire tumor, een fenomeen dat verklaard wordt
meeste tumoren is angiogenese gecorreleerd met een minder
door ‘dormancy’. Sommige tumoren, zoals borstkanker en ocu-
gunstige prognose. Angiogenese beperkt zich niet tot endo-
lair melanoom, hebben in deze een kwalijke reputatie, zodat de
theelcellen. Ook pericyten nemen deel; zij stabiliseren de
term ‘genezen’ met de nodige omzichtigheid dient gehanteerd
bloedvaten. In borstkanker is een laag aantal bloedvat-geassoci-
te worden. Er bestaat weinig twijfel over dat de metastasevor-
eerde pericyten gecorreleerd met verminderde overleving. In
mende kankercellen afkomstig zijn van de primaire tumor, waar
een muismodel vonden Cooke et al. (7) dat reductie van peri-
ze ontsnapten mogelijkerwijze nog voor invasie duidelijk werd,
cyten leidt tot meer metastasen. Deze auteurs besluiten dat, in
bijvoorbeeld in het carcinoma in situ-stadium. Waar zaten ze al
het ecosysteem van de primaire tumor, pericyten fungeren als
die tijd verborgen? Late levermetastasen kunnen ontstaan uit
gatekeepers (poortwachten) tegen metastasering.
kankercellen die vanuit de primaire tumor in het ecosysteem
van de lever zijn ingeplant of uit cellen die geslapen hebben in
Figuur 1: Histologische coupe door een
het beenmerg en dan naar de lever gekomen zijn om er te
adenocarcinoom van het rectum, gekleurd met
een antilichaam tegen a-Smooth Muscle Actin
ontwaken en uit te groeien tot een klinische metastase. Hoe
(aSMA), een marker voor myofibroblasten
controleert het organisme deze micrometastasen? Waarom
(bruin). De pijl toont kankercellen, de pijlpunt
ontwaken ze? Vragen waarop een doorgedreven cel- en mole-
lymfocyten (kleine donkere kern).
culairbiologische analyse van tumorecosystemen wellicht een
antwoord zullen geven.
Figuur ter beschikking gesteld door dr. Laurine Verset,
Service d’Anatomie pathologique, Hôpital Erasme, ULB, Bruxelles.
Tumorcellen: kankercellen en
tumorgeassocieerde gastheercellen
Histopathologisch onderzoek van kankers toont duidelijk de
overvloedige aanwezigheid van gastheercellen, die zich met de
kankercellen vermengen (Figuur 1). Deze gastheercellen
vervoegen de kankercellen op de plaats van de tumor vooraleer invasie en metastase op gang komt. Het is opvallend hoe
weinig aandacht het rapport van de anatoompatholoog aan
deze gastheercellen pleegt te schenken. Experimentele en
klinische waarnemingen tonen duidelijk aan dat deze gastheercellen betrokken zijn bij groei, invasie en metastasering,
kenmerken die de maligniteit van tumoren bepalen. Wanneer
de kankercellen uit de in figuur 1 getoonde rectumkanker
geïsoleerd worden en in vitro uitgezaaid op extracellulaire
matrix worden, kan hun invasief karakter niet in het licht
Macrofagen en leukocyten zijn uitingen van inflammatie en im-
gesteld worden. Na toevoegen van myofibroblasten uit de-
muniteit. Zij maken het grootste en best gedifferentieerde deel
zelfde tumor treedt overduidelijk invasie op (5). Dat deze
uit van de gastheercellen. Het ‘Dr-Jekyll-en-Mr-Hyde-raadsel’ is
pro-invasieve activiteit niet beperkt is tot myofibroblasten is
van toepassing op de diversiteit van leukocyten (Tumor Infiltra-
aangetoond door het experiment te herhalen met macrofagen
ted Leukocytes, TIL’s) en macrofagen (Tumor Associated
in plaats van myofibroblasten.
