Chemische stoffen, voortplanting en nageslacht
advertisement
Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 167–1 Chemische stoffen, voortplanting en nageslacht door dr. A. H. Piersma Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven Dit artikel is een herziening van Chemische Feitelijkheid nr. 073 (juli 1990). De oorspronkelijke Feitelijkheid werd geschreven door drs. H. B. W. M. Koëter en drs. H. C. Dreef-v.d. Meulen. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Inleiding Definities Principes Regelgeving Recente ontwikkelingen Tenslotte Literatuur 167– 3 167– 4 167– 5 167– 7 167– 9 167–15 167–15 Chemische Feitelijkheden is een uitgave van Samsom bv in samenwerking met de Koninklijke Nederlandse Chemische Vereniging. 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 1. 167–3 Inleiding De aandacht voor schadelijke effecten van chemische stoffen op voortplanting en nageslacht is in de twintigste eeuw enorm toegenomen. Voor die tijd werd algemeen aangenomen dat de baarmoeder en de placenta de ongeboren vrucht volledige bescherming gaven tegen schadelijke invloeden van buitenaf. De embryotoxische effecten van ioniserende straling en de oogafwijkingen veroorzaakt door het Rubella virus („rode hond”) toonden aan dat deze aanname niet juist was. Ook chemische stoffen bleken de ongeborene te kunnen schaden, zoals onder meer duidelijk werd uit de gevolgen van verontreiniging van de Japanse Minamata Baai met methylkwik in de jaren ’50. Het eten van vis uit het verontreinigde gebied door zwangeren leidde tot ernstige functionele afwijkingen aan de hersenen bij nakomelingen. De specifieke aandacht voor het vakgebied groeide echter met name door de Softenon episode rond 1960. Kinderen van vrouwen die dit slaapmiddel, met als hoofdbestanddeel thalidomide, tijdens een bepaalde periode van de zwangerschap gebruikten werden geboren met ernstige afwijkingen aan met name de ledematen en het aangezicht. In de jaren ’70 werden bovendien de schadelijke effecten van diethylstilbestrol (DES) bekend. DES werd sinds de jaren ’40 toegepast als geneesmiddel ter voorkoming van miskramen, zonder dat daar een voldoende risicoevaluatie aan vooraf ging. In de jaren ’70 bleken veel dochters van moeders die dit middel tijdens de zwangerschap hadden gebruikt rond het twintigste levensjaar een specifieke vorm van baarmoederhalskanker te ontwikkelen. Nader onderzoek liet zien dat ook structurele afwijkingen aan de geslachtsorganen bij zowel vrouwelijke als mannelijke nakomelingen in verhoogde mate voorkwamen. Sindsdien is er wereldwijd veel onderzoek op gang gekomen naar de oorzaken en mechanismen die ten grondslag liggen aan aangeboren afwijkingen. Daarnaast is er internationale regelgeving ingevoerd die tot doel heeft de reproductietoxiciteit van chemische stoffen in kaart te brengen alvorens te beslissen over toelating en gebruik. 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina 167–4 Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 0886-0224 O O N N O O H Softenon (thalidomide) 0886-0225 CH2CH3 HO OH CH2CH3 Diethylstilbestrol 2. Definities De reproductietoxicologie houdt zich bezig met schadelijke effecten van chemische stoffen op alle aspecten van de voortplantingscyclus (zie fig. 3). Deze cyclus beschrijft het ontstaan van een nieuw individu na samensmelting van eicel en zaadcel (gameten), gevolgd door achtereenvolgens het transport van de bevruchte eicel (zygote), implantatie van de vrucht in de baarmoeder, embryonale en foetale ontwikkeling, geboorte, postnatale groei en ontwikkeling tot geslachtelijke rijpheid. De cycli van opeenvolgende generaties grijpen in elkaar doordat de kiemcellen die aan de basis staan van de nieuwe generatie al tijdens de embryonale fase gevormd worden. De voor chemische stoffen in het algemeen meest gevoelige aspecten van de voortplantingscyclus zijn de vruchtbaarheid en de embryonale ontwikkeling. Klassiek is er in de eerste plaats aandacht ontstaan voor structurele aangeboren afwijkingen, die bestudeerd werden binnen de teratologie (leer van de misvormingen bij dieren en planten; teras = monster). Later is ook voor de vruchtbaarheid en voor functionele afwijkingen (gedrag) meer aandacht gekomen. Zowel teratogeniteit als effecten op vruchtbaarheid en gedrag worden gerekend tot de reproductietoxicologie. 