Pathologische verbeelding en behandeling met medicijnen: Wanen

Wanen
zijn onjuiste overtuigingen die meestal
een verkeerde interpretatie van
waarnemingen of ervaringen betreffen;
Pathologische verbeelding en behandeling
met medicijnen:
Wanen en hallucinaties
Bizarre wanen
zijn duidelijk niet aannemelijk, niet
begrijpelijk en kunnen niet afgeleid
worden uit normale ervaringen.
Schizofrenie
Hallucinaties
Oorzaak van schizofrenie:
Onbekend
Zijn onjuiste waarnemingen
(bij schizofrenie meestal stemmen)
Nauwelijks overtuigende afwijkingen in hersenen
gevonden
Erfelijke factor van belang, maar niet
doorslaggevend
Sommige stoffen induceren vergelijkbare
symptomen: Amfetamine, Phencyclidine
Medicijnen tegen schizophrenie
S
Chlorpromazine
Perfenazine
Alimemazine
Thioridazine
Chlorprotixene
Flufenazine
Haloperidol
Periciazine
Benperidol
Pipamperon
Clozapine
Flupentixol
Pimozide
Bromperidol
Sulpiride
Penfluridol
Pipotiazine
Tiapride
Zuclopenthixol
Risperidone
Quetiapine
Olanzapine
H
N
1947/1952
1956
1958
Cl
N
Cl
1958
N
1958
1958
N
1959
1960
1961
1961
N
N
Chlorpromazine 1952
1963
1963
1963
1967
Clozapine 1963
S
H
N
S
N
1967
1970
1970
1973
1974
N
N
N
N
1986
1987
1991
Quetiapine 1987
N
O
OH
Olanzapine 1991
1
• Werkingen in
chlorpromazine:
NH2
Cl
OH
• Anti-adrenerg
• Anti-histaminerg
• Anti-cholinerg
H
N
F
N
HO
HO
O
HO
N
O
NH2
Haloperidol
+
N
O
Bloeddrukverlagend,
Sederend, Anticholinerge
bijwerkingen
Remming van de motoriek
Zeer sterke motorische remming
Anti-histaminerg
Anti-adrenerg
NH2
HO
Anti-cholinerg
HO
Anti-dopaminerg
Dopamine
N
N
N
N
Pheniramine
Cyproheptadine
N
N
Mianserine
mianserin (Tolvon ®)
cyproheptadine (Periactin ®)
Jan Kelder
2
G-eiwit en het 7 transmembraan deel (7TM) van
Rhodopsine
de dopamine receptor
7TMR
membrane
γ
α
G-eiwit
ß
K. Palczewski et al., Science 289, 739 - 745 (2000)
Receptor inpassing van dopamine
Receptor inpassing van dopamine
Jan Kelder
Jan Kelder
Receptor inpassing van dopamine
N
Ser 194
N
N
N
Pheniramine
Cyproheptadine
N
O
N
Asp 114
Ser 197
Cl
Ser 193
H
H
Mianserine
N
N
N
N
Mirtazapine
Jan Kelder
Asenapine 1977
3
Molecular modification
Molecular modification
mianserine
mianserine
mirtazapine
mirtazapine
Jan Kelder
Jan Kelder
Molecular modification
N
N
N
N
N
mirtazapine
CH3
mianserine
CH3
Noradrenalin (NA)
NA uptake blocker
alpha-2 antagonist
alpha-1 antagonist
Noradrenalin (NA)
-------alpha-2 antagonist
---------
Serotonin (5-HT)
5-HT2A-2C antagonist
Serotonin (5-HT)
5-HT2A-2C antagonist
Histamine
H1 antagonist
Histamine
H1 antagonist
Chlorpromazine
Perfenazine
Alimemazine
Thioridazine
Chlorprotixene
Flufenazine
Haloperidol
Periciazine
Benperidol
Pipamperon
Clozapine
Flupentixol
Pimozide
Bromperidol
Sulpiride
Penfluridol
Pipotiazine
Tiapride
Zuclopenthixol
Risperidone
Quetiapine
Olanzapine
O
1947/1952
1956
1958
1958
1958
1958
1959
1960
1961
1961
1963
1963
1963
1967
1967
1970
1970
1973
1974
1986
1987
1991
NH2
N
HO
O
O
N
H
H
N
S
O
N
N
NH2
O
Sulpiride
N
H
Serotonine
LSD
F
O
O
N
N
N
N
Risperidone
4
Meting van ‘hallucinogene’ werking van
referentie stoffen, LSD of Phencyclidine, bij
proefdieren door ‘drug discriminatie’
N
Phencyclidine
parallel
parallel chemistry
chemistry
8x
7x
6x
5 cores
26 reagents Ö library of 1680 compounds
Pedro Hermkens
Resin Material
Solid support
privileged
privileged structures
structures
O
O
H
N
OH
Cl
R1
O
O
R1
N
H
HNR2R3
Pindolol (5-HT1A)
Bibliotheek ontwikkeling: ≈10.000 stoffen
N
OH
O
van Niel et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 42, 1348
Result:
mixed profile
SSRI / 5-HT1A
Dual activity
R3
N
OH R2
Polystyrene
Divinylbenzene
(PS-DVB)
Polystyrene
Polyethyleneglycol
(TentaGel or
ArgoGel)
Cross-Linked
Ethoxylate Acrylate
Resin
(CLEAR)
X
O
X
O
n
O
Et
CH2
(O-CH2-CH2)-O
C
CH2 (O-CH2-CH2)-O
O
CH2
(O-CH2-CH2)-O
H
C
O
H
C
CH2
H
C
CH2
CH2
NH2
5
Storage & Distribution robots
Plaatbereiding voor HTS
Opslag in
on-line store
high throughput testing
Screeningformaat 9696-well
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
A
B
C
D
E
F
G
H
referentieverbinding
& controles
80 verschillende stoffen
6