Macrophages,TAM’s), waarvan de ene protumorale en de andere antitumorale activiteiten ontwikkelen, binnen eenzelfde
Tumorgeassocieerde gastheercellen zijn divers (Figuur 2); ze
tumor. Tegengestelde effecten op invasie en metastase resulte-
komen voor bij de meeste epitheliale tumoren alsook bij he-
ren uit de differentiatie van monocyten naar ofwel suppressor
matologische maligniteiten. Endotheelcellen vormen nieuwe
M1- ofwel promotor M2-macrofagen (8). De meeste TAM’s
bloed- en lymfevaten (angiogenese); zij ondersteunen het me-
worden beschouwd als helpers van invasie. Zij produceren ly-
tabolisme van de tumor, zijn onmisbaar voor de groei, voeren
tische enzymen die de extracellulaire matrix afbreken en zo de
2
Onco-Hemato
weg effenen voor invasieve kankercellen (9). TAM’s interageren
langrijk element in de vorming van de verder beschreven pre-
ook met andere gastheercellen: zij secreteren o.a. VEGF, waar-
metastatische niche (12). In borstkanker wordt het pro-invasief
door angiogenese gestimuleerd wordt. De immunologische
effect van CAF’s tegengewerkt door myo-epitheelcellen; de
context zoals gevisualiseerd door TIL’s, TAM’s en hun voorlo-
georganiseerde basale laag van myo-epitheelcellen verdwijnt
pers zijn belangrijke prognostische factoren die verschillen van
bij de overgang van carcinoma in situ naar invasief carcinoom.
het ene tot het andere tumortype (10).
Er bestaan verbanden tussen obesitas en kanker. Het is dan ook
Fibroblasten en myofibroblasten zijn essentiële elementen van
niet verwonderlijk dat vetcellen (adipocyten) voorkomen op
desmoplasie zoals die voorkomt in wondheling, op reversibele
de lijst van tumorgeassocieerde gastheercellen. Kankercellen
wijze, en bij keloïden, bij lever-, long-, en nierfibrose en ook bij
stimuleren vetcellen tot de productie van proteasen die bij-
epitheliale tumoren, op irreversibele wijze. In tumoren worden
drage tot de overleving van invasieve kankercellen in het peri-
deze cellen ook Cancer-Associated Fibroblasts (CAF’s) genoemd
tumorale vetweefsel. In het beenmerg ondersteunen vetcellen
(11). Deze celpopulatie bestaat waarschijnlijk uit verschillende
de ontwikkeling van plasmocytomen; zij remmen apoptose en
subtypes zoals die ook bij macrofagen beschreven zijn. Borst-
stimuleren groei, cel adhesie en migratie (13).
Figuur 2: Schematische voorstelling van communicerende ecosystemen bij een metastaserende tumor.
‘Organen op afstand’ zijn plaatsen van metastasen op afstand en omvatten ook beenmerg (botmetastasen), lever en endocriene organen, die ook afzonderlijk voorgesteld worden als bronnen van hormonen en
groeifactoren.
Glucocorticoïden
ENDOCRIENE
KLIEREN
LEVER
BEENMERG
Insulin-like growth factor
Oestrogeen
MSC
Progesteron
Testosteron
HPC
PRIMAIRE
TUMOR
Glucocorticoïden
MCC
Tumor necrosis factor
MCC
Lysyloxidase
LC
LYMFEKNOOP
Parathyroïdhormoon
Vascular endothelial growth factors
Tumorantigenen
ORGANEN
OP
AFSTAND
MCC
MCC
HPC: hematopoëtische precursorcellen; LC: leukocyten; MSC: mesenchymale stamcellen;
MCC: metastatische kankercellen. De figuur streeft geen volledigheid na. Gemodificeerd naar