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 167–5 0886-0226 sexuele rijping groei en ontwikkeling vrijkomen gameten postnatale adaptatie bevruchting vorming gameten zygote transport geboorte foetale groei embryo implantatie embryogenese Figuur 1. 3. De voortplantingscyclus Principes Het onderzoek van de laatste decennia heeft een aantal principes aan het licht gebracht die van belang zijn bij het evalueren van de reproductietoxiciteit van stoffen. Zoals algemeen in de toxicologie geldt, is het effect van een stof mede afhankelijk van zowel zwaarte als duur van de blootstelling. Daarnaast geldt specifiek voor de reproductietoxicologie dat de fase van de reproductiecyclus waarin blootstelling plaatsvindt cruciaal is. Zo is bijvoorbeeld vastgesteld dat Softenon (werkzame stof: thalidomide) alleen afwijkingen veroorzaakt bij blootstelling tussen de vijfde en de achtste zwanger- 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina 167–6 Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht schapsweek. Na blootstelling buiten deze periode zijn geen schadelijke effecten van de stof gebleken. Vervolgens is de genetische achtergrond van het individu mede bepalend voor het effect van stoffen. Terwijl de klinische genetica zich specifiek richt op genetische oorzaken van aangeboren afwijkingen, beschouwt de reproductietoxicologie de genetische achtergrond als medebepaler van de individuele gevoeligheid voor chemische stoffen. Verschillen in gevoeligheid voor teratogene stoffen tussen diersoorten en waarschijnlijk ook bij de mens kunnen veelal verklaard worden uit de genetische achtergrond. De reproductietoxische effecten die gevonden worden kunnen in vier hoofdgroepen worden ondergebracht, namelijk sterfte, groeivertraging, en functionele en morfologische (de bouw betreffende) effecten. Prenatale sterfte leidt in veel gevallen tot spontane abortus terwijl groeivertraging zich kan uiten in een verlaagd geboortegewicht. Morfologische effecten zijn zichtbaar in de vorm van structurele aangeboren afwijkingen (teratologie). Onder functionele effecten kunnen onder meer gerekend worden gedragsstoornissen en problemen met de vruchtbaarheid. Van groot belang bij de interpretatie van schadelijke effecten op de ongeborene in dierstudies is de toxiciteit die zich tegelijkertijd bij het moederdier voordoet (maternale toxiciteit). Effecten op de ontwikkeling van het embryo (embryogenese) die optreden in afwezigheid van effecten op het moederdier worden in het algemeen als ernstiger beoordeeld dan embryonale effecten die optreden bij doseringen die ook ernstige toxiciteit bij het moederdier veroorzaken. Hierbij speelt ook de specificiteit van het embryonale effect een rol. Algemene groeivertraging bij de foetus kan veroorzaakt worden door maternale toxiciteit, terwijl bijvoorbeeld ledemaatreducties en open hersenen (exencephalie) niet optreden als gevolg van maternale toxiciteit. In de reproductietoxicologie worden directe en late effecten onderscheiden. Directe effecten ontstaan relatief snel na blootstelling, zoals aangeboren afwijkingen en prenatale sterfte. Daarnaast moet er echter rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat reproductietoxische effecten