Help het lichaam zichzelf te herstellen
advertisement
Help het lichaam zichzelf te herstellen NIRM Help het lichaam zichzelf te herstellen NIRM Amsterdam 2016 NIRM Inhoud Voorwoord 3 Als tissue engineering en stamcelonderzoek elkaar ontmoeten 4 Een paardenmiddel – kraakbeen printen voor gewrichtsherstel 6 Design je eigen hartklep 9 Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen Bouw een testkit op maat 18 Stamcellen overleven op synthetische hydrogel Herstellen met stamcellen 12 20 22 Nooit meer droge beschuitjes 24 Maak je eigen onderzoeksmateriaal 27 Hart geeft nog niet alle geheimen prijs Leverschade herstellen met eigen cellen Bloedcellen met een streepjescode 28 32 35 Is de regelgeving klaar voor regeneratieve geneeskunde? NIRM partners Colofon 36 38 41 Voor meer informatie klik op de links en de ikonen Deze uitgave kwam tot stand in samenwerking met NEMO Kennislink, de populair-wetenschappelijke website voor het Nederlandse taalgebied. Voor meer actuele informatie en nieuws over onderwerpen in dit boek, raadpleeg: www.nemokennislink.nl/partners/nirm, of één van de volgende thema’s: www.nemokennislink.nl/thema/er-vroeg-bij-zijn | www.nemokennislink.nl/thema/herstellen-metstamcellen | www.nemokennislink.nl/thema/medicijnen-op-maat | www.nemokennislink.nl/thema/ zo-goed-als-nieuw | www.nemokennislink.nl/thema/leven-bouwen-met-moleculen NIRM Voorwoord Ruud Bank & Elaine Dzierzak PROGRAMMADIRECTEURS NETHERLANDS INSTITUTE OF REGENERATIVE MEDICINE Regeneratieve geneeskunde staat volop in de vaties die uiteindelijk tot een betere behandeling belangstelling. Diepgaande studies naar stamcellen, leiden. Innovaties die ook onze kenniseconomie biomaterialen, en netwerken van signalen binnen stimuleren. Het is te verwachten dat in de nabije en buiten de cel, hebben ons geleerd dat er nog veel toekomst ziekten als diabetes en ouderdomsblind- te verbeteren valt aan de huidige technieken die heid profijt zullen hebben van deze nieuwe ontwik- gebruikt worden om weefsels en organen te repa- kelingen. De basis is gelegd, nu nog het vervolg. reren. Er zijn krachtige nieuwe technieken ontwik- Een afgehakte poot van een salamander groeit er keld, zoals het printen van biomaterialen. Of dat we gewoon weer aan. Bij ons gebeurt dat niet. van een gewone bloedcel weer een stamcel kunnen Nieuwe kennis omtrent volledig lichaamsherstel maken, om vervolgens te laten uitrijpen naar bijna maakt dit op termijn misschien mogelijk. Is dát elke gewenst celtype. Dat hielden we tien jaar gele- science fiction? Wat nu fictie wordt genoemd, den nauwelijks voor mogelijk. Het is geen science kan straks een feit zijn. Het NIRM is er trots op, fiction, maar gewoon een feit. Meestal op laborato- dat we steentjes bijdragen om dromen om te riumschaal weliswaar, maar daar beginnen de inno- zetten in kennis. Herman Verheij LSH-FES SECTOR COÖRDINATOR Voor U ligt een fraai boek over de baanbrekende private samenwerkingsverband te komen: tegen resultaten die zijn geboekt binnen het LSH-FES- elke euro subsidie van de overheid werd ook een project NIRM. LSH staat voor ‘Life Sciences & euro door de partners geïnvesteerd. Na zes jaar Health’, oftewel de toepassing van de levens- hard werken zijn de resultaten direct inzetbaar wetenschappen voor onze gezondheid, en FES voor patiënten, danwel kunnen ze worden gebruikt voor ‘Fonds Economische Structuurversterking’, voor onderzoek dat heel dicht bij patiënten staat. de zogenoemde aardgasbaten. Hiermee heeft het consortium aangetoond dat het NIRM begon zijn activiteiten in 2010, na goedkeuring de onderzoeksgelden optimaal heeft ingezet om door de Nederlandse overheid van een overkoepe- bij te dragen aan het verbeteren van de nationale lend voorstel. Dit voorstel werd ingediend door een gezondheid, en voor het aanjagen van de econo- combinatie van vele partners – waaronder kleine en mische bedrijvigheid in Nederland.Veel van deze middelgrote bedrijven, multinationals, universitaire resultaten vindt u terug in dit boek, waarbij u zich en medische onderzoeksgroepen, patiëntenorgani- keer op keer zult verwonderen over de laatste ont- saties, en de ministeries van VWS, OCW en EZ. wikkelingen in dit boeiende vakgebied. Ik wens u De FES-subsidie werd ingezet om tot een publiek- dan ook veel leesplezier! 3 NIRM Infographic tekst: René Rector beeld: Parkers Als tissue engineering en stamcelonderzoek elkaar ontmoeten Hele organen of weefselstructuren buiten het lichaam bouwen, en met behulp van dat bouwsel het lichaam helpen zichzelf te herstellen: daar gaat het om bij tissue engineering. Maar tissue engineering is nog niet zo makkelijk. Want hoe zorg je dat precies het goede weefsel gaat groeien? 1 Een arts neemt stamcellen weg uit het lichaam. 4 2 In het lab wordt een steiger gebouwd. Dit kan op verschillende manieren. Soms wordt een steiger geprint met een 3D-printer. In andere gevallen wordt bio-afbreekbaar materiaal gemodelleerd in de juiste vorm. NIRM Soms zijn weefsels en organen het lichaam wordt lichaamseigen steiger (een scaffold, in vak- zodanig beschadigd, dat ze uit celmateriaal opgekweekt, en dat termen) van bio-afbreekbaar zichzelf niet meer herstellen. wordt in plaats van donormateri- materiaal. Door het materiaal Wanneer dat herstel wel nodig aal geïmplanteerd. “slim” te maken en er vervolgens is omdat de functie essentieel is Het blijkt een lastige noot om te lichaamseigen cellen op aan te voor een kwalitatief acceptabel kraken. Als behandelend arts brengen, groeit in het lab nieuw leven, zijn patiënten nu meestal moet je in staat zijn om buiten weefsel in de juiste vorm met de aangewezen op symptoombestrij- het lichaam voldoende weefsel juiste functie. Als lichaamseigen ding of donatie. Donormateriaal op te kweken uit cellen van de cellen blijken stamcellen het goed is echter vaak schaars, en eenmaal patiënt. Bovendien moet dat te doen, omdat die nog niet uit- geïmplanteerd moet een patiënt weefsel op precies de goede ontwikkeld zijn. “Slim maken” levenslang medicijnen slikken om manier ontwikkelen, zodat het betekent dat er in steigermateriaal afstotingsverschijnselen te voor- de juiste functie kan uitoefenen. instructies worden ingebakken komen. Bij regeneratieve genees- Daartoe maken tissue engineers zodat de stamcellen weten wat kunde gaat het anders: buiten vaak buiten het lichaam een soort ze moeten doen. 3 Op de steiger worden stamcellen aangebracht. De steiger is voorzien van wegwijzers die stamcellen helpen zich op de gewenste manier te ontwikkelen. 4 De nieuwe structuur wordt operatief geplaatst. Daar neemt het lichaam de herstelwerkzaamheden over. Afstotingsverschijnselen zijn er niet, omdat het implantaat uit eigen cellen is opgekweekt. 5 NIRM Inter view tekst: Rineke Voogt Een paardenmiddel – kraakbeen printen Dierenarts René van Weeren doet onderzoek naar het “bioprinten” van kraakbeen bij paarden. Schade aan kraakbeen is iets dat de paardensport graag wil verhelpen. Maar ook voor oplossen van kraakbeenschade bij mensen biedt dit onderzoek perspectief, vertelt Van Weeren, hoogleraar aan de Universiteit Utrecht. Waarom is onderzoek aan paardenkraakbeen zo belangrijk? echter altijd littekenweefsel dat een veel slechtere “Veruit de meeste dieren die we hebben gedomesti- andere optie is het hele gewricht vervangen door ceerd zijn belangrijk vanwege hun producten. Maar een kunstgewricht, maar kunstgewrichten zijn niet bij het paard gaat het echt om de beweging: paarden optimaal en hebben maar een beperkte levensduur. werden ingezet in het leger, de landbouw, het trans- Wij zoeken naar een oplossing met stamcellen, zodat port – en nu vooral in sport. Vergelijk het maar met het kraakbeen zichzelf wél kan herstellen.” kwaliteit heeft dan het originele kraakbeen. Een sportgeneeskunde: het bewegingsapparaat van het paard is essentieel. De meeste gezondheidsproblemen die we in de paardenwereld tegenkomen, zitten dan ook in het spier-skeletstelsel. Beschadigd gewrichtskraakbeen is een van de grootste oorzaken van slecht functioneren.” “Je zou zo’n driehonderd jaar moeten wachten voor gewrichtskraakbeen volledig vernieuwd is.” En die schade is niet te repareren? Hoe gaat dat in zijn werk? “Kraakbeen is ingewikkeld spul. In tegenstelling “Het idee is: kraakbeen kun je niet namaken, maar tot bijna alle andere weefsels herstelt het zich bij je kunt wel een biomateriaal (een zogenoemde volwassenen na beschadiging niet. Kraakbeencellen scaffold) implanteren waar cellen in overleven maken zeer langzaam nieuw collageen aan; je zou die nieuw kraakbeen aanmaken. Daarvoor zo’n driehonderd jaar moeten wachten voor werken we samen met het Universitair Medisch gewrichtskraakbeen volledig vernieuwd is. Dat het Centrum Utrecht; zij werken met 3D-printers aan zo slecht herstelt weten we trouwens al sinds een dat biomateriaal. Er zijn nog veel variabelen in dat publicatie erover in 1743, maar een oplossing is er onderzoek: je kunt kraakbeencellen, kraakbeen- nog steeds niet. Bij iemand met een gat in het kraak- stamcellen, of algemenere IPS-cellen gebruiken. been worden nu vaak gaatjes geboord in het onder- Ook werken we binnen NIRM ook aan een biomate- liggende bot, zodat cellen uit het beenmerg het gat riaal met ‘vesikels’. Dat zijn blaasjes met stoffen, kunnen opvullen met nieuw weefsel. Dan ontstaat bijvoorbeeld RNA, die zorgen voor de communicatie 6 NIRM voor gewrichtsherstel Een paard wordt na behandeling op een speciale loopband geplaatst. Met camera’s en andere meetapparatuur houden de onderzoekers precies bij hoeveel druk er op de gewrichten staat en of alle benen gelijk worden belast. 