M. Mareel and S. Constantino (3).
kankers met een slechtere prognose kunnen herkend worden
Invasie rond en in zenuwcellen (peri- en intraneurale invasie)
aan hun fibroblastische gensignatuur. Wij hebben hoger be-
draagt bij tot lokale spreiding in verschillende tumoren, zoals
schreven dat myofibroblasten onze aandacht getrokken heb-
prostaat-, borst- en pancreaskanker. Zenuwcellen ontvangen
ben op het pro-invasieve vermogen van tumorgeassocieerde
uit de tumor afferente signalen die niet alleen pijn veroorzaken,
gastheercellen (5). Activering van fibroblasten is ook een be-
maar ook nieuwvorming van zenuwen bewerkstelligen. Tumor-
3
Onco-Hemato
geassocieerde zenuwcellen produceren ook efferente signalen,
gastheercellen onderling wisselen signalen uit via gesecreteer-
zoals endotheline, histamine en prostaglandines, die inflamma-
de moleculen, liganden genoemd. Communicatie binnen de cel
tie, angiogenese en invasie stimuleren (14).
verloopt dikwijls als volgt: het extracellulaire signaal (ligand), dat
bijvoorbeeld invasie stimuleert, bindt aan een specifieke recep-
Osteoblasten en osteoclasten zijn belangrijke elementen in het
tor aan de buitenzijde van de plasmamembraan. Een dergelijke
ecosysteem van het beenmerg en de botmetastase; zij zijn de
receptor steekt doorheen de plasmamembraan; zijn intracel-
meest bestudeerde metastasegeassocieerde gastheercellen en
lulair gedeelte heeft een kinasedomein (een kinase is een en-
belangrijk doelwitten voor behandeling (15). De osteoblasten-
zym dat fosforylatie veroorzaakt) dat de receptor autofosfory-
niche is een uitgelezen plaats voor het nestelen van metastati-
leert. Deze activering is het begin van een cascade van kinasen
sche kankercellen.
die uiteindelijk een DNA-transcriptiefactor zal activeren. De
transcriptiefactor bindt aan een specifieke promotor die het
Het biotoop van de kankercellen en van al deze tumorgeas-
gen activeert waarop een eiwit wordt afgeschreven, dat cellu-
socieerde gastheercellen is de extracellulaire matrix (ECM). De
laire activiteiten moduleert die betrokken zijn bij invasie, zoals
ECM is opgebouwd uit aaneengeregen grote moleculen, die
migratie, proliferatie, cel-cel- en cel-matrixadhesie en proteo-
rijkelijk van suikers voorzien zijn. Zij doen tegelijkertijd dienst
lyse. De dynamiek van zulke netwerken steunt op evenwichten
als substraat voor adhesie en migratie en als gefixeerde ligand
tussen fosforylatie (kinase) en defosforylatie (fosfatase).
voor signalisatie. De ECM is ook een reservoir van oplosbare
liganden, o.a. groeifactoren en cytokinen, die door proteasen
Intercellulaire communicatie steunt op de interactie van ligan-
gemobiliseerd worden (16).
den met specifieke receptoren. Wij citeren hier enkele voorbeeldscenario’s van intercellulaire communicatie in tumoreco-
De oorsprong van tumorgeassocieerde
gastheercellen: de rol van het
beenmerg
systemen. Noteer dat deze netwerken slechts een gedeelte
uitmaken van veel meer complexe systemen, waarbij meerdere
celtypes en moleculen betrokken zijn.
Een gedeelte, geschat één kwart, van de tumorgeassocieerde
gastheercellen wordt als voorlopers, Mesenchymal Stem Cells
Bij hypoxie stijgt de concentratie van Hypoxia-Inducible Factor
(MSC’s) en Hematopoietic Precursor Cells (HPC’s), gerekruteerd
(HIF-1a) in het cytoplasma van de kankercel. Dit gebeurt ook
uit het beenmerg.