van een chemische stof pas veel later tot uiting komen zoals bijvoorbeeld bij DES het geval is. Over de exacte mechanismen van reproductietoxiciteit van chemi31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 167–7 sche stoffen is de huidige kennis nog beperkt. Dit heeft onder meer te maken zowel met de grote variëteit aan chemische stoffen die reproductietoxisch zijn als met de complexiteit van de voortplantingscyclus en embryonale ontwikkeling. Zo is ondanks veel onderzoek veertig jaar na dato het mechanisme waarlangs thalidomide (hoofdbestanddeel van Softenon) specifieke aangeboren afwijkingen veroorzaakt nog steeds niet opgehelderd. Deze situatie noopt ertoe om nieuwe chemische stoffen grondig te evalueren wat betreft hun eventuele schadelijkheid voor de verschillende onderdelen van de reproductiecyclus, alvorens te besluiten over toelating en gebruik ervan. 4. Regelgeving Ten behoeve van de risicoevaluatie van chemische stoffen voor de voortplanting is een reeks van testrichtlijnen ingevoerd. Bij de ontwikkeling van proefdiertesten is de voortplantingscyclus in grote lijnen in drie segmenten verdeeld, die mogelijke effecten op respectievelijk de vruchtbaarheid, de embryogenese, of de ontwikkeling rondom de geboorte (perinatale ontwikkeling) kunnen aantonen. Daarnaast worden 1-generatie studies uitgevoerd, waarbij effecten op vrijwel de gehele cyclus worden gemeten, afgezien van de functionaliteit van de in de embryogenese gevormde geslachtscellen. De 2-generatiestudie, waarbij twee generaties continu worden blootgesteld, bevat alle aspecten van de reproductiecyclus. Bij deze studies is de rat vanouds het proefdier van eerste keuze, voornamelijk vanwege de grote hoeveelheid toxicologische kennis over deze diersoort, de hoge fertiliteit, de korte dracht, en de lage achtergrondincidentie van aangeboren afwijkingen. Testrichtlijnen voor toxiciteitsonderzoek van chemische stoffen zijn internationaal afgestemd bij de OESO (Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling), waarin de belangrijkste industrielanden zijn vertegenwoordigd. Voor geneesmiddelen worden vergelijkbare testsystemen gebruikt, die afgestemd worden in de ICH (Internationale Conferentie voor Harmonisatie). Ook voor de toepassing van bovengenoemde testen gelden internationale afspraken. De EU (Europese Unie) heeft vastgelegd dat de toxiciteitstesten moeten worden uitgevoerd afhankelijk van het pro31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina 167–8 Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht ductieniveau van de chemische stof in kwestie. Daarnaast bepaalt de beoogde toepassing van de stof de wijze van testen. Zo gelden voor geneesmiddelen, waarbij het gewenste farmacologische effect tegen mogelijke toxiciteit moet worden afgewogen, andere regels dan voor bestrijdingsmiddelen, waarbij blootstelling van de mens in principe ongewenst is. Nieuwe stoffen worden volgens de sinds de jaren ’80 gebruikte regelgeving geëvalueerd wat betreft hun mogelijke reproductietoxiciteit. Daarnaast zijn er echter duizenden bestaande stoffen, die al vele decennia op de markt zijn zonder dat een veiligheidsevaluatie volgens de huidige maatstaven is uitgevoerd. Om dit hiaat op te vullen heeft de OESO een programma voor High Production Volume Chemicals opgezet. Binnen dit programma worden de toxiciteitsgegevens van stoffen met een hoog productievolume in kaart gebracht, en kan vervolgens ontbrekende kennis geïdentificeerd en door aanvullend onderzoek alsnog verkregen worden. Wereldwijd zijn verschillende systemen ontwikkeld voor het indelen van stoffen in gevaarcategorieën en het etiketteren van stoffen met betrekking tot hun reproductietoxiciteit. Een uniform systeem is wereldwijd echter nog niet voorhanden. Binnen