7 NIRM Een paardenmiddel – kraakbeen printen voor gewrichtsherstel tussen cellen. Als die vesikels je eigen kraakbeen- En? cellen ertoe kunnen aanzetten dat ze wél weer “We zijn er nog lang niet: als we erin zouden slagen collageen produceren, heb je geen stamcellen echt goed kraakbeenweefsel aan te maken, dan staan meer nodig.” we zo op de rol voor de Nobelprijs. Het materiaal is nog steeds niet optimaal: bij een aantal proeven viel tegen dat het kraakbeen snel verdwenen was. De procedure moet nog verbeterd worden. Het is bij een IPS-cellen paard lastig dat het geïmplanteerde materiaal meteen Induced pluripotent stem cells (IPSC’s of IPS-cellen) al op de proef gesteld wordt, want het dier belast zijn stamcellen die gemaakt worden uit volwassen zijn been al direct na de operatie als het gaat staan. huidcellen. Die stamcellen kunnen zich vervolgens Wat dat betreft zijn mensen makkelijker. Die kun je specialiseren tot zeer uiteenlopende type cellen. gewoon opdragen om een tijd plat te gaan liggen.” Het voordeel van het gebruik van deze stamcellen is dat je ze kunt kweken van de patiënt zelf. Dat voorkomt problemen met het immuunsysteem. Pijnloze slijtage Schade aan gewrichtskraakbeen is in eerste instantie niet merkbaar: kraakbeenweefsel heeft geen zenuwen. Zijn deze technieken al in de praktijk toegepast? Maar als er eenmaal beschadiging is opgetreden, “Het groeien van de cellen in het biomateriaal kun je slijt de rest van het kraakbeen ook sneller weg. En dat in vitro testen. Aan onze kant doen we de testen bij levert wel pijn op, omdat het onderliggende bot – dat paarden. Gelukkig is het bij paarden veel makkelijker wél heel goed van zenuwen voorzien is, en dus heel om allerlei dingen te meten dan bij klassieke proef- gevoelig – dan bloot komt te liggen. dieren als een muis of rat. We maken dan een klein defect in het kraakbeen, waarna het paard de interventie met het geprinte biomateriaal krijgt. Vooraf, gedurende de proef en achteraf onderzoeken we het paard grondig. We zetten het bijvoorbeeld op een loopband, waarbij we precies kunnen meten hoeveel Dit onderzoek biedt ook perspectief voor mensen met gewrichtsproblemen. Hoe groot is de stap van paard naar mens? “Aan het begin van ons onderzoek hebben we “Als we erin zouden slagen echt goed kraakbeenweefsel aan te maken, dan staan we zo op de rol voor de Nobelprijs.” gekeken naar de dikte, samenstelling en andere eigenschappen van kraakbeen van verschillende dieren. We hebben wel 120 dieren vergeleken van 58 zoogdiersoorten – dieren die in de dierentuin doodgaan, komen namelijk bij ons voor analyse. Wat bleek: het kraakbeen van veel dieren zwaarder dan een kilogram is heel vergelijkbaar. En van een kracht het zet op de grond, wat de hoeken in de paard en een mens ligt het type kraakbeen zeer dicht gewrichten zijn, of welk been kreupel is. Met came- bij elkaar. Als reparatie bij het paard lukt, dan lukt ra’s kunnen we de hele beweging analyseren. En het bijna vanzelfsprekend ook bij de mens. Daarom met een soort kijkoperatie kunnen we zelfs visueel kunnen we ook hecht samenwerken met onderzoe- volgen of en hoe het kraakbeen zich herstelt. kers aan de humane kant, van het UMC Utrecht. Biomarkers in de gewrichtsvloeistof vertellen ons Doelsoort voor dit onderzoek is niet alleen het of er een ontsteking is opgetreden, en of er extra paard, maar ook de mens.” collageen is aangemaakt of afgebroken.” 8 NIRM Case study tekst: Rineke Voogt beeld: Hartstichting Design je eigen hartklep Mensen met een lekkende of vernauwde hartklep kunnen een vervangende kunstklep geïmplanteerd krijgen. Maar een mechanische kunsthartklep vergt levenslang gebruik van medicijnen en een klepprothese van dierlijk materiaal slijt snel. Beide kleppen groeien bovendien niet met de patiënt mee. Carlijn Bouten werkt aan een alternatief: een implantaat dat na plaatsing lichaamseigen cellen aantrekt en daarvan zelf een nieuwe hartklep vormt. Een nieuw soort implanteerbare hartklep die lijkt op een echte klep is hard nodig. De kunstmatige 1 Het hart pompt onafgebroken bloed rond in het lichaam. exemplaren die nu worden gebruikt voor implantatie hebben behoorlijke nadelen. Carlijn Bouten, hoogleraar Biomedische technologie aan de Technische Universiteit Eindhoven legt uit: “Een mechanische prothese leeft niet. Die is gemaakt van kunststof en metaal, en kun je horen tikken. Wat erger is: deze kleppen slaan de bloedlichaam- 2 Door een slecht functionerende hartklep moet het hart te hard werken. Uiteindelijk is dat funest. pjes kapot. Je moet daarom je leven lang medicijnen slikken tegen trombose. Maar met zulke bloedverdunners zijn bloedingen lastig te stoppen. Kortom: de kwaliteit van leven gaat voor een patiënt wel omhoog, maar eigenlijk krijg je een aandoening erbij.” Een biologische klep van een donor(dier) is evenmin ideaal, omdat je die na zo’n vijftien jaar 3 De tissue engineerd kunsthartklep wordt op de plek van de defecte lichaamseigen hartklep geplaatst. moet vervangen. Voor jonge patiënten betekent dat een reeks risicovolle operaties, want voor deze groep – zesduizend Europese kinderen per jaar hebben een nieuwe hartklep nodig – worden er geen kunstkleppen op maat worden gemaakt. Donorkleppen zijn bovendien schaars. 9 NIRM Dat moet anders kunnen, dachten Bouten en col- bevorderen door monocyten (een type witte bloed- lega’s. Al eerder werkten zij aan een nieuw type, in cel) uit het bloed aan te trekken. De cellen vormen in het lab opgekweekte tissue-engineered kunsthart- de mal van de scaffold dan langzaam maar zeker een klep. “Hartkleppen gaan honderdduizend keer per sterk weefsel. Al eerder slaagden de Eindhovense dag open en dicht. Het idee is dat levende kleppen wetenschappers erin om met die methode bloed- een stuk beter functioneren. Ze slijten niet, en zijn vaten te vervangen. ‘self-healing’. Ze passen zich aan aan nieuwe omstandigheden, zoals bijvoorbeeld een verhoogde bloeddruk. Via tissue-engineering kun je levende prothesen bouwen, en we wilden dat ook voor De scaffold hartkleppen doen.” Het implantaat, de scaffold die de basis vormt voor de hartklep, bestaat uit draadjes biologisch afbreekbare Een leven lang polymeren van een duizendste millimeter dun. Biotech- Met zo’n tissue-engineered klep, gemaakt uit nologiebedrijf Xeltis bouwt die scaffolds. “Ongeveer lichaamseigen cellen, vang je de nadelen op van de zoals je een suikerspin maakt”, vertelt Martijn Cox van gebruikelijke kunstkleppen: geen trombose of afsto- Xeltis. Met elektrische lading wordt een lange dunne tingsverschijnselen, en levende tissue-engineered draad om een mal van een harklep gesponnen, waar- kleppen kunnen meegroeien met de patiënt en een door een 3D-netwerk ontstaat waar lichaamscellen in leven lang meegaan. kunnen blijven haken. Maar een in het lab gekweekte hartklep heeft ook nadelen. Het is niet duidelijk van wie de hartklep eigenlijk is – de onderzoekers, de patiënt, of de arts? Speciale groepen Een infectie is gauw opgelopen. Bovendien: de kweek Mechanisch lijkt de klep al goed te werken. De uit- kost ruim acht weken en is erg duur. Daarom zijn de daging is om de klep in het lichaam precies het goede Eindhovense onderzoekers een andere weg ingesla- weefsel te laten groeien. Een hartklep moet sterk gen: het implanteren van een levenloze steiger - zijn, maar tegelijk flexibel. Hij moet de juiste vorm een scaffold, in jargon – die zich in het lichaam zelf krijgen. En de afbraak van de scaffold moet niet te ontpopt tot een volledig functionerende hartklep. snel of te langzaam gebeuren. “Dat proces moeten we nog finetunen”, zegt Bouten. En dat gebeurt buiten Hulpstoffen het lichaam, in het Eindhovense lab. De scaffolds Het principe is simpel: neem een stevig, maar worden in een bioreactor geplaatst waarin ze worden poreus plasticachtig materiaal dat in het lichaam voorzien van stromend kunstbloed, om de situatie afbreekbaar is, implanteer het, en laat het lichaam in het lichaam zo goed mogelijk na te bootsten. Een die scaffold zelf opvullen met eigen cellen. Bouten: “humaan modelsysteem”, noemen de onderzoekers “Het lichaam kan heel goed zelf weefsel maken. het. Bouten: “We moeten nog veel testen. Je wilt Kijk maar naar de reparatie van een wond. Een ont- weten hoe snel het weefsel groeit, en hoe je de steking zet het lichaam aan tot reparatie. Het enige afbraak van het scaffoldmateriaal aan- of uitzet. Een wat je hoeft te doen, is dat proces in goede banen scaffold heeft bepaalde eigenschappen, maar als het leiden.” De groep van Bouten begeleidt het groei- weefsel erin groeit veranderen die. Zie het als een proces, door bijvoorbeeld aan de scaffold bepaalde Ikea-test: je moet zeker weten dat de klep uiteinde- actieve moleculen toe te voegen die de genezing lijk kan en volhoudt waar die voor bedoeld is.” 10 NIRM Design