NUTRITIONELE STATUS BIJ PANCREASCARCINOOM Julie BIOT
advertisement
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009 - 2010 NUTRITIONELE STATUS BIJ PANCREASCARCINOOM Julie BIOT Promotor: Prof. Dr. B. de Hemptinne Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009 - 2010 NUTRITIONELE STATUS BIJ PANCREASCARCINOOM Julie BIOT Promotor: Prof. Dr. B. de Hemptinne Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE “De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.” 03/05/2010 (handtekening student) (handtekening promotor) Julie Biot Prof. Dr. B. de Hemptinne VOORWOORD Deze masterproef is geschreven in het kader van mijn opleiding geneeskunde aan de Universiteit Gent. Voor het tot stand brengen van deze literatuurstudie zou ik graag mijn promoter, Prof. Dr. B. de Hemptinne willen bedanken voor de continue feedback en begeleiding. Ik zou ook graag mijn broer willen bedanken voor het fantastische computerwerk, en mijn grootvader en mama voor het nalezen van deze scriptie. AFKORTINGEN • 5-FU: 5-fluorouracil • APP: Acute fase proteïnen • BMI: Body mass index • CRP: C-reactive protein • CT: Computed tomografie • DGE: Delayed gastric emptying • EUS-FNA: Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration • HbA1c: Hemoglobine A1c • IL: Interleukine • NAFPD: Nonalcoholic fatty pancreas disease • NASP: Nonalcoholic steatopancreatitis • OGTT: Orale glucose tolerantie test • PD: Pancreaticoduodenectomie • PG: Pancreaticogastrostomie • PJ: Pancreaticojejunostomie • PPI: Protonpompinhibitoren • TNF- α: Tumor necrosis factor – α • VVZ: Vrije vetzuren INHOUDSTAFEL Abstract ...................................................................................................................................... 1 Inleiding ..................................................................................................................................... 3 A Pancreascarcinoom ............................................................................................................. 3 B Obesitas .............................................................................................................................. 4 C Voeding .............................................................................................................................. 4 Methodologie ............................................................................................................................. 7 Resultaten ................................................................................................................................... 8 A Pre-operatief: invloed van obesitas .................................................................................... 8 A.1 Waarom obesitas ......................................................................................................... 8 A.2 Vet als dynamisch endocrien orgaan........................................................................... 9 A.3 Invloed van vet op het ontstaan van kanker .............................................................. 10 B Nutritionele status in het verder verloop van de ziekte .................................................... 12 B.1 Ondervoeding bij pancreascarcinoom ....................................................................... 12 B.1.1 verschil tussen cachexie en anorexia .................................................................. 12 B.1.2 Biochemische basis van het ontstaan van cachexie............................................ 13 B.1.3 Effecten van cachexie......................................................................................... 14 B.1.4 Behandeling van cachexie .................................................................................. 16 B.2 Invloed van obesitas op het verder verloop van de ziekte ......................................... 16 C Herstarten van de transit postoperatief ............................................................................. 18 C.1 Normale functie pancreas .......................................................................................... 18 C.1.1 De exocriene functie ........................................................................................... 18 C.1.2 De endocriene functie ......................................................................................... 19 C.2 Pancreaticoduodenectomie en reconstructie spijsverteringskanaal ........................... 19 C.2.1 Standaard pancreaticoduodenectomie of Whipple chirurgie.............................. 19 C.2.2 Pylorus-sparende pancreaticoduodenectomie..................................................... 19 C.2.3 Reconstructie spijsverteringskanaal ................................................................... 19 C.3 Chemotherapie........................................................................................................... 20 C.4 Herstarten van de transit na een pancreaticoduodenectomie..................................... 21 C.4.1 Exocriene insufficiëntie ...................................................................................... 22 C.4.2 Endocriene insufficiëntie .................................................................................... 25 C.4.3 Delayed gastric emptying (DGE) ....................................................................... 26 C.4.4 Peptisch ulcus ..................................................................................................... 27 C.4.5 Bacteriële overgroei............................................................................................ 27 C.5 Behandeling van de exocriene en endocriene insufficiëntie ..................................... 28 C.5.1 Exocriene insufficiëntie ...................................................................................... 28 C.5.2 Endocriene insufficiëntie .................................................................................... 29 Discussie................................................................................................................................... 31 A Pre-operatief: invloed van obesitas .................................................................................. 31 B Nutritionele status in het verder verloop van de ziekte .................................................... 32 B.1 Ondervoeding bij pancreascarcinoom ....................................................................... 32 B.2 Invloed van obesitas op het verder verloop van de ziekte ......................................... 32 C Herstarten van de transit postoperatief ............................................................................. 33 C.1 Exocriene insufficiëntie............................................................................................. 33 C.2 Endocriene insufficiëntie ........................................................................................... 34 Conclusie.................................................................................................................................. 36 Referentielijst ........................................................................................................................... 37 ABSTRACT Vraagstelling Pancreascarcinoom is in de Verenigde Staten de vierde en in Europa de zesde grootste doodsoorzaak van kankersterfte. Deze kanker komt niet zo frequent voor maar heeft een vijfjaarsoverleving van minder dan 5%. Door deze hoge mortaliteitscijfers is de nodige aandacht voor de levenskwaliteit heel belangrijk. De nutritionele status van de patiënt speelt hierin een essentiële rol. Enerzijds heeft een pancreascarcinoom een invloed op de nutritionele status van de patiënt, anderzijds kunnen voedingsveranderingen aanleiding geven tot het ontstaan van een pancreascarcinoom. Vanuit deze twee standpunten is deze scriptie geschreven. Methodologie Deze literatuurstudie werd tot stand gebracht door het screenen van recente artikels over de invloed van obesitas op het ontstaan en de ontwikkeling van pancreascarcinomen; over anorexie en cachexie die gepaard gaan met een pancreascarcinoom; en over het herstarten van de transit na een partiële of totale pancreasresectie. Resultaten Er bestaat een oorzakelijk verband tussen obesitas en het ontstaan van pancreascarcinomen door een verandering in de adipokine-concentraties. Patiënten met een BMI > 35 hebben 45% meer kans op het ontwikkelen van een pancreascarcinoom. Postoperatief is het risico op het ontstaan van een pancreasfistel dubbel zo hoog bij obese patiënten, en is de chirurgische outcome in het algemeen slechter. Na verloop van tijd ontwikkelen bijna alle patiënten met een pancreascarcinoom een kankergerelateerde ondervoeding zoals anorexia en/of cachexie. Twee derde van de pancreascarcinomen bevindt zich in de pancreaskop. De enige curatieve behandeling van een pancreascarcinoom in de pancreaskop is chirurgisch via een pancreaticoduodenectomie (PD). Slechts 10% van de patiënten komen hiervoor in aanmerking, omwille van de reeds gevorderde ziekte bij diagnose. De vijfjaarsoverleving bedraagt maar 15 tot 25%. De morbiditeit na een PD loopt op tot 25-40%. Bijna alle patiënten ontwikkelen postoperatief een exocriene insufficiëntie, die best direct wordt behandeld met enzymsupplementen, al dan niet in combinatie met protonpompinhibitoren. Twintig tot vijftig procent van de patiënten ontwikkelen postoperatief een endocriene insufficiëntie, met ontwikkeling van pancreatogene diabetes. Deze worden het best behandeld met orale hypoglycemische medicatie, al dan niet in combinatie met insuline. 1 Conclusie De nutritionele