zorgtraject diabetes: organisatie OLV Aalst

De (mega-) insuline
resistente patiënt.
Hoe behandelen?
Prof. Dr. Frank Nobels
Endocrinologie-Diabetologie
OLV Ziekenhuis, Aalst-Asse-Ninove
olv
type 2 diabetes,
insuline resistentie
• 56 j
• G 92 kg, L 1.65 m, BMI 33.8 kg/m²
• metformine 850 mg 1-1-1
Apidra 32-20-28 E
Lantus 35-0-0-35 E
• HbA1c (%) 7.3  8.0  8.4
(mmol/mol) 56  64  68
• 10 kg bijgekomen sinds insuline opstart
olv
hoe ernstig?
olv
insuline resistentie: basisdefect
van metabool syndroom
Hyperglycemia
Dysfibrinolysis
Hyperuricemia
Hypertension
Insulin
Resistance
Dyslipidemia
Glucose
Intolerance
Obesity
Endothelial
Dysfunction
olv
Adapted from McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718;
Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.
Percentage of subjects with atherosclerosis
metabool syndroom en atherosclerose
71
60
58
50
40
40
20
25
0
0
1
2
3
4 or more
Number of MS components
p<0.0001 After correction for age, gender, height,
olv
smoking habits, LDL-chol, use of antihypertensive and/ or
lipid-lowering drugs
Rietzschel E. Asklepios studie
tikkende klok
• ontstaan van diabetes
type 1
type 2
• ontstaan van metabool syndroom
olv
wat loopt er mis?
celmetabolisme
zuinige ‘verbranding’
olv
olv
abdominale obesitas
en ‘zuinige verbranding’
~ kanker
insuline resistentie
diabetes
VVZ
lipotoxiciteit
glucotoxiciteit
dysfunctie
adipokines
- beta-cellen
- hart
- lever
- skeletspier
- ovaria
- endotheel
- ...
inflammatie
olv
atheromatose
abdominale obesitas
en ‘zuinige verbranding’
~ kanker
insuline resistentie
lipotoxiciteit
cellen
VVZoverspoeld
door nutrienten
dysfunctie
- beta-cellen
 toxisch
- hart
adipokines
-
lever
skeletspier
ovaria
endotheel
...
inflammatie
olv
diabetes
glucotoxiciteit
atheromatose
boosdoeners
+
+
olv
olv
hoe herkennen?
insuline resistentie herkennen
• als spuit:
– insulinedosis > 1.5 E /kg /d
• als niet spuit:
– (glucose en insuline meten  HOMA berekenen)
• klinisch beeld herkennen:
– vetverdeling
– huidafwijkingen (bij extreme IR)
– lab: dyslipidemie (TG, HDL)
licht gestoorde levertesten
urinezuur
glucose
olv
insuline resistentie: huid
skin tags
acanthosis nigricans
olv
hirsutisme, acnea bij V
insuline/IGF1 systeem
Insuline
Insuline receptor
verbranding
olv
IGF-1 receptor
celgroei
insuline/IGF1 systeem
Insuline
Insuline receptor
IGF-1 receptor
insuline
resistentie
verbranding
olv
celgroei
insuline/IGF1 systeem
Insuline
Insuline receptor
IGF-1 receptor
insuline
resistentie
verbranding
olv
celgroei
pseudoacromegalie
olv
HOMA
• HOMA1-IR = (FPI x FPG)/22.5
• HOMA1-%B = (20 x FPI)/(FPG - 3.5)
• (FPG mmol/l, FPI mU/l)
www.OCDEM.ox.ac.uk
olv
Wallace T, et al. Diabetes Care 2004;27:1487-1495
insuline clamp
olv
Scarlett J, et al. Diabetes Care 1982;5:353
dyslipidemie bij insuline resistentie
olv
LDL-partikels : hoe kleiner,
hoe atherogener !
geen IR
grotere LDL-partikels
olv
IR (DM)
kleine dense LDL-partikels
DD
insuline resistentie:
denk ook aan ...
• hormonaal:
– Cushing
– acromegalie
– pheochromocytoom
• medicamenteus
– corticoïden
– antipsychotica
– anti-HIV
• andere:
olv
–
–
–
–
cirrhose
Al tegen insuline of insuline receptor (ZZ)
lipoatrofie
genetische syndromen (ZZ)
behandeling
nutrienten in cellen
cellen overspoeld
door nutrienten
 toxisch
• calorie-inname 
– aanpassing voeding
– bariatrische chirurgie
• medicatie
• beweging 
– aeroob
– metformine
– GLP-1 analogen
– SGLT2 inhibitoren
‘nutrient off-loading’
olv
DM2 (insuline resistentie) en slaap
olv
Cappucio F, et al. Diabetes Care 2010;33:414–420
Bariatrische heelkunde
Lap Gastric Band
Restrictief
Lap Gastric Bypass
Malabsorptief + Restrictief
hormonaal
(Ghrelin , GLP1 , PYY , …)
olv
Sleeve gastrectomie
Restrictief
hormonaal
(Ghrelin )
SOS: diabetes
herstel (remissie)
olv
incidentie
Sjöström L, et al. NEJM 2004;351:2683
olv
Metformine: goede keuze
hepatische glucoseproductie 
• geen hypoglycemie
• geen gewichtstoename
• overbelast de -cel niet
• reduceert microvasculaire complicaties (UKPDS)
• reduceert macrovasculaire complicaties (UKPDS)
• vermindert mogelijk kans op kanker
olv
Metformin: mechanism of action
olv
Ferrannini E. New Engl J Med 2014;371:1547.