je eigen hartklep 4 De kunstklep wordt gemaakt van afbreekbaar materiaal. Waar in het lab van Bouten de “in vivo-situatie” 5 Ingezoomd op het materiaal – een soort plastic – blijkt dat je er allerlei stoffen aan zou kunnen ophangen. wordt nagebootst, kun je ook de omstandigheden van een ziek of oud lichaam simuleren. Bij mensen met diabetes gaat het genezen van een wond bijvoorbeeld langzamer dan bij gezonde mensen, dus daar moet rekening mee worden gehouden bij de bouw van de hartklep. En cellen van oude mensen hebben andere eigenschappen dan die van jonge 6 De scaffold wordt voorzien van moleculen die monocyten – een bepaald type witte bloedcellen – uitnodigen zich in de scaffold te nestelen. mensen. De scaffoldmethode biedt mogelijkheden om ook lastiger omstandigheden het hoofd te bieden, door in de scaffold extra hulpstoffen aan te brengen. Bouten en collega’s willen voor een aantal belangrijke patiëntgroepen uitzoeken welke extra’s goed 7 Door de lokstoffen koloniseren witte bloedcellen de scaffold. werken. “Maar natuurlijk kan beschadiging van de hartklep ook opnieuw voorkomen. We moeten voor bijvoorbeeld diabetes dus bepalen of deze techniek wel of niet geschikt is”, zegt Bouten. Schapen De volgende halte voor deze behandeling is proef8 Door de aanwezigheid van de witte bloedcellen wordt de scaffold langzaamaan verstevigd met collageen. dieronderzoek. Hoewel het humaan modelsysteem in zekere zin nog complexer is dan een proefdier – je kunt er immers de situatie van een zieke patiënt mee simuleren – moet de techniek aantoonbaar werken bij proefdieren voor ze bij mensen toegepast kan worden. De ideale kandidaat is daarvoor al gevonden: het schaap, waar eerder al in het lab gekweekte kleppen 9 Terwijl de scaffold wordt afgebroken, neemt lichaamseigen weefsel de functie over. op werden getest. Die dieren zijn namelijk het worstcase-scenario, vanwege de snelheid waarmee bij hen de hartklep kan verkalken. Als het lukt om in de schapen een werkende gezonde hartklep te “kweken”, dan zal het zeer waarschijnlijk ook bij de mens lukken. 10 Het lichaam heeft de oude, defecte klep vervangen door nieuw materiaal. Die laatste fase, de scaffold implanteren bij mensen met een slecht functionerende hartklep, laat nog even op zich wachten. Maar wanneer de klep twee jaar goed bij een schaap blijkt te functioneren, is voor de onderzoekers de stap naar een eerste klinische studie mogelijk. 11 NIRM Inter view tekst: Elles Lalieu beeld: UMC Utrecht Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen 12 NIRM Stamcellen zijn cellen die nog van alles kunnen worden. Maar hoe bepalen die cellen wat ze uiteindelijk worden? Daar krijgen we steeds meer inzicht in. Binnen NIRM is in verschillende groepen geprobeerd om stamcellen bot of kraakbeenweefsel te laten worden. En dat lukt al vrij aardig. 13 NIRM Vorige pagina's: Klein stukje geprint materiaal in een petrischaaltje. Celbioloog Clemens van Blitterswijk promoveerde in kunnen we helaas nog niet. Maar ik zie dit wel als de jaren tachtig van de vorige eeuw op de ontwikke- een proof of concept. We kunnen op een makkelijke ling van keramische gehoorbeentjes. Inmiddels is hij manier een grote hoeveelheid gehoorbeentjes maken hoogleraar Regeneratieve geneeskunde aan de Uni- en dat zal weinig kosten. Want dat is wel één van de versiteit van Maastricht. In de afgelopen dertig jaar uitdagingen van de regeneratieve geneeskunde: we heeft hij een hoop onderzoek gedaan op het gebied kunnen van alles maken, maar als het onbetaalbaar van weefselregeneratie: het maken van natuurlijke is heeft natuurlijk niemand daar iets aan.” weefsels om kapotte onderdelen in het lichaam te kunnen vervangen. Topochip De stijgbeugel van kraakbeen is een praktisch voor- “Binnen mijn onderzoeksgroep is nu het kleinste beeld, waar heel wat onderzoek aan vooraf is gegaan. gehoorbeentje, de stijgbeugel, gemaakt van kraak- Stamcellen groeien op verschillende oppervlakken, been”, vertelt van Blitterswijk enthousiast. “In het maar niet op elk oppervlak op dezelfde manier. De oor is zo’n gehoorbeentje van bot gemaakt en dat vorm en structuur van zo’n oppervlak bepalen hoe Kraakbeencellen in een microkweekbakje. De cellen klonteren samen en vormen zo uiteindelijk de bouwblokjes voor micro-orgaantjes. 14 NIRM Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen De bioprinter zoals hij in de biofabrication facility staat. De printer wordt niet alleen gebruikt voor orthopedisch onderzoek, maar is breed inzetbaar. een stamcel zich gedraagt en tot welk type cel hij Richtte de Topochip zich nog op individuele cellen, uiteindelijk uitgroeit. Om de relatie tussen het inmiddels heeft van Blitterswijk ook een systeem oppervlak en het gedrag van cellen te kunnen ontwikkeld om miniorgaantjes te kunnen kweken onderzoeken ontwikkelden van Blitterswijk en zijn op verschillende structuren. “In het laboratorium team de Topochip, een chip met ruim tweeduizend wordt veel gebruik gemaakt van 96-wells platen”, verschillende oppervlaktestructuren. vertelt hij. “Daarmee kun je 96 condities in één keer testen. Wat wij gedaan hebben, is de bodem van Op de chip worden stamcellen gezaaid, die zich ver- elk van die vakjes bedekken met 580 kleine micro- volgens hechten aan één van de structuren. Cellen kweekbakjes. Op een hele plaat kun je dan 50.000 lijken de structuur waar ze op zitten te “lezen”, micro-orgaantjes kweken.” net zoals blinden braille kunnen lezen. Stamcellen specialiseren zich, afhankelijk van de structuur, in Bouwblokken een bepaalde richting. Op het ene oppervlak worden Boven op de microkweekbakjes bevindt zich een ze bijvoorbeeld spiercellen, op het andere oppervlak laagje gel waar stamcellen op gezaaid worden. Van botcellen. Blitterswijk: “Op die gel kunnen de cellen niet hechten, dus zakken ze door de gel naar beneden, in het De structuren op de chip zijn combinaties van drie kweekbakje. Daar gaan de cellen samenklonteren en basisvormen: een cirkel, een rechthoek en een drie- vormen ze uiteindelijk een bolletje dat ongeveer een hoek. De Topochip bevat ruim tweeduizend structu- tiende millimeter groot is. Die bolletjes kunnen we ren, maar er zijn in totaal 158 miljoen combinaties oogsten en bij elkaar brengen in een grotere mal. mogelijk. Al die combinaties zijn opgeslagen in een Wat je dan krijgt is een puzzelstuk van ongeveer één bibliotheek. Stel dat structuren met een cirkel heel millimeter groot. Zo’n puzzelstuk kan gebruikt wor- geschikt zijn om stamcellen te laten omvormen tot den als bouwblok, op weg naar weefselvervanging.” botcellen. Dan kunnen de onderzoekers een nieuwe Door verschillende celtypen bij elkaar in een kweek- chip maken met allerlei verwante cirkelstructuren om bakje te brengen, wordt het mogelijk om complexe te achterhalen welk oppervlak het beste stimuleert. weefsels te maken. Bijvoorbeeld een stukje bot of 15 NIRM De bioprinter aan het werk. Laagje voor laagje wordt het materiaal neergelegd. kraakbeen met bloedvaten. Tijdens het NIRM- in leven blijven. In de hydrogel wordt een ideale project is zo’n gekweekt bouwblokje onderhuids omgeving voor de cellen gecreëerd. geïmplanteerd bij muizen. Bij deze dieren vormt zich vervolgens bot, op een plaats waar normaal “Die hydrogel is slap, een beetje gelatine-achtig”, gesproken geen bot voorkomt. vertelt Malda. “Daar kun je natuurlijk niet op lopen, dus hebben we binnen het NIRM-project geprobeerd Fleecetrui om er slimme dingen mee te doen zodat het materi- Een stap verder is om met levende celblokjes hele aal meer stevigheid krijgt. We probeerden de gel weefsels te printen. Bioprocestechnoloog Jos Malda eerst te printen op een raster van dikke vezels, een zag in het bioprinten een aantal jaar geleden een soort gewapend beton.” Dat was wel stevig, maar er kans die hij met beide handen heeft aangegrepen. was relatief veel van die bewapening nodig waardoor En met succes. Het UMC Utrecht beschikt inmiddels het implantaat niet meer echt flexibel was. De vezels over een aparte biofabrication facility, die helemaal moesten dus dunner. Malda: “We slaagden erin om gericht is op het 3D-printen. dunne vezels te maken, vergelijkbaar met de vezels van een fleecetrui. Die dunne vezels zijn op zich niet Maar wat maakt de bioprinter dan zo geschikt stevig, maar dat verandert als je ze samen met de voor het repareren van kraakbeendefecten? hydrogel print. De krachten die op de vezels komen Natuurlijk kraakbeen heeft een gelaagde structuur te staan, houden de hele constructie bij elkaar. Eén en juist die structuur kun je met een 3D-printer plus één is in dit geval geen twee, maar vijftig.” heel mooi neerleggen. Als “inkt” gebruikt Malda een hydrogel gevuld met stamcellen, kraakbeen- Mechanismen ontrafelen vormende cellen of een combinatie van beide, Malda maakt nu implantaten met een combinatie aangevuld met groeifactoren. De cellen in de gel van dikke vezels en dunne vezels. De dikke vezels moeten gedurende het printproces en ook daarna zijn meer geschikt voor de vorming van bot, de 16 NIRM Een duwtje in de richting van bot of kraakbeen dunne voor de vorming van kraakbeen. Door het een spiercel wordt en het andere moment een bot- weefsel te printen in combinatie met