wanneer het von hippel-lindauproteïne (VHL) verloren gaat,
Aldus expanderen CD34-positieve voorlopers in het been-
bijvoorbeeld door genmutatie in nierkanker; VHL zorgt voor
merg, worden committed (voorbestemd) en gemobiliseerd
afbraak van HIF-1a. Gestegen concentraties van HIF-1a leiden
naar de circulatie, omgevormd tot monocyten en gerekruteerd
tot productie en secretie van VEGF dat bindt aan de VEGF-
in de tumor, waar ze differentiëren naar macrofagen (TAM’s).
receptor (VEGFR) op endotheelcellen, met als gevolg
Dit maakt dat het beenmerg een cruciaal ecosysteem vormt,
receptoractivering door fosforylatie, signaaltransductie en
niet alleen als metastatische site maar ook als bron van tumor-
stimulatie van overleving, migratie en proliferatie (6).
en metastasegeassocieerde gastheercellen (17).
Extravasatie van kankercellen wordt geassisteerd door macro-
Intratumorale communicatie:
moleculaire aspecten
fagen. Hierbij stimuleert de cytokine interleukine-1 (IL-1) de
Inter- en intracellulaire communicatie is gekenmerkt door mul-
lecule-1 (VCAM-1) en E-selectine. Deze heterotypische cel-
expressie door endotheelcellen van Vascular Cell Adhesion Mo-
tiplicity (veelheid) en redundancy (overmaat). Honderden net-
celadhesiemoleculen capteren circulerende metastatische kan-
werken en een steeds groeiend aantal moleculen zijn erbij be-
kercellen en geven hen de gelegenheid om de circulatie te
trokken. Zo steeg het aantal liganden betrokken bij de com-
verlaten en zich te nestelen in een nieuw en mogelijk vrucht-
municatie tussen kankercellen en myofibroblasten van een
baar ecosysteem. Macrofagen produceren Epidermal Growth
drietal (18) naar een paar tientallen (2, 5) en deze trend geldt
Factor (EGF), die als motiliteitsfactor fungeert na binding aan de
ook voor andere gastheercellen (19). De lezer die geïnteres-
EGF-receptor (EGFR) op kankercellen. Deze laatste produce-
seerd is in de basismechanismen die dergelijke complexe net-
ren Colony Stimulating Factor-1 (CSF-1), die de expressie van
werken sturen raden wij het boek van Uri Alon aan (20).
EGF door macrofagen bevordert. Anderzijds stimuleert EGF
Intracellulaire communicatie bepaalt het antwoord van de cel
de expressie van CSF-1 door de kankercellen (21). Deze posi-
aan externe stimuli. Kankercellen en gastheercellen, alsook
tieve ‘feedback loop’ werd oorspronkelijk door analyse van EGF
4
Onco-Hemato
en CSF-1 aan het licht gebracht, maar impliceert actueel een
de primaire tumor (19, 20). Later leiden kankercellen stromale
twintigtal liganden.
cellen op om kankerstamcellen te onderhouden, die nodig zijn
voor de ontwikkeling van metastasen (25).
Kankercellen produceren Transforming Growth Factor-β (TGF-β),
die de transitie van fibroblasten naar myofibroblasten bevor-
Het beenmerg is een hoofdacteur in de communicatie tussen
dert. Deze laatste produceren Scatter Factor/Hepatocyte Growth
tumorecosystemen. Het levert precursoren voor gastheercel-
Factor (SF/HGF) en tenascine C, die receptoren vinden op de
len in de primaire tumor en in de metastasen, is zelf een plaats
kankercel en die, volgens hoger beschreven intracellulaire net-
van frequente metastasen en is een vindplaats voor Dissemina-
werken, met invasie geassocieerde cellulaire activiteiten stimu-
ted Tumor Cells (DTC’s), voorspellers van metastatische ziekte
leren (5).
in het bot en op andere plaatsen.
