Genetica bij Parkinson

Genetica bij Parkinson
Wat is er bekend en wat is de toekomst?
Landelijke werkgroep
12 juni 2013
Janneke Rood
Arts-onderzoeker
GPS | Genetische Parkinson Studie
Inhoud
• Overervingspatronen
• Genetica en kliniek bij ziekte van Parkinson
2 dominante genen
3 recessieve genen
• Genetische Parkinson Studie
Overervingspatronen
•
Autosomaal dominant
•
Aangedane familieleden in minstens 2 generaties.
PARK1/PARK4; α-synucleïne
PARK8; LRRK2
•
Autosomaal recessief
•
Vaak slechts 1 generatie aangedaan. Denk hieraan
•
bij consanguiniteit.
PARK2; Parkin
PARK6; Pink1
PARK7; DJ-1
X-linked of geslachtsgebonden overerving
•
Mannen zijn aangedaan, vrouwen zijn dragers.
PARK12
Autosomaal dominant (1)
1997 PARK1/PARK4: α-synucleinopathie; SNCA
Kliniek:
Initieel klassieke ZvP → ernstige rigiditeit
Myoclonus
Ernstige autonome dysfunctie
Cognitieve en psychiatrische symptomen → mutisme
Oorzaak:
Eiwitneerslag in centrale en perifere zenuwstelsel
α-synucleinopathie
α-synucleinopathie
α-synucleinopathie; Lewy Bodies
•Substantia nigra
•
•
Gezond
•
Parkinson
Cerebrum
Locus coereleus
D.P. Agamanolis, Neuropathology Ch9
Lewy Body
Casus, ♂ 24 jaar oud
• Geleidelijk ontstane rusttremor en activatietremor rechter been
• Angststoornis, middelenmisbruik
• Depressie, suicide
• Goed effect dopamine
Video 1
[video] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.23776/suppinfo
Casus, ♂ 24 jaar oud
• Geleidelijk ontstane rusttremor en activatietremor rechter been
• Angststoornis, middelenmisbruik
• Depressie, suicide
• Goed effect dopamine
Beloop:
Ernstige bradykinesie, hypofonie, cognitiestoornis
Orthostatische hypotensie, hallucinaties
Overleden op 43-jarige leeftijd.
Autosomaal dominant (2)
2004 PARK8: LRRK2
Kliniek:
Vanaf 50e jaar
Familiaire en sporadische ZvP, dopamine-responsief
Niet snel progressief
Dystonie en tremor
Oorzaak:
Betrokken bij meerdere ziekteprocessen
Functie complex, soms onbekend
Aanzetten tot celdood
Verstoren energiehuishouding cel
Invloed op neerslag van α-synucleine
LRRK2 mondiaal
Gemeenschappelijke voorouders?
•
Papapetropoulos, 2008
Casus ♂ 47 jaar oud
• Slepen van het linker been
• Rigiditeit en braydkinesie van de linker arm en been
• Cognitie ongestoord
• Dystonie rechter arm en rechter hand, contralateraal aan het
parkinsonisme.
Video 2
[video] http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.24033/suppinfo
Casus ♂ 47 jaar oud
• Slepen van het linker been
• Rigiditeit en braydkinesie van de linker arm en been
• Cognitie ongestoord
• Dystonie rechter arm en rechter hand, contralateraal aan het
parkinsonisme.
Beloop:
Gestart met ropinirol (D2 agonist), zonder gewenst effect
Autosomaal recessief (1)
1998 PARK2: Parkin
Kliniek:
Vroeg ontstaan; van 1e tot 5e decade
Symmetrische kliniek met vaak dystonie en hyperreflexie
Benigne beloop met langzame progressie
Later motor fluctuaties
Levodopa geinduceerde dyskinesieën
Beste respons op levodopa
Oorzaak:
Rol in afbraak van stoffen in de cel; stapeling leidt tot
celdood
Rol bij energiehuishouding
Autosomaal recessief (3)
2003 PARK7: DJ-1
Kliniek:
Early onset: 20e-40e jaar
Gelijkend op PARK2
Psychiatrische klachten en dystonie
Oorzaak:
Functie hoofdzakelijk onbekend
Rol bij energiehuishouding
Autosomaal recessief (2)
2004 PARK6: Pink1
Kliniek:
Iets later ontstaan: 40e-50e jaar
Gelijkend op PARK2; langzaam progressief & levodopa
responsief
Dystonie, sleep benefit, pyramidebaanverschijnselen
Oorzaak:
Functie hoofdzakelijk onbekend
•
Rol bij energiehuishouding
X-linked
PARK12. Gen onbekend, fenotype onbekend.
Beleid Erasmus MC
Genetische screening aanbieden bij
debuutleeftijd onder 50 jaar en / of
2 of meer aangedane familieleden
AR
Stap 1: Parkin, als negatief;
Stap 2: LRRK2
AD
LRRK2
Altijd consult klinisch geneticus
GPS| Genetische Parkinson Studie
Dr. Agnita Boon
Neuroloog
…Kent u een patiënt met een debuutleeftijd van
de ziekte van Parkinson van 50 jaar of jonger?
en / óf
…Kent u een patiënt met een aangedaan
familielid dat nog in leven is?
Dan zou ik hen graag benaderen voor
wetenschappelijk onderzoek.
Bewegingsstoornissen
Prof. dr. Vincenzo Bonifati
Klinische genetica
Neurodegeneratieve aandoeningen
Dr. Anneke Maat – Kievit
Klinisch geneticus
Email: [email protected]
Janneke Rood
Arts-onderzoeker