steunmateria- cel? Malda: “Dat inzicht krijgen we steeds meer. len kan hij er ook al vormen van maken, zoals bij- Maar het is nog niet zo dat een stamcel in iedere voorbeeld schijfjes of buisjes. Die vooruitgang maakt situatie bot vormt, als jij dat graag zou willen.” de geprinte implantaten klaar voor een eerste test. Volgens van Blitterswijk beginnen we nu pas te Malda en zijn team probeerden de gehele schouder begrijpen hoe het werkt. “We zien nu hoe cellen van een konijn te vervangen door geprint weefsel. reageren. Als we de mini-orgaantjes bijvoorbeeld Of dat is gelukt, blijft nog even spannend. De resul- in de vorm van een driehoek kweken, zien we in de taten worden in de komende maanden geëvalueerd. punten hoge concentraties bloedvaatjes. Waarom? De volgende vijf jaar is er nog financiering voor dit Omdat daar een hoge concentratie van de groeifactor onderzoek. Deze gewrichtsvervangende experimen- VEGF is, en dat is nodig voor bloedvatvorming. Maar ten krijgen dus zeker een vervolg. waarom is die hoge concentratie groeifactor juist daar? Dat soort mechanismen hopen we de komende De groep van Malda is steeds beter in staat om ver- vijf jaar te gaan ontrafelen. En pas daarna kunnen we schillende weefsels te maken. Maar begrijpen ze nu het gedrag van een stamcel ook echt voorspellen.” ook precies waarom een stamcel het ene moment In het lab van Van Blitterswijk werd de stijgbeugel, één van de gehoorbeentjes, gemaakt van kraakbeen. De stijgbeugel is normaal van bot, dus dit gekweekte exemplaar is niet functioneel. Maar het laat wel zien dat je relatief makkelijk veel gehoorbeentjes kunt maken. 17 NIRM Case study tekst: Rineke Voogt beeld: Marijn Vlaming Hoe effectief medicijnen tegen een aandoening zijn, verschilt sterk van patiënt tot patiënt. Door stamcellen uit het lichaam van de patiënt te nemen en op te kweken, kun je die medicijnen vooraf testen op hun werkzaamheid of risico – met uiteindelijk effectievere medicatie voor de patiënt. Bouw een testkit op maat Hartspiercellen, gekweekt uit menselijke stamcellen, in een zogenoemde “multi-electrode array”-plaat. Met elektroden kan het effect van medicijnen op de contractie van de hartspiercellen gemeten worden. Samentrekkende hartspiercellen die zijn gekweekt uit humane stamcellen in een klein kweekbakje. Microscoopopname van de structuur van hartspiercellen gekweekt uit menselijke stamcellen. Deze sarcomeerstructuur wordt door hartspiercellen gebruikt om te kunnen samentrekken en is opgebouwd uit de eiwitten myosine (rood) en actine (groen) die elkaar overlappen. 18 NIRM Soms is het onduidelijk wat een medicijn zal uit- gen in de stamcel te vervangen door een gezond gen. richten bij een patiënt. De werking van een medicijn Dat biedt perspectief voor een mogelijke behande- tegen darmkanker is bijvoorbeeld afhankelijk van de ling van de ziekte. genetische eigenschappen van de tumor en die zijn vanaf de buitenkant niet te zien. Om beter te voor- Bestaande medicijnen testen op opgekweekte cellen spellen hoe een patiënt reageert zou je het medicijn van een patiënt zorgt voor medicatie op maat. Een eerst moeten testen op cellen van de patiënt zelf volgende stap is dan het testen van een nieuw medi- zonder dat de patiënt daar last van heeft, bedachten cijn in een kweekbakje. Dat is precies wat Pluriomics Hans Clevers en collega’s bij het Hubrecht Instituut doet. Het biotechnologiebedrijf focust daarbij op (onderdeel van de Koninklijke Nederlandse Akade- het hart. De hartspiercellen die de onderzoekers mie van Wetenschappen). Blijkt dan dat een zware opkweken uit zogenoemde induced pluripotent chemobehandeling geen kans van slagen heeft, dan stem cells helpen om de effecten van medicijnen kun je de patiënt die zinloze behandeling besparen. op het hart te onderzoeken. De cellen gedragen zich bijna identiek als in het lichaam. “Je kunt ze zien Voor zo’n op maat gemaakte testkit haal je een klein samentrekken, ‘kloppen’, zegt onderzoekster Marijn beetje weefsel weg uit de patiënt, en kweek je het Vlaming van Pluriomics. “Met een afgeleide van een op tot mini-orgaantjes waarop je de medicijnen ECG kunnen we daardoor zien of een stof bijvoor- kunt uitproberen. In het lab van Clevers ontdekten beeld hartritmestoornissen veroorzaakt.” ze hoe dat moet; stamcellen uit de patiënt kun je met bepaalde groeifactoren aanzetten tot verme- Er zijn verschillende toepassingen voor zo’n test- nigvuldiging en specialisatie (zie ook Leverschade orgaantje. Vooral voor medicijnen in ontwikkeling herstellen met eigen cellen). Daardoor kweek je een zijn ze erg relevant, zegt Vlaming. “Veel medicijnen, zogenoemde organoïde die niet alleen een vergelijk- bijvoorbeeld tegen kanker, vormen een risico voor bare vorm en functie, maar ook dezelfde genetische het hart. Nu wordt de veiligheid vaak getest in dier- code heeft als het originele orgaan. modellen, maar wat voor een hondenhart gevaarlijk is hoeft dat voor een mens niet te zijn en andersom. “Die organoïden in een bakje kun je blootstellen Met deze test bouw je meer zekerheid in. We zien aan medicijnen, om vervolgens te kijken wat er nu al dat deze technologie ingezet wordt om dier- gebeurt”, vertelt Rob Vries. Hij is managing director proeven te vervangen, maar het kan nog wel even van de stichting HUB, die is opgericht door het duren voordat proefdieren volledig overbodig zijn.” Hubrecht Instituut om op grote schaal medicijnen te testen en beter te begrijpen waarom patiënten er Omdat zulke testorgaantjes zo breed inzetbaar zijn, zo verschillend op reageren. Dat gebeurt nu nog op ontwikkelt Pluriomics voor onderzoekers momen- onderzoeksniveau: een arts schrijft een behandeling teel een “gereedschapskist” waarmee ze zelf tests voor aan een patiënt, en Vries en collega’s proberen kunnen uitvoeren op eigenhandig gekweekte aan de hand van het celmateriaal van de patiënt een hartspiercellen. Vlaming: “Dat is handig, want voorspelling te doen. “Als we erin slagen consequent academici willen het vaak graag zelf doen. En het correct te voorspellen, kunnen we in de toekomst is alleen maar goed als de methode veel wordt daadwerkelijk advies gaan geven.” gebruikt, want dat resulteert in een snellere en bredere acceptatie van de technologie.” Voor aandoeningen als taaislijmziekte blijkt medicijnen testen op organoïden ook een handige manier. Hubrecht-onderzoekers slaagden er bij opgekweekte minidarmpjes van een patiënt met taaislijmziekte bovendien in de ziekte te genezen door het defecte 19 NIRM Beeldreportage tekst: Elles Lalieu Stamcellen overleven op synthetische hydrogel Het ziet eruit als een landschap uit een sciencefictionfilm, maar dit is een detail van een natuurlijke extracellulaire matrix. Scheikundige Patricia Dankers probeerde deze matrix synthetisch na te maken met als doel om er stamcellen op te laten groeien. In het laboratorium groeien stamcellen nu op een natuurlijke hydrogel, matrigel genaamd. Omdat voor de bereiding daarvan tumorweefsel uit muizen nodig is, kan deze hydrogel echter nooit in de kliniek toegepast worden. Dankers: “Matrigel bevat ongeveer tienduizend verschillende componenten. De truc is om de juiste componenten te identificeren en die synthetisch na te maken. Vijf jaar geleden dachten we dat we dat wel ‘even zouden doen’, maar dat valt toch tegen.” Het idee was om met kleine bouwblokjes een grotere structuur te maken, die door waterstofbruggen bij elkaar wordt gehouden. Dankers ontwikkelde samen met het onderzoeksteam bouwsteentjes gebaseerd op de ureido-pyrimidinone (UPy) groep. Door andere moleculen aan de bouwsteentjes te koppelen, ontstaan verschillende UPy-blokjes met uiteenlopende functies. Door de bouwsteentjes te mengen ontstaat een bioactieve hydrogel. In de afgelopen jaren hebben de onderzoekers een structuur gemaakt waar drie of vier UPy-blokjes aan toegevoegd kunnen worden. Dankers: “De stamcellen overleven en dat is op zich al bijzonder, want er zijn al veel synthetische gels gemaakt waarin ze gewoon doodgaan. Maar het zal nog wel jaren duren voordat we een synthetische gel hebben waarin we gedrag van stamcellen volledig kunnen controleren.” 20 NIRM 21 NIRM Infographic tekst: René Rector beeld: Parkers Herstellen met stamcellen Lichaamsmateriaal buiten het lichaam opkweken om ermee te knutselen spreekt tot de verbeelding. Maar er kan meer met stamcellen. Soms is het niet nodig om hele transplantaten te bouwen. Stamcellen zijn van grote waarde voor patiënten, ook als ze niet teruggeplaatst worden. 1 Een arts neemt stamcellen weg uit het lichaam. 