de EU zijn commissies werkzaam die stoffen volgens de EU-richtlijn beoordelen op hun reproductietoxiciteit, waarna besloten wordt over etikettering van de stof met een risicozin als: „Kan het ongeboren kind schaden” of „Kan de vruchtbaarheid schaden”. Daarbij wordt gebruik gemaakt van gegevens uit dierproeven en, indien voorhanden, gegevens bij de mens. Stoffen worden uitsluitend beoordeeld op grond van hun intrinsieke reproductietoxische eigenschappen, waarbij geen rekening wordt gehouden met te verwachten blootstellingsniveaus. In ons land is op initiatief van het ministerie van Sociale Zaken en Werkgelegenheid een commissie van de Gezondheidsraad op dit gebied werkzaam. De aandacht van deze commissie is met name gericht op voor de werkplek relevante chemische stoffen. In Nederland is iedere werkgever sinds 1995 verplicht een register bij te houden van die stoffen die de voortplanting van de mens kunnen schaden. Deze registratie is een onderdeel van de al langer bestaande registratie gevaarlijke stoffen. Bij het ingaan van de registratie werden de in onderstaande tabel aangegeven stoffen aangemerkt als registratieplichtig. 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht Tabel 1. 167–9 Registratieplichtige voortplanting schadende stoffen benzo[a]pyreen binapacryl (iso) dimethylformamide dinoseb + zouten en esters dinoterb + zouten en esters ethyleenthioureum 2-ethoxyethanol 2-ethoxyethylacetaat 2-ethylhexyl-3,5-bis (1,1 dimethylethyl) 4-hydroxyphenylmethylthioacetaat alle loodverbindingen 2-methoxyethanol 2-methoxyethylacetaat methylazoxymethylacetaat nitrofen tetracarbonylnikkel warfarin 5. Recente ontwikkelingen De tot stand gekomen regelgeving heeft de laatste twee decennia zonder twijfel een belangrijke preventieve rol gespeeld. Inmiddels is van honderden chemische stoffen de reproductietoxiciteit bij proefdieren in kaart gebracht. Gelukkig is thans slechts een beperkt aantal stoffen bij de mens in de praktijk reproductietoxisch gebleken. Dit betreft voor een belangrijk deel geneesmiddelen, waarvan gebruik in de zwangerschap in een aantal gevallen onvermijdelijk is. Dit geldt onder meer voor geneesmiddelen tegen kanker en epilepsie. 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina 167–10 Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 0886-0227 Benzo(a)pyreen 0886-0228 CH3 O C CH C CH3 O O2N CHCH2CH3 CH3 NO2 Binapacryl 0886-0229 OH CH3 O2N CHCH2CH3 NO2 Dinoseb 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 167–11 0886-0230 Cl Cl O NO2 Nitrofen 0886-0231 O O CHCH2COCH3 C6H5 OH Warfarin 0886-0232 N COOH NH2 N N N N HOOCCH2CH2 CHNHC O CH2 NH2 CH3 Methotrexaat 0886-0233 CH3 CH3 CH2 CH – COOH CH3 CH3 CH2 Valproïnezuur 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina 167–12 Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 0886-0234 H N H5C6 O H5C6 NH O Diphenylhydantoïne 0886-0235 H C H C N O C NH2 Carbamazepine 0886-0236 H3 C CH3 CH3 CH3 OH CH3 Vitamine A (retinolzuur) 0886-0237 CH3 N H COOCH3 OOCC6H5 Cocaïne 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht Tabel 2. 167–13 Stoffen waarvan schadelijkheid voor de voortplanting bij de mens is vastgesteld cytostatica (tegen kanker) aminopterine methotrexaat cyclophosphamide antiepileptica (tegen epilepsie) valproinezuur diphenylhydantoine carbamazepine andere geneesmiddelen thalidomide diethylstilbestrol warfarine (antistolling) lithiumzouten (tegen manische depressie) ACE-remmers (bloeddrukverlagers) tetracyclines (antibiotica) industriële chemicaliën methylkwik cadmiumzouten loodverbindingen polychloorbiphenylen andere verbindingen retinoiden alcohol cocaine Ook na de ervaringen met Softenon en DES zijn nog stoffen aan het licht gekomen die reproductietoxisch zijn voor de mens. Naarmate de bewustwording