Metabolisme van GLP-1
Meal
GLP-1
analoog
Intestinal
GLP-1
release
Byetta, Lyxumia,
Victoza, Bydurion
(spuiten)
Active
GLP-1
DPP-4
Januvia, Galvus,
DPP-4
Onglyza, Trajenta,
inhibitor
Vipidia (tabletten)
GLP-1
inactive
Rothenberg P, et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39
o lAdapted
v from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.
SGLT2= Sodium-GLucose coTransporter-2
genetisch defect van SGLT2  benigne renale glucosurie
olv
SGLT2 inhibitie:
verwachte (neven)effecten
• goede nierfunctie nodig
• glycemie , HbA1c 
• weinig hypoglycemie
• BD  (natriurese, osmotische diurese)
• gewicht  (glucosurie, diurese)
• urogenitale infecties (glucosurie)
• veilig op lange termijn (‘benigne renale glucosurie’)
olv
Misra M. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2013;65:317
cardiovasculaire outcome
EMPA-REG outcome
NIEUW
olv
Zinman B, et al. N Engl J Med 2015 Sep 17 [Epub ahead of print]
Belangrijkste in- en uitsluitingscriteria
• Belangrijkste insluitingscriteria
–
–
–
–
Volwassen patiënten met diabetes type 2
BMI ≤45 kg/m2
HbA1c 7–10%*
Vastgestelde hart- en vaatziekte
• Eerder(e) myocardinfarct, coronair vaatlijden, beroerte, instabiele angina
pectoris of occlusieve perifere vaatziekte
• Belangrijkste exclusiecriterium:
– eGFR <30 ml/min/1,73m2 (MDRD)
BMI, body mass index; eGFR, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease
(wijziging van dieet bij nierziekte)
*Geen glucoseverlagende therapie gedurende ≥12 weken voorafgaand aan randomisatie of geen dosiswijziging gedurende
≥12 weken voorafgaand aan randomisatie of, in geval van insuline, niet veranderd met >10% vergeleken met de dosis bij
randomisatie
BE/EMP /00063 10/2015
43
olv
olv
olv
oppassen met
meer nutrienten
in de cellen te duwen
oppassen met ‘overruling’ van IR
olv
Nolan C, et al. Diabetes 2015;64:673-686
insuline doet myocard lipiden 
olv
Jankovic D, et al. PLoS One 2012;7:e50077
olv
Nolan C, et al. Diabetes 2015;64:673-686
olv
Nolan C, et al. Diabetes 2015;64:673-686
de kerk in het midden houden
olv
Nolan C, et al. Diabetes 2015;64:673-686
Survival ~ HbA1c in type 2 diabetes:
retrospective cohort study.
on OAD
olv
on insulin
Currie CJ, et al. Lancet. 2010;375:481-9
ACCORD trial
olv
Riddle M, et al. Diabetes Care 2010;33:983–990
olv
Nolan C, et al. Diabetes 2015;64:673-686
Insuline bij uitgesproken
insuline resistentie: praktisch
• streefdoel HbA1c ±8%
• meestal 4 injecties
• geconcentreerd:
Humalog 200, Toujeo (Lantus 300)
• voldoende agressief aanpasschema
olv
onze patiënt
type 2 diabetes,
insuline resistentie
• 56 j
• G 92 kg, L 1.65 m, BMI 33.8 kg/m²
• metformine 850 mg 1-1-1
Apidra 32-20-28 E
Lantus 35-0-0-35 E
• HbA1c (%) 7.3  8.0  8.4
(mmol/mol) 56  64  68
• 10 kg bijgekomen sinds insuline opstart
olv
de insuline resistente patiënt
•
•
on MDI ± metformin: HbA1c 8.3%; BMI 34.8 kg/m²; insulin 92 U/d
empagliflozin 10 mg (n=186), 25 mg (n=189), placebo (n=188) for 52 weeks
HbA1c
olv
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2014;37:1815–1823
de insuline resistente patiënt
•
•
on MDI ± metformin: HbA1c 8.3%; BMI 34.8 kg/m²; insulin 92 U/d
empagliflozin 10 mg (n=186), 25 mg (n=189), placebo (n=188) for 52 weeks
gewicht
olv
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2014;37:1815–1823
de insuline resistente patiënt
•
•
on MDI ± metformin: HbA1c 8.3%; BMI 34.8 kg/m²; insulin 92 U/d
empagliflozin 10 mg (n=186), 25 mg (n=189), placebo (n=188) for 52 weeks
Bloeddruk
olv
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2014;37:1815–1823
andere risicofactoren
andere risicofactoren behandelen
• cardiovasculair
• slaap apnoe
• kankerscreening
olv
maakt
het verschil
rare en zeer moeilijke situaties
rare situaties
bij insuline resistentie ++
• insuline bijspuiten geen effect
• niet eten en spuiten: toch geen hypo
• zondigen: niet hoger
• (meestal wel flinke daling bij inspanning)
olv
zeer moeilijke situaties
bij insuline resistentie ++
• beperkte mobiliteit
• stoppen metformine
• corticoïden (chemotherapie)
• chirurgie, acute ziekte
• zwangerschap
olv
besluit
insuline resistentie:
een grote uitdaging
• Ernstig multifactorieel probleem
• Cellen overspoeld door nutriënten. IR= kip of ei?
• Behandeling met ‘nutrient off-loading’
• Oppassen met ‘overrulen’ van IR
• Correctie van (cardiovasculaire) risico’s
• Blijf de vicieuze cirkel voor
olv