2 De stamcellen worden buiten het lichaam gekweekt, tot er voldoende van zijn. 22 NIRM Als een orgaan defect is, kun je weer ingespoten in het lichaam, reageren groot is. De ene hartpati- proberen om het hele orgaan in waar ze de functie oppakken die ent of kankerpatiënt heeft enorm een kweekfles of met een printer het lichaam zelf niet meer kan baat bij het medicijn, terwijl de opnieuw te maken. Maar dat is vervullen. Het klinkt eenvoudiger ander niet reageert of zelfs schade niet bij alle weefsels nodig. Soms dan het is. Elke stap in het proces ondervindt van het medicijn. Bij volstaat het om op de plek van het is uitdagend. Vind, om te begin- zulke geneesmiddelen zou je als defect iets nieuws te kweken. nen, maar eens de juiste stamcel- arts eigenlijk op voorhand willen Maar hoe doe je dat? len. En kweek ze daarna maar eens weten of wat je voorschrijft ook In de basis start dit soort onder- in een petrischaaltje. Wellicht de gaat helpen. zoek op dezelfde manier als de ingewikkeldste uitdaging is nog Dat wordt steeds beter mogelijk. tissue engineers doen: ergens uit om zeker te weten dat je ze veilig Onderzoekers zijn in staat om het lichaam worden stamcellen terug kunt plaatsen. Dat laatste is met behulp van stamcellen weggehaald. Buiten het lichaam niet altijd nodig. patiënt-eigen weefsel te kweken worden deze stamcellen opge- Er zijn verschillende aandoenin- buiten het lichaam. Zo’n kweek kweekt, waarna de onderzoekers gen waar al medicijnen voor dient dan als ‘proefkonijn’ om ze laten differentiëren in de juiste bestaan, maar waarbij de variatie te voorspellen welk effect het soort cellen. Die worden daarna in hoe patiënten op die medicijnen geneesmiddel heeft. 3a Na differentiatie worden de gezonde cellen weer bij de patiënt ingespoten, waar ze zich verder kunnen vermenigvuldigen. Het grote voordeel: het zijn lichaamseigen cellen, dus de patiënt krijgt geen last van afstotingsverschijnselen. 3b Het gekweekte weefsel Test Test medium A medium B dient als testmedium om te kijken hoe de patiënt op een medicijn reageert. Dit is zinnig als de reacties van patiënten op het medicijn erg variëren of als het medicijn schadelijk kan zijn. 23 NIRM Inter view tekst: Rineke Voogt beeld: René den Engelsman Nooit meer droge beschuitjes Leven zonder goed werkende speekselklieren is knap vervelend. Maar reparatie is zo makkelijk nog niet. Rob Coppes van het Universitair Medisch Centrum Groningen zoekt naar een oplossing: het kweken van speekselklierstamcellen. Altijd een droge mond, niet goed kunnen praten Dat zijn zo’n vierhonderd patiënten per jaar. Die en slikken, beschadigde tanden, slaapverlies: een lopen hierdoor xerostomie (drogemondsyndroom) gebrek aan speeksel levert nare klachten op. Voor op. Marijke Baks is een van hen: sinds ze in 2007 mensen die bestraald moeten worden vanwege een bestraald werd, is haar speekselproductie vrijwel vol- tumor in het keel- of hoofdgebied zijn die klachten ledig gestopt. “Je moet er echt mee leren leven: dat je echter vaak realiteit. De straling die de tumor moet bijvoorbeeld met je mond dicht loopt, omdat anders bestrijden, beschadigt bij hen ook de gezonde je mond te droog wordt. Zingen gaat niet meer. En speekselklieren. Speekselklieren, die onder andere vooral ’s nachts is het rampzalig, want ongemerkt lig onder het oor en onder de tong zijn te vinden, zijn je veel met je mond open.” En daar blijft het niet bij. erg gevoelig voor straling. Het is een naar bijeffect Sporten is zonder kunstspeeksel niet te doen, intimi- van bestraling, zegt Rob Coppes, hoogleraar Radio- teit wordt lastiger en warm weer is ook vervelend: therapie aan het Universitair Medisch Centrum als je te veel water drinkt, krijg je daardoor juist een Groningen (UMCG). Speeksel is essentieel voor de droge mond. Je moet je leven erop aanpassen, vertelt gezondheid van de mond en voor praten en slikken. Baks. “Eten is lastig, het moet altijd smeuïg zijn. “Probeer maar eens twee beschuitjes zonder beleg Ik eet zelf veel stamppot. En als ik een boterham achter elkaar op te eten – zo voelt het om te moeten eet, moet bij elke hap een slok drinken.” eten zonder speeksel.” Hoewel er lapmiddeltjes zijn – kunstspeeksel, of Ongeveer veertig procent van de mensen die altijd een flesje water bij de hand houden – is er nog bestraald worden in het hoofd-halsgebied krijgt te geen oplossing voor patiënten met drogemondsyn- maken met defecte speekselklieren, schat Coppes. droom. Coppes zoekt met zijn team naar een manier 24 NIRM om speekselklieren te herstellen. Dat gaat met stam- stamcel zich gedroeg als een stamcel. En: hoe kon- celtherapie. “Het is eigenlijk dezelfde methode als den de onderzoekers er meer van maken? Dat waren beenmergtransplantatie”, vertelt Coppes. “Gezonde de lastige noten die de groep van Coppes moest cellen weghalen bij de patiënt, die cellen opkweken kraken. Groeifactoren (lichaamseigen chemische om ze later terug te zetten. Zo krijgt de patiënt stoffen die de celgroei bevorderen) bleken een gezond, lichaamseigen materiaal terug.” belangrijke rol te spelen, maar het vinden van de juiste groeifactoren was een hele klus. “Het principe werkt, maar er zijn nog wat haken en ogen.” Het onderzoek van het team van Coppes is het eerste stamcelonderzoek voor speekselklieren. Het verschilt van onderzoek aan andere organen: vaak is het orgaan al aangetast door ziekte op het moment dat je gaat behandelen, en is het moeilijk om De stamcellen kunnen regelrecht uit de speeksel- gezonde stamcellen te oogsten. Bij deze aandoening klieren van de patiënt worden gehaald. Voorafgaand is dat geen probleem: voordat een patiënt bestraald aan de bestraling zijn die nog intact. Een klein sneetje wordt, kan de arts al bepalen of er kans is op droge- onder het oor is al genoeg om een biopt te nemen. mondsyndroom. De radiotherapeut kan met behulp Coppes: “Je kunt natuurlijk niet een hele klier weg- van een CT-scan precies voorspellen hoeveel straling halen – er is een beperkte hoeveelheid cellen die je er op welke plekken komt. Lijkt er kans op bescha- kunt oogsten. Maar we hebben een manier gevonden diging van de speekselklieren, dan kan de arts om buiten het lichaam in zeven weken vanuit een besluiten een biopt te nemen van de speekselklier stamcel zesduizend stamcellen te kweken.” om stamcellen te oogsten. Tijdens de bestralingsperiode van de patiënt kunnen de cellen opgekweekt Dat het mogelijk was de stamcellen van speeksel- worden, zodat ze na afloop terug in de patiënt hun klieren op te kweken, was volgens Coppes duidelijk: werk kunnen doen. “Als je twee weken kauwgom kauwt, groeien je speekselklieren ook.” Maar om dat in het lab na “Bij muizen is het al een succes”, zegt Coppes. te bootsten, bleek moeilijk. Wat maakte dat een Muizen waarvan de speekselklieren beschadigd 25 NIRM Nooit meer droge beschuitjes waren door bestraling, kregen de gekweekte cellen ingespoten in hun speekselklieren. Na ongeveer een maand verspreidden de cellen zich over de hele klier. “Je kunt aan de buitenkant goed zien of het gelukt is. Muizen maken zichzelf schoon met hun speeksel, dus aan een glanzende vacht zie je dat de speekselFOTO: MARTTI MAIMETS klieren het goed doen.” Het terug spuiten van de cellen moet wel op de goede plek gebeuren. Speekselklieren hebben de vorm van een tros druiven, vertelt Coppes: de stamcellen zitten in de ‘takjes’, en de ‘druiven’ bevatten de werkende cellen die het speeksel maken. De stamcellen moeten dus in de takjes terecht komen, om zich vanaf daar uit te breiden en te specialiseren Microscoopopname van een speekselklierorganoïde uit het lab van Rob Coppes (UMCG). De kleuren wijzen op verschillende typen cellen, met in het blauw de celkernen. in speeksel producerende cellen. Bij muizen is dat een heel gepriegel, maar bij mensen zou je dat goed kunnen controleren met een echoapparaat. er zijn nog wat haken en ogen.” Een bottleneck is bijvoorbeeld het medium waar de cellen in gekweekt “En als ik een boterham eet, moet ik bij elke hap een slok drinken.” worden. Dat is geschikt voor dierlijke cellen, maar Zover is het nog niet. Dat het principe werkt bij Naast het kweken van de stamcellen op zich, hoopt muizen, is een grote eerste stap. Ook speekselklier- Coppes ook de juiste manier te vinden om de gehele stamcellen van mensen, getransplanteerd naar mui- organen op te kweken. Daarvoor gaat hij op zoek zen met een onderdrukt immuunsysteem, deden naar de juiste groeifactoren en omgeving waarin nog niet goedgekeurd voor toepassing bij mensencellen. Het is lastig om daar een goedgekeurde vervanging voor te vinden. hun werk. Maar celtherapie mag niet zomaar, en de speekselkliercellen zich tot een orgaan kunnen uit- regels zijn streng, zegt Coppes. Hij verwacht dat het breiden. Waar hij nu in staat is om kleine speeksel- nog tenminste anderhalf jaar duurt voor de eerste kliertjes van twee millimeter te laten groeien, wil hij patiënt met deze methode kan worden geholpen. in de toekomst proberen om grotere orgaantjes laten “Het groeimedium moet goedgekeurd worden, je groeien van lichaamseigen materiaal van de patiënt, moet er zeker van zijn dat je niet onbedoeld tumor- die dan in zijn geheel zouden kunnen worden terug- cellen in de patiënt plaatst. Het principe werkt, maar geplaatst en wellicht meteen functioneren. 