Vetcellen produceren een aantal cytokinen, die adipokinen ge-
Het ligt voor de hand dat de circulatie de communicatie tussen
noemd worden. Eén van deze, met name leptine, stimuleert
diverse ecosystemen verzekert. Wij beschouwen haar als een
macrofagen tot secretie van pro-inflammatoire cytokines zoals
ecosysteem op zich waarin elementen van metastatische kan-
IL1 en Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a); deze activiteit wordt
kers aanwezig zijn, met name metastatische en niet-metastati-
tegengewerkt door een andere adipokine, met name adipo-
sche kankercellen; precursoren van tumor-geassocieerde gast-
nectine (22).
heercellen, inclusief pre-metastatische niche cellen; en liganden
en oplosbare receptoren zoals VEGF en sVEGFR (s voor so-
Communicatie tussen ecosystemen:
primaire tumor, metastatische niche,
beenmerg en de circulatie (Figuur 2)
luble) die invasie en metastase sturen. Er zijn aanwijzingen dat
onderzoek van cellen in de circulatie metastatische van nietmetastatische tumoren kan onderscheiden (26).
De primaire tumor is de bron van metastatische cellen. Hij
verzekerd door kankerstamcellen. Lymfeklieren zijn een fre-
Tumorgeassocieerde gastheercellen:
doelwit voor behandeling
quente plaats van metastase bij epitheliale tumoren. Zij bevat-
Aangezien geassocieerde gastheercellen (Figuur 2) een es-
ten belangrijke tumorgeassocieerde gastheercellen, namelijk
sentiële rol spelen in het kwaadaardige gedrag van tumoren
macrofagen, B- en T-lymfocyten. Het eerste contact van de pri-
(groei, invasie, metastase) en er klinische evidentie bestaat dat
maire tumor met het immuunsysteem van de gastheer vindt
markers in het stroma mede de prognose bepalen, is het voor
plaats in de schildwachtlymfeklieren. Oplosbare tumorantige-
de hand liggend dat deze tumorgeassocieerde gastheercellen
nen bereiken de lymfeklieren nog vooraleer de metastatische
relevant zijn voor het ontwikkelen van therapeutische strate-
kankercellen er aankomen. Nesteling van kankercellen in de
gieën (19). Dit geldt eveneens voor het concept van de com-
lymfeknopen impliceert receptoren, zoals CXCR4, op de kan-
municerende ecosystemen; sommige auteurs gebruiken in dit
kercel en hun liganden, zoals de chemokine CXCL12, in de
verband de term ‘ecotherapy’ (4). Het is niet onze bedoeling om
lymfeknopen.
hier in te gaan op de klinische studies die de ‘cost-benefit’ van de
bevat kankercellen en gastheercellen. Zijn voortbestaan wordt
aangehaalde middelen analyseren.
Zoals door Paget (1) beschreven, toont het metastasepatroon
van tumoren een voorkeur voor bepaalde organen. Voor som-
Eén van de langst bekende ecosystemen waarin gastheercellen
mige van deze voorkeursplaatsen is een moleculaire verklaring
als doelwit van behandeling gebruikt zijn, is de botmetastase.
gevonden: prostaatkankercellen vinden in het beenmerg een ni-
Bisfosfonaten, met als doelwit de botmatrix, werden voor het
che daar waar normaal hematopoëtische stamcellen nestelen
eerst toegepast bij gemetastaseerd borstcarcinoom in 1979
(22). Op gelijkaardige wijze vinden borstkankercellen met di-
(27) en worden nog altijd frequent gebruikt; de bekendste is
verse chemokinereceptoren (CXCR of CCR genoemd naarge-
zoledronaat. Nieuwere middelen, met name de decoy-receptor
lang hun aminozuurmotief) een plaats in de lever (CXCR4), in
osteoprotegerine en het monoklonaal antilichaam denosumab
de hersenen (CXCR1), de pleura (CCR6) of de huid (CCR7).
interfereren met de interactie tussen kankercellen en osteo-
De premetastatische niche is een belangrijk nieuw concept.Voor
blasten/osteoclasten via Receptor Activator of Nuclear Factor
de aankomst van kankercellen op de plaats van metastase wordt
kappaB Ligand (RANKL). Atrasentan is een receptorantagonist
de bodem vruchtbaar gemaakt door cellen gerekruteerd uit het
die interfereert met Endothelin-A receptor (ETAR)-gemedieer-
beenmerg, als antwoord op signalen zoals VEGF-A,TNF-a vanuit
de kankercel-gastheercelinteractie (28).