over goede voeding groeide, nam ook het gebruik van vrij verkrijgbare preparaten met steeds hogere doses vitaminen en mineralen toe. In de jaren ’80 werden in de Verenigde Staten meerdere gevallen beschreven van kinderen met specifieke aangezichtsafwijkingen, hartafwijkingen en ernstige mentale achterstand, die werden toegeschreven aan het gebruik van hoge doses vitamine A (retinolzuur) tijdens de zwangerschap. Hoewel sinds de jaren ’50 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina 167–14 Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht de teratogeniteit van hoge doses vitamine A in proefdieren bekend was, is een risicoevaluatie voor de mens nooit uitgevoerd. Dit heeft mede te maken met het feit dat vitamines niet onder de bestaande wetgevingen met betrekking tot chemische stoffen en geneesmiddelen vallen. In de jaren ’80 werd door een registratie van aangeboren afwijkingen in Lyon (Frankrijk) een verband gevonden tussen gebruik in de zwangerschap van valproïnezuur als geneesmiddel tegen epilepsie, en het vóórkomen van een open ruggetje (spina bifida) bij nakomelingen. Later bleken ook andere anti-epileptica, zoals carbamazepine en phenytoïne schadelijk bij gebruik in de zwangerschap. Voor dergelijke middelen is de afweging tussen het therapeutisch belang voor de moeder en de mogelijke schadelijkheid bij de vrucht van cruciaal belang. Een bijzondere plaats nemen stoffen in die via de moedermelk tot een relatief hoge blootstelling van pasgeborenen kunnen leiden. Met name vetoplosbare stoffen die slecht biologisch afbreekbaar zijn, zoals dioxines en polychloorbiphenylen (PCB’s), hopen zich op in de melk. Genoemde stoffen veroorzaken schadelijke effecten bij pasgeborenen, met name op het immuunsysteem. Thans wordt dan ook overwogen om in de bestaande reproductietoxiciteitstesten tevens effecten op het immuunsysteem te onderzoeken. Recent is er veel aandacht voor de mogelijke rol van hormoonontregelaars bij het ontstaan van effecten op fertiliteit en embryogenese. Een breed scala van chemische stoffen wordt in dit verband genoemd. Het is vooralsnog twijfelachtig of de potentie van deze stoffen en de blootstelling van de mens eraan zodanig zijn dat daarvan reproductietoxische effecten verwacht kunnen worden. (zie ook Chem. Feit. 146). De moderne leefstijl leidt ook tot risico’s voor de ongeborene. Roken veroorzaakt een verlaging van het geboortegewicht en chronische alcoholconsumptie kan leiden tot het „foetaal alcoholsyndroom”, waarbij een specifieke combinatie van structurele afwijkingen van het aangezicht en ernstige mentale retardatie wordt gevonden. Cocaïnegebruik kan aanleiding geven tot chronische gedragsafwijkingen bij nakomelingen. 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167 Inhoud Startpagina Chemische stoffen, voortplanting en het nageslacht 6. 167–15 Tenslotte Uit bovenstaande moge duidelijk zijn dat risico’s van chemische stoffen voor de voortplanting vooral voortkomen uit geneesmiddelengebruik, blootstelling op de werkplek, en de individuele leefstijl. In de medische wereld is de afweging tussen het therapeutisch belang van een geneesmiddel en de risico’s op bijwerkingen voor onder meer de voortplanting al decennia lang onderdeel van de dagelijkse praktijk. Voor de werkplek is een stelsel van regelgeving in het leven geroepen om risico’s zo veel mogelijk te beperken. Het kiezen voor een gezonde leefstijl blijft een kwestie van individuele vrijheid en verantwoordelijkheid. 7. Literatuur – Registratie van stoffen die de voortplanting kunnen schaden. Min. SoZaWe, Den Haag, 1995. Aanvullende registratieplicht voor de voortplanting giftige stoffen. Ministeriële regeling. Staatscourant, nummer 25, 3-2-1995. – 31 Chemische Feitelijkheden augustus 1999 tekst/167