26 NIRM Case study tekst: Elles Lalieu beeld: Riosafari Maak je eigen onderzoeksmateriaal Sommige ziekten zijn lastig te onderzoeken, simpelweg omdat er geen onderzoeksmateriaal is. Ontwikkelingsbioloog Joost Gribnau van het Erasmus Universitair Medisch Centrum past een slimme truc toe. Hij maakt stamcellen (IPS-cellen) uit huidcellen van patiënten, laat deze vervolgens uitrijpen tot volwassen cellen en creëert zo zijn eigen onderzoeksmateriaal. Zelf materiaal kweken was voor Gribnau de enige manier om onderzoek te doen. “We willen het keuzeproces bij X-chromosoom-inactivatie beter begrijpen en voorspellen”, vertelt Gribnau. Aan uitgerijpte cellen van patiënten heb je dan niet veel. “In die cellen is het proces van inactivatie al geëindigd. Door zelf nieuwe cellen te maken, kunnen we terug naar het begin van het leven.” Voor het maken van IPS-cellen uit huidcellen werd een speci- Gribnau deed onderzoek aan ziekten waarbij X-chro- ale faciliteit opgezet. Met de gemaakte stamcellen mosoom-inactivatie een belangrijke rol speelt, zoals kunnen onderzoekers vervolgens van alles doen. het Rett syndroom. Tijdens de embryonale ontwik- Bijvoorbeeld: ze veranderen in hersencellen. Op keling wordt bij vrouwen in iedere cel willekeurig die manier wordt het mogelijk om per patiënt te één van de twee X-chromosomen uitgeschakeld. Is bekijken hoe zieke cellen zich gedragen en waarom er een mutatie in X, dan hebben vrouwen dus zowel ze zich zo gedragen. zieke als gezonde cellen. De verhouding tussen de hoeveelheid zieke en gezonde cellen bepaalt hoeveel Zeldzaam last een vrouw van zo’n aandoening heeft. “De stamcellen deden het helaas niet zo mooi als we vooraf hadden gehoopt, dus de afgelopen tijd zijn we vooral bezig geweest om beide X-chromosomen actief te krijgen”, zegt Gribnau. Dat is gelukt en nu kunnen deze cellen eindelijk gebruikt worden om Rett syndroom en andere X-chromosoom-gelinkte ziekten te onderzoeken. Het onderzoek van Gribnau is fundamenteel, maar wel van groot belang voor patiënten. “We kunnen nu onderzoek doen aan ziekten waarbij voorheen geen De vacht van de lapjeskat is een mooi voorbeeld van X-chromosoom inactivatie. De genen voor vachtkleur, rood of zwart, zijn bij katten gekoppeld aan het X-chromosoom. Bij vrouwelijke poezenembryo’s wordt tijdens de ontwikkeling in iedere cel willekeurig één van de twee X-chromosomen inactief. Soms wordt de kleur zwart uitgeschakeld en soms rood. Zo ontstaat het bekende lapjespatroon. onderzoeksmateriaal voorhanden was, zoals bijvoorbeeld hersenziekten of heel zeldzame aandoeningen. Door zieke cellen van patiënten te kweken, krijgen we niet alleen meer informatie over het proces achter een ziekte. Het geeft ook de mogelijkheid om nieuwe medicijnen of behandelingen te testen.” 27 Procesverslag NIRM tekst: Elles Lalieu Hart geeft nog niet alle FOTO: RENÉ DEN ENGELSMAN FOTO: CHRISTINE MUMMERY Kapotte organen repareren, dat is de grote uitdaging binnen de regeneratieve geneeskunde. En dat was ook de uitdaging waarmee hoogleraar Christine Mummery begon aan haar onderzoek naar het hart. Maar reparatie van het hart met stamcellen bleek moeilijker dan gedacht. En dus gooide Mummery het over een andere boeg. 2007 Het onderzoek begint met een simpel idee: gezonde hartcellen FOTO: GUIDO GERDING 2003 Naast het proefdierprobleem speelt er nu ook een praktisch probleem. Het hart is één bonk spier. Hoe ga je gezonde hartcellen daar tussen krijgen? De stamcellen komen niet zomaar overal. maken uit stamcellen en deze 2004 Ik vergelijk het altijd met een direct inspuiten in de hartspier. Ons eerste idee blijkt moeilijk kauwgombal. Als je daar een rode Het doel: hartfalen te voorkomen, uitvoerbaar. Er is geen geschikt kleurstof in spuit, wordt niet de bij patiënten die bijvoorbeeld net proefdier voorhanden. De muis hele kauwgombal rood, maar een hartinfarct hebben gehad en is geen goed model voor hartziek- slechts een klein stukje. En dat waarbij een deel van de hartspier ten. Het muizenhart klopt ruim werkt bij het hart net zo. Het niet meer werkt. vijfhonderd keer per minuut, dat inspuiten van losse cellen in de van de mens maar zestig keer. hartspier is dus geen succes. Een Bovendien gaat de hartslag van tegenvaller, maar dat hoort ook een muis niet omhoog bij stress, bij onderzoek doen. En we hebben die van de mens wel. Het hart door de experimenten wel veel van een varken is een beter geleerd over het menselijk hart. model, maar daarbij is het weer heel lastig om de afweer te onderdrukken, waardoor stamcellen snel worden afgestoten. 28 NIRM geheimen prijs FOTO: BEREND VAN DER MEER (LUMC) 2010 Om een synthetisch hart te FOTO: BEREND VAN DER MEER (LUMC) kunnen maken, moet je eerst alle celtypen van het hart in het labo- FOTO: RENÉ DEN ENGELSMAN ratorium kunnen namaken. Dat klinkt makkelijk, maar het is een enorme uitdaging. Een foetaal hart bestaat voor zestig procent uit kloppende hartcellen, maar bij een volwassen hart is dat nog maar dertig procent. Binnen de kloppende hartcellen heb je ook 2011 nog verschillende typen. De cel- Samen met engineers gaan we op len van de boezems zien er bij- zoek naar de perfecte matrix voor 2009 voorbeeld net iets anders uit dan onze stamcellen. In het lichaam We beginnen met frisse moed en de cellen van de hartkamers. groeien hartcellen op een zacht met een nieuwe doelstelling: het Daarnaast zitten er in het hart nog substraat. Dat is een goede omge- maken van een synthetisch stukje bloedvatcellen die het hart zelf ving voor de cellen, dus dat heb- hart. Dat doen we natuurlijk niet van zuurstof voorzien, bindweef- ben we in het laboratorium ook zomaar. Een synthetisch hart selcellen, die zorgen voor stevig- nodig. We laten de cellen groeien kunnen we gebruiken als test- heid, en pacemakercellen, die het op een synthetisch polymeer, een model voor de ontwikkeling van hartritme regelen. beetje vergelijkbaar met silicone. medicijnen. We kunnen niet Dat polymeer plaatsen we dan op alleen hartcellen maken van een chip met spiraalvormige elek- gezonde personen, maar ook van troden erin en een vacuüm eron- patiënten met hartziekten. Sim- der. De spiraalvormige elektroden pelweg door niercellen te isoleren vormen een soort reksysteem dat uit de urine en die in het labora- de cellen in beweging brengt. torium te behandelen, zodat ze Door het vacuüm te veranderen, stamcellen worden. En wie weet kun je de hartslag aanpassen. Zo kunnen we de synthetische stuk- kunnen we zieke hartcellen testen jes hart in de toekomst ook inzet- in rust, maar bijvoorbeeld ook ten om een beschadigd hart te bekijken wat er gebeurt als een repareren. patiënt gaat sporten. 29 NIRM Kweken met cellen uit de “blinde darm” van het hart De aanpak van Mummery werkt goed als testmodel, maar is nog niet direct toepasbaar bij patiënten. Celbioloog Marie José Goumans heeft een andere tactiek: zij isoleert stamcellen uit het hart zelf en probeert deze vervolgens om te vormen tot functionele hartcellen. Omdat de cellen afkomstig zijn van het orgaan waar ze uiteindelijk ook weer naar terug moeten, staat deze methode al dichter bij de patiënt. “We halen cellen uit het rechteratrium van het hart”, vertelt Goumans. “Daar ligt een gebiedje dat we ‘de blinde darm van het hart’ noemen. We weten niet goed wat de functie is, maar tijdens openhartoperaties wordt dat stukje altijd verwijderd. Nu gooien de chirurgen dit ‘afval’ niet weg, maar brengen het naar ons lab.” In het verwijderde stukje hartweefsel zitten stamcellen, al zijn het er weinig. “We isoleren de aanwezige stamcellen, kweken ze zodat we er heel veel van krijgen en proberen ze dan met groeifactoren om te vormen tot hartspiercel of bloedvatcel”, zegt Goumans. “Samen met de onderzoeksgroep van Carlijn Bouten (zie ook Design je eigen hartklep, red.) hebben we ook gekeken of de cellen willen differentiëren als we ze een beetje oprekken, net zoals in een kloppend hart gebeurt.” Maar alleen oprekken blijkt voor stamcellen niet voldoende om zich om te vormen tot hartcellen. De gemaakte hartcellen zijn geïmplanteerd bij muizen die recent een hartaanval hadden doorgemaakt. Maar dat was een probleem, want menselijke hartcellen willen niet koppelen aan een muizenhart omdat ze dan ruim vijfhonderd hartslagen per minuut moeten gaan maken. Daarmee blazen ze zichzelf op. Zonder goede proefdierresultaten is het echter niet mogelijk om de cellen te testen bij patiënten. Röntgenopname van de blinde darm (het ‘wormpje’ onderaan de donkere vlokken). Binnen het hart is ook zo’n stukje weefsel, waarvan niet goed bekend is wat het doet. Dit wordt bij operaties altijd verwijderd. 30 FOTO: HELLERHOFF Goumans ziet de oplossing in een combinatie van haar cellen met het testsysteem van Mummery. “We zouden een synthetisch stukje hart kunnen maken en daar de gekweekte stamcellen op laten groeien.” NIRM Titel Hart artikel geeft nog niet alle geheimen prijs FOTO: FONS VERBEEK Zomer 2015 We vieren een feestje. Na ruim vijf jaar zijn we erin geslaagd om acht verschillende hartceltypen te maken en in het laboratorium FOTO: DENKER te laten groeien. Je weet hoe een embryo hartcellen maakt, maar voor nodig zijn, is nog een hele klus. Embryo’s van de zebravis en de muis komen hierbij goed van pas. Je kunt bij die dieren steeds één “signaal” uitzetten en kijken wat er gebeurt met de ontwikkeling van het hart. Als je dat FOTO: JEFFREY M. VINOCUR ontrafelen welke signalen daar- 20?? We hebben nu alleen een testmodel, maar ik zie in de toekomst wel toepassingen voor de patiënt. We zouden een stukje synthetisch hart kunnen gebruiken als patch doet en je ziet, bijvoorbeeld, dat Najaar 2015 of pleister op een beschadigd hart. er geen pacemakercellen worden Ons model slaat goed aan. We Ook daar zullen haken en ogen gemaakt, dan kun je dat uitge- hebben al een aantal interessante aanzitten. Na een hartinfarct zit schakelde signaal gaan toevoegen vervolgopdrachten. Zelfs medi- schade vaak door het hele hart, aan stamcellen in de hoop dat zij cijnontwikkelaar GSK toont al maar zo’n pleister plak je aan de juist wel pacemakercellen gaan belangstelling. Toch is het sys- buitenkant. Heeft dat zin of moet maken. teem nog niet goed genoeg. Bij je de pleister op een andere plek medicijnontwikkeling is het van aanbrengen? Bijvoorbeeld net belang om heel veel condities in onder de buitenste laag van het één test te kunnen onderzoeken. hart. Dat zal vergelijkbaar zijn met Daarvoor wordt gebruik gemaakt iets onder de schil van een sinaas- van platen met een heleboel appel brengen, zonder de sinaas- vakjes (wells). Maar de chip zoals appel verder te schillen. die nu is, past niet in die wells. Repareren van het hart is niet Je kunt dus maar één conditie makkelijk, maar dat betekent niet per keer onderzoeken. Het is een dat je het niet moet proberen.” kwestie van engineering om de chips zo te verkleinen dat ze wel in de wells passen. Daarvoor werken we nu samen met de TU Delft. 