5
Onco-Hemato
Figuur 3: Schematische voorstelling van een tumorecosysteem met doelgerichte geneesmiddelen.
Kankercellen: CSC: Cancer Stem Cells; MCC: Metastatic Cancer Cells; nMCC: non-Metastatic Cancer Cells
Gastheercellen: AC: adipocyten; APC: Antigen Presenting Cells; BC: B-cellen; CAF: Cancer-Associated Fibroblasts; EC: endotheelcellen; GC:
granulocyten; MF: macrofagen; NC: Nerve Cells; NKC: Natural Killer Cells; OB: osteoblasten; OC: osteoclasten; PC: pericyten; TC: T-cellen;
TregC: regulatoire T-cellen.
Voorlopers van deze gastheercellen zijn niet weergegeven op de figuur. Cellen zijn ingebed in de extracellulaire matrix (groen).
Werkingsmechanismen van de geneesmiddelen worden besproken in de tekst.
Eveneens veel gebruikt zijn remmers van angiogenese zoals het
tot depletie van regulatoire T-cellen. Sipileucel-T is een prepa-
monoklonaal antilichaam bevacizumab met als doelwit de li-
raat van patiënt-eigen dendritische cellen (Antigen Presenting
gand VEGF, en de tyrosinekinase-inhibitoren sunitinib, sorafenib
Cells, APC) geïncubeerd met prostaatspecifiek antigen (PSA)
en pazopanib, met als doelwit de VEGFR.
en gebruikt voor cellulaire immunotherapie (29).
Inhibitoren van CAF’s zijn in ontwikkeling. Zij (AP12009,
Het tumorstroma beïnvloedt de opname van en gevoeligheid
AMD070 en IPI926) hebben als voornaamste moleculaire
aan chemotherapeutica. Experimentele en klinische observa-
doelwitten respectievelijk de liganden TGF-β, hedgehog en de
ties tonen dat paclitaxel infiltratie van macrofagen en productie
receptor CXCR4 (11).
van proteasen stimuleert en zo de kankercellen beschermt tegen het toxische effect van het chemotherapeuticum. De au-
Nieuwe ontwikkelingen in de immunotherapie van kanker ver-
teurs pleiten voor een ‘integrated targeting’ van kankercellen en
gen een omvangrijke en zeker niet minder belangrijke bespre-
hun ecosysteem, door in casu zowel de kankercellen als de
king die buiten het bestek van dit artikel valt. Wij hebben en-
TAM’s in het vizier te nemen (30). Platinum activeert mesen-
kele recente voorbeelden opgenomen in figuur 3. Bindarit en
chymale stamcellen tot afgifte van twee relatief onbekende
celecoxib zijn anti-inflammatoire middelen, respectievelijk rem-
vetzuren die resistentie veroorzaken tegen diverse vormen van
mers van Monocyte Chemotactic Proteins (MCP’s) en van cyclo-
chemotherapie (31).
oxygenase-2 (COX-2). Ipilimumab is een humaan monoklonaal
antilichaam tegen Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4
Het ecosysteemconcept beïnvloedt therapeutische strategie-
(CTLA4), een antigen dat de destructie van kankercellen door
ën. Enerzijds kan verandering in één enkel element een gans
cytotoxische T-lymfocyten (CTL’s) tegenwerkt. Ipilimumab leidt
ecosysteem te gronde richten; anderzijds kunnen complexe
6
Onco-Hemato
12. Strell C, Rundqvist H, Ostman A. Fibroblasts – a key host cell type in tumor initiation,
progression, and metastasis. Ups J Med 2012;117:187-95.