31 NIRM Inter view tekst: Rineke Voogt Wanneer een beschadigde lever zichzelf niet meer repareert, is transplantatie de enige optie. Maar voor de wereldwijd tientallen miljoenen mensen met leverschade zijn veel te weinig donoren beschikbaar. Hans Clevers, hoogleraar Moleculaire genetica bij het Hubrecht Instituut (KNAW), werkt aan een manier om met stamcellen minilevers te kweken die het orgaan zo goed als nieuw kunnen maken. Leverschade herstellen Het lichaam herstellen met behulp van stamcellen: Clevers: “Als je een ziek of beschadigd orgaan kunt het idee ligt voor de hand, want stamcellen zorgen repareren met stamcellen, zou het donortekort een ook in gezonde mensen voor kleine reparaties aan veel kleiner probleem zijn. Je gebruikt het lichaam organen. Stamcellen worden juist bij schade actief. van de patiënt als het ware als ‘donor’ om het eigen Onderzoek naar stamcellen loopt al enkele decennia, weefsel te kunnen herstellen.” vertelt Clevers. “De belangrijke eiwitten die tijdens de embryonale ontwikkeling een rol spelen zijn – de WNT-eiwitten die signalen tussen cellen door-geven – werden ontdekt in de jaren tachtig. Wij vonden dat ze cruciaal zijn voor het actief hou- “Het zou ideaal zijn als we patiënten op de wachtlijst vast kunnen behandelen.” den van volwassen stamcellen. Zijn ze overactief, dan leidt dat tot kanker.” De behandelmethode is niet uitsluitend geschikt Clevers startte zijn stamcelonderzoek bij de darm. neratieve vermogen wel ideaal voor zijn. Clevers De darm vernieuwt zijn cellen elke vier dagen, en en collega’s werken ook aan een toepassing van de heeft daarmee de meest actieve stamcellen van alle methode op de lever. Er lijden wereldwijd miljoenen organen. In 2009 slaagde de groep van Clevers erin mensen aan chronisch leverfalen. Dat wordt veroor- om de stamcellen, twee jaar eerder ontdekt, op te zaakt door een genetisch defect of door virussen, kweken. Vorig jaar bewezen de onderzoekers samen alcohol of andere giftige stoffen. Een levertransplan- met Japanse collega’s dat je die cellen kunt reorgani- tatie kan hen soms helpen, maar daar zijn veel te seren tot minidarmpjes en die zogenoemde organo- weinig donororganen voor beschikbaar. Met de iden kunt terugplaatsen in de beschadigde darm methode die door de groep van Clevers binnen NIRM van muizen. Daarmee komt het ultieme doel van is ontwikkeld, zou een simpele injectie genoeg zijn stamceltherapie weer een paar stappen dichterbij. om een hele lever te repareren. voor darmen, hoewel die er door het grote rege- 32 NIRM Hans Clevers: “Het zou ideaal zijn als we patiënten op de wachtlijst voor transplantatie alvast kunnen behandelen met leverorganoïden.” met eigen cellen FOTO: SANDER HEEZEN Het bijzondere aan de lever is dat het orgaan normaal Die minilevers plaatsten de onderzoekers terug gesproken zichzelf goed kan repararen. Haal je een in muizen met leverschade en een onderdrukt deel van de lever weg, dan kan het zelfs weer aan- immuunsysteem. Die knapten zichtbaar op: de groeien. Een zieke lever is dat vermogen verloren, gezonde cellen vervingen delen van de beschadigde maar zou in theorie genoeg kunnen hebben aan een lever. “Hoewel de leverschade bij de muizen zich paar getransplanteerde gezonde stamcellen om zijn sowieso op den duur wel zou herstellen, zagen we functie weer terug te krijgen. Dat maakt de lever, in dat muizen met deze behandeling sneller opknap- tegenstelling tot bijvoorbeeld het hart, erg geschikt ten”, vertelt Clevers. voor dit type onderzoek. Bij deze stamceltherapie fungeert de zieke lever als, In januari 2015 publiceerde Clevers in wetenschap- zoals het in de regeneratieve geneeskunde heet, een pelijk tijdschrift Cell een zogenaamd “proof of con- scaffold (steiger). De infrastructuur van het bescha- cept”-onderzoek, gebaseerd op precies dat idee. De digde orgaan is nodig om de organoïden te laten onderzoekers haalden stamcellen uit de galgangen hechten. Voor de lever gaat dat relatief eenvoudig: van een donorlever, en zetten die op kweek. “Eerst “Je kunt de organoïden in de poortader inspuiten, moet je met de juiste groeifactoren miljarden cellen die bloed direct naar de lever voert. De poortader maken”, zegt Clevers. “Als je heel veel stamcellen vertakt zich in zeer kleine haarvaten, zodat de en voorlopercellen hebt, kunnen die zich gaan spe- organoïden daar vanzelf blijven steken. Ze kolonise- cialiseren tot de twee belangrijkste onderdelen van ren vanuit daar gemakkelijk de lever”, aldus Clevers. de lever: hepatocyten (levercellen) en galgang- Bij muizen bleek de poortader overigens te klein, cellen.” De leverorganoïden die daaruit worden dus kregen zij de minilevertjes in de milt toegediend. gemaakt bestaan uit tienduizenden cellen en meten Toch vonden de organoïden ook vanaf daar vanzelf slechts twee tot drie millimeter, maar hebben wel de weg naar de levers en konden zich daar nestelen. een echte 3D-structuur. De stap van proefdieronderzoek naar de mens is in dit 33 NIRM Leverschade herstellen met eigen cellen Een microscoopopname van een gekweekte leverorganoïde van muizencellen. type onderzoek groot. Er worden al wel klinische “Het zou ideaal zijn als we patiënten op de wachtlijst experimenten gedaan met volwassen levercellen, voor transplantatie alvast kunnen behandelen met waarbij miljarden losse cellen via de poortader leverorganoïden”, vindt Clevers. “Maar daarvoor worden toegediend. Met stamcellen zou het een moeten we nog een aantal horden nemen.” Zo stuk effectiever zijn. Maar er zitten wat haken en willen de onderzoekers eerst zeker weten hoeveel ogen aan. organoïden ze moeten toedienen voor een optimaal effect, en of dat stamcellen of volgroeide cellen “Je gebruikt het lichaam van de patiënt als het ware als ‘donor’.” moeten zijn. Clevers heeft er alle vertrouwen in dat het principe ook bij mensen werkt. “Er zijn patiënten met een leverziekte bekend, bij wie bij toeval de erfelijke De technische kant gaat wel goed, zegt Clevers: het afwijking in een enkele cel werd rechtgezet. opschalen van de kweek, om van een paar stamcel- Beetje bij beetje herstelde de lever zich dan vanuit len tot miljarden cellen te komen, is al gelukt. Het die cel, en de patiënten werden gezond. Als één probleem ligt vooral in de regelgeving. De grootste gezonde cel genoeg kan zijn voor genezing, biedt zorg is dat er door mutaties in de organoïden kanker een behandeling van minilevers perspectief voor ontstaat in de weefsels. Volgens Clevers lijkt dat uit- miljoenen patiënten.” gesloten: “Je ziet dat niet gebeuren in de celkweek. Als je de omgeving optimaal houdt voor de cellen – dus de goede stoffen toevoegt en zorgt dat ze goed groeien – blijf je weg bij kanker. De cellen zijn genetisch zeer stabiel.” 34 NIRM Case study tekst: Elles Lalieu beeld: Evgenia Verovskaya Bloedcellen met een streepjescode In het beenmerg zitten stamcellen die nieuwe bloedcellen kunnen maken. Maar als die nieuwe bloedcellen eenmaal in de bloedbaan zitten, zijn ze allemaal identiek en kun je niet meer herkennen welke bloedcel van welke stamcel afkomstig is. Daardoor weten we eigenlijk niet hoeveel stamcellen er meedoen met de vorming van bloedcellen en of dit aantal verandert gedurende veroudering. “Daarna transplanteren we de stamcellen weer terug naar het beenmerg. Als zo’n stamcel gaat delen, krijgen alle nakomelingen diezelfde code in hun DNA. Na transplantatie nemen we bloed af, isoleren het DNA en kijken hoe vaak we de streepjescode terug kunnen vinden.” De eerste resultaten van barcoding, zoals de onderzoekers hun techniek zelf noemen, zijn veelbelovend. Bij muizen (die gemiddeld anderhalf tot twee jaar oud worden) zorgen na transplantatie één of twee Celbioloog Gerald de Haan van het Universitair stamcellen voor 95 procent van alle bloedcellen Medisch Centrum Groningen vond daar iets op. Hij die tijdens het leven gevormd worden. Dezelfde rustte cellen uit met een “streepjescode” waardoor experimenten worden nu herhaald met menselijke ze altijd herkenbaar blijven. “We halen stamcellen stamcellen uit de navelstreng. uit het beenmerg van een muis en introduceren daarin een klein stukje nieuw DNA”, vertelt hij. Minder proefdieren Barcoding geeft niet alleen inzicht in de vorming van bloedcellen, het leert ons ook meer over bloedkanker (leukemie). “Niet alle leukemiecellen zijn identiek”, legt De Haan uit. “Er is dus niet één soort kanker in Retrovirale vector het lichaam, maar een aantal subsoorten. Doordat we de stamcellen nu kunnen herkennen, kunnen we tellen hoeveel verschillende cellen er bij zo’n ziekte meedoen en of die verschillend reageren op behandeling.” Een bijkomend voordeel van de streepjescode is dat er veel minder proefdieren nodig zijn voor onderzoek. Stel dat je van honderd stam- Een klein stukje DNA (groen) wordt in een virale vector geplaatst. Zo’n vector is een soort bezorgvoertuigje dat het DNA in de cellen af kan leveren. Eenmaal in de cellen integreert het nieuwe stukje DNA in het bestaande DNA en zo krijgen cellen allemaal hun unieke streepjescode (streepjespatronen rechts). cellen wilt weten wat ze doen. De Haan: “Normaal gesproken zou je die honderd stamcellen dan transplanteren naar honderd verschillende muizen. Nu kun je de stamcellen uitrusten met een streepjescode en transplanteren naar één muis. Het onderzoek is daardoor goedkoper en efficiënter.” 35 NIRM Discussie Is de regelgeving klaar voor regeneratieve geneeskunde? Veel onderzoek binnen NIRM was “proof of concept”-onderzoek: uitzoeken of het uitgedachte concept echt werkt. Technische hobbels zijn veelal overwonnen, maar toepassing in de kliniek is een grote stap verder. Is de regelgeving er klaar voor? Wat moet er gebeuren zodat regeneratieve geneeskunde ook voor patiënten beschikbaar komt? Hans Clevers (Hubrecht Instituut) en Carlijn Bouten (Technische Universiteit Eindhoven) vertellen. 36 NIRM tekst: Rineke Voogt beeld: René den Engelsman Regeneratieve geneeskunde wordt nog niet volop ingezet. Hoe komt dat? voor, want het is nieuw. Je maakt als onderzoeker Clevers: “Voor behandelingen als stamceltherapie in samenwerking met artsen voor ons onderzoek om een defect in het lichaam mee te repareren is besloten dat de hartklep (zie “Design je eigen hart- het lastig om goedkeuring te krijgen. Lukt het om klep”, red.) minimaal twee jaar moet functioneren de lever van een muis te repareren met minilevers, in een proefdier voor wij de stap naar de mens willen dan geeft dat nog geen vrijbrief om het ook in een maken. Je kunt zo’n proces ook versneld nabootsen klinisch experiment bij mensen te proberen. Deels in het laboratorium, maar het is maar de vraag of is dat terecht. Je werkt met levende cellen. Die kun- dat alle veiligheidsaspecten afdekt en of dat geac- nen zich slecht gaan gedragen – je moet zeker weten cepteerd wordt door de regelgevers.” dus mede zelf de regels. Wij hebben bijvoorbeeld dat de celtherapie die je wilt gebruiken geen kanker in de patiënt veroorzaakt.” Hoe krijgen we regeneratieve geneeskunde van het lab naar de patiënt? Je moet dus aantonen dat een behandeling veilig is. Hoe doe je dat voor een nieuwe therapie? Bouten: “Standaard kost het traject voor een suc- Clevers: “Daar zit nu net het probleem. Op welk ongeveer vijftien jaar. Voor regeneratieve genees- moment is het veilig om een nieuwe techniek toe kunde is dat mogelijk nog meer. Het is best lastig te passen? De cellen die wij kweken, bijvoorbeeld om regeneratieve geneeskunde aan te laten sluiten om leverorganoïden van te maken, zijn zeer stabiel op de dagelijkse klinische praktijk. De stap van en muteren niet. Kanker ontstaat door mutaties. het lab naar de markt is groot, want veel behande- De gekweekte cellen zijn zeer waarschijnlijk dus lingen zijn gewoon duur. Als een nieuwe methode veilig. Maar ook al staan er veel mensen met een dan eenmaal bij de klinische fase is aanbeland, kapotte lever op de wachtlijst, een transplantatie is het de vraag welke patiëntengroep je het eerst met leverorganoïden zal nog niet gaan. Je moet aanpakt. De arts kiest vaak het liefst de minst eerst met allemaal voorbeelden komen waaruit risicovolle groep. Maar patiënten staan daar radicaal blijkt dat het veilig is, maar eigenlijk is dat een anders in, hebben wij gemerkt. Dat is een ethische catch-22: zonder klinische trials zijn die voor- kwestie waar je discussies over moet voeren.” cesvolle nieuwe behandeling van idee tot patiënt beelden niet mogelijk.” Waarom is het zo moeilijk om een behandeling in een klinische studie te testen? Wat zou er moeten veranderen om regeneratieve geneeskunde-behandelingen gangbaarder te maken? Bouten: “Een oplossing ligt bij de jonge generatie. Clevers: “Er heerst grote angst voor een herhaling Niet iedereen wil meegaan in een nieuwe behande- van het softenon-schandaal (waarbij een op grote ling, ook al is die technisch al mogelijk. Je moet schaal gebruikt medicijn tegen ochtendmisselijkheid daarom jonge artsen al heel vroeg in de opleiding bij zwangere vrouwen ernstige afwijkingen bleek te kennis laten maken met deze nieuwe vorm van veroorzaken bij de foetussen, red.). Bovendien heeft geneeskunde en de technologische vooruitgang. de farmaceutische industrie het niet zo op celthera- Ze gaan dan zelf meedenken over de mogelijkheden pie. Het is gemakkelijker produceren en verkopen en onmogelijkheden en kunnen een gefundeerder als een behandeling in een pil verpakt zit – levend standpunt innemen. Wil je regeneratieve genees- materiaal is logistiek ingewikkeld. Die weerstand kunde toepassen, dan moet je de artsen meekrijgen.” vormt een grote uitdaging voor ons werk.” Clevers: “De grote uitdaging is om de angst weg Bouten: “Omdat regeneratieve geneeskunde nog een te nemen dat een nieuwe behandeling niet goed vrij jong gebied is, staan veel regels niet eens vast. doordacht en onderzocht is, en daarom fout zal gaan. Bij hoeveel proefdieren moet je hebben laten zien dat We moeten daarom juist ook buiten de medische iets werkt, voor je een klinische trial mag opzetten? wereld kijken: de maatschappij goed informeren, Daar zijn nog niet voor elk geval heldere richtlijnen en discussies voeren in het publieke domein.” 37 Wanneer iets kapot gaat kun je proberen het te repareren of te vervangen. Zo ook in ons lichaam. Maar hoe repareer je een kapotte hartklep, een beschadigde knie of ernstig verbrande huid? En vooral, hoe repareer je het duurzaam en zonder bijwerkingen? Dat is de uitdagende vraag waar het Netherlands Institute of Regenerative Medicine (NIRM) zich op richt. Het onderzoek is verdeeld in een vijftal aandachtsgebieden: hart en bloedvaten, spieren en botten, bloed, zenuwstelsel en interne geneeskunde. Partners Absea Biotechnology Ltd www.absea-antibody.com Beckman Coulter Nederland bv www.beckmancoulter.com Encapson bv www.encapson.com Academisch Centrum Tandheelkunde Amsterdam www.acta.nl Becton Dickinson Biosciences www.bd.com Feyecon Development & Implementation B.V. www.feyecon.com Araim Pharmaceuticals, Inc. www.araimpharma.com Bender Analytical Holding B.V. www.gatt-tech.com FlexGen bv piculet-biosciences.com Arcarios bv www.arcarios.com BiOrion Technologies bv www.biorion.com Harbour Antibodies bv harbourantibodies.com ASkin Nederland www.a-skin.nl CellCoTec bv www.cellcotec.com Hubrecht Organoid Technology hub4organoids.eu 38 Life Tec Group lifetecgroup.com Pluriomics bv www.pluriomics.com SupraPolix bv www.suprapolix.com Landsteiner Stichting voor Bloedtransfusieresearch www.lsbr.nl PolyVation bv www.polyvation.com Synvolux therapeutics bv www.synvolux.com Lead Pharma Holding bv www.leadpharma.com Xeltis www.xeltis.com PMS 130 / PMS 369 / black Vereniging Nationaal Reumafonds www.reumafonds.nl full color on a light background Materiomics bv www.materiomics.com Rijk Zwaan Zaadteelt en Zaadhandel bv www.rijkzwaan.com Xpand Biotechnology bv www.xpand-biotech.com full color on a dark background Nierstichting Nederland www.nierstichting.nl ServiceXS bv www.servicexs.com in black & white Percuros bv www.percuros.com Stichting KWF Kankerbestrijding www.kwf.nl Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam www.erasmusmc.nl Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (Hubrecht Instituut) www.hubrecht.eu 39 Leids Universitair Medisch Centrum www.lumc.nl Technische Universiteit Eindhoven www.tue.nl Universiteit Utrecht www.uu.nl Radboudumc Nijmegen www.radboudumc.nl Universitair Medisch Centrum Groningen www.umcg.nl VU medisch centrum www.vumc.nl Rijksuniversiteit Groningen www.rug.nl Universitair Medisch Centrum Utrecht www.umcutrecht.nl Wageningen Universiteit www.wageningenur.nl Stichting Het Nederlands Kanker Instituut www.nki.nl Universiteit Twente www.utwente.nl Contact: Ruud Bank, [email protected], 050-3618043 Rini de Crom, [email protected], 010-7043063 40 Colofon Redactie Joost van der Gevel, Elles Lalieu, Rineke Voogt Hoofd/eindredactie Sciencestories.nl, René Rector Vormgeving Parkers, Rick Verhoog en Sara Kolster Infographics Parkers, Marjolein Fennis en Sara Kolster Projectleiding Giovanni Stijnen, NEMO Kennislink Coördinatie Giovanni Stijnen en Sanne Deurloo, NEMO Kennislink Deze uitgave kwam tot stand dankzij het LSH-FES subsidieprogramma en in samenwerking met NEMO Kennislinken Marja Miedema en Miriam Boersema (NIRM).