13. Caers J, Van Valckenborgh E, Menu E, Van Camp B, Vanderkerken K. Unraveling the biology of
multiple myeloma disease: cancer stem cells, acquired intracellular changes and interactions
with the surrounding micro-environment. Bull Cancer 2008;95(3):301-13.
14. Mantyh PW, Clohisy DR, Koltzenburg M, Hunt SP. Molecular mechanisms of cancer pain. Nat
Rev Cancer 2002;2(3):201-9.
15. Vakaet L, Boterberg T. Pain control by ionizing radiation of bone metastasis. Int J Dev Biol
2004;48:599-606.
16. De Wever O, Mareel M. Role of tissue stroma in cancer cell invasion. J Pathol 2003;200:429-47.
17. Kaplan RN, Psaila B, Lyden D. Niche-to-niche migration of bone-marrow-derived cells.
Trends Mol Med 2007;13(2):72-81.
18. Augsten M, Hägglöf C, Peña C, Ostman A. A digest on the role of the tumor
microenvironment in gastrointestinal cancers. Cancer Microenviron 2010;3:167-76.
19. Alon U. An Introduction to Systems Biology. Design Principles of Biological Circuits.
Chapman & Hall/CRC Mathematical and Computational Biology Series, 2007.
20. Goswami S, Sahai E, Wyckoff JB, et al. Macrophages promote the invasion of breast
carcinoma cells via a colony-stimulating factor-1/epidermal growth factor paracrine loop.
Cancer Res 2005;65:5278-83.
21. Mareel M. De Meerleer G. Oligometastasen: biologische basis en therapeutische
consequenties. Andrologic 2012;8(4):8-13.
22. Vona-Davis L, Rose DP. Adipokines as endocrine, paracrine, and autocrine factors in breast
cancer risk and progression. Endocr Relat Cancer 2007;14(2):189-206. Epub 2007/07/20.
23. Hiratsuka S, Watanabe A, Aburatani H, Maru Y. Tumour-mediated upregulation of
chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis. Nat Cell
Biol 2006;8:1369-75.
24. Kaplan RN, Rafii S, Lyden D. Preparing the ‘soil’: the premetastatic niche. Cancer Res
2006;66:11089-93.
25. Malanchi I, et al. Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic
colonization. Nature 2012;481:85-9.
26. Jones M, Siddiqui J, Pienta KJ, Getzenberg RH. Circulating fibroblast-like cells in men with
metastatic prostate cancer. Prostate 2012 Jun 21 [Epub ahead of print]
27. van Breukelen FJ, Bijvoet OL, van Oosterom AT. Inhibition of osteolytic bone lesions by
(3-amino-1-hydroxypropylidene)-1, 1-bisphosphonate (A.P.D.). Lancet 1979;1:803-5.
28. Mizutani K, Taichman R, Pienta K. Prostate Cancer Metastasis: Thoughts on Biology and
Therapeutics. In: Lyden, Welch & Psaila, eds; Cancer Metastasis. Cambridge University Press,
2011; 456.
29. Boudreau JE, Bonehill A, Thielemans K, Wan Y. Engineering dendritic cells to enhance cancer
immunotherapy. Mol Ther 2011;19:841-53.
30. Shree T, Olson OC, Elie BT, et al. Macrophages and cathepsin proteases blunt
chemotherapeutic response in breast cancer. Genes Dev 2011;25:2465-79.
31. Roodhart JM, Daenen LG, Stigter EC, et al. Mesenchymal stem cells induce resistance to
chemotherapy through the release of platinum-induced fatty acids. Cancer Cell
2011;20:370-83.
32. Zhang N, Yang Q. Primary tumor resection may improve prognosis for nonoperable
advanced breast cancer. Med Hypotheses 2009;73:1058-9.
33. Madani I, De Neve W, Mareel M. Does ionizing radiation stimulate cancer invasion and
metastasis? Bull Cancer 2008;95:292-300.
34. Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M, et al. Chemotherapy enhances metastasis
formation vis VEGFR-1-expressing endothelial cells. Cancer Res 2011;71:6976-85.
35. Park SI, Liao J, Berry JE, et al. Cyclophosphamide creates a receptive microenvironment for
prostate cancer skeletal metastasis. Cancer Res 2012;72:2522-32.
36. Ceelen WP, Bracke ME. Peritoneal minimal residual disease in colorectal cancer: mechanisms,
prevention and treatment. Lancet Oncol 2009;10:72-9.
redundante netwerken ecosystemen beschermen tegen het
verlies van individuele elementen. Bij uitgebreide borstkanker
kan wegnemen van de primaire tumor de metastatische ziekte
gunstig beïnvloeden (32).
Naast doelwit voor behandeling, kunnen ecosystemen ook
bron zijn van ongewenste neveneffecten. Therapeutische strategieën houden best rekening met de vraag hoe de behandeling de tumorecosystemen en hun onderlinge communicatie
beïnvloeden. Bestraling kan resulteren in activeren van proinvasieve en prometastatische moleculaire netwerken (33).
Chemotherapie mobiliseert beenmergstamcellen, voorlopers
van tumorgeassocieerde gastheercellen. In een muismodel
verhoogt chemotherapie de expressie van VEGFR-1 op endotheelcellen en de captatie van kankercellen in de longen (30).
In een ander muismodel creëert cyclofosfamide door tijdelijke
toename van myeloïde cellen en cytokinen een ecosysteem in
het beenmerg dat ontvankelijker is voor botmetastasen van
prostaatkanker (35). Heelkunde veroorzaakt inflammatie,
angiogenese en fibrose, activiteiten die invasie kunnen aanwakkeren (36). Dit alles betekent vanzelfsprekend niet dat deze
behandelingen moeten achterwege gelaten worden, maar
noopt ons te denken aan middelen om deze ongewenste
protumorale neveneffecten te neutraliseren.
Conclusie
Nieuwe inzichten in de interactie tussen verschillende celtypes
in tumoren vormen een goede basis voor de ontwikkeling van
nieuwe behandelingen. Communicatie tussen diverse ecosystemen in gemetastaseerde tumoren werpen een nieuw licht op
neveneffecten van bestaande behandelingen. Gelukkig zijn er
veelbelovende nieuwe middelen ter beschikking. Wij pleiten
ervoor om de potentie van deze middelen maximaal te benutten door ze zoveel mogelijk in studieverband te gebruiken.
Referenties
1. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1898;1:571-3.
2. Mareel M, Oliveira MJ, Madani I. Cancer invasion and metastasis: interacting ecosystems.
Virchows Arch 2009;454:599-622.
3. Mareel M, Constantino S. Ecosystems of invasion and metastasis in mammary
morphogenesis and cancer. Int J Dev Biol 2011;55:671-84.
4. Camacho DF, Pienta KJ. Disrupting the networks of cancer. Clin Cancer Res 2012;18:2801-8.
5. De Wever O, Demetter P, Mareel M, Bracke M. Stromal myofibroblasts are drivers of
invasive cancer growth. Int J Cancer 2008;123:2229-38.
6. Kerbel R. Tumor angiogenesis. N Engl J Med 2008;358:2039-49.
7. Cooke VG, LeBleu VS, Keskin D, et al. Pericyte depletion results in hypoxia-associated
epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis mediated by met signaling pathway.
Cancer Cell 2012;21:66-81.
8. Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest
2012;122:787-95.
9. Opdenakker G, Van Damme J. The countercurrent principle in invasion and metastasis of
cancer cells. Recent insights on the roles of chemokines. Int J Dev Biol 2004;48:519-27.
10. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human
tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer 2012;12:298-306.
11. Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, et al. Recent developments in myofibroblast biology:
paradigms for connective tissue remodeling. Am J Pathol 2012;180:1340-55.
Ontvangen: 15/08/2012 – Aanvaard: 18/09/2012
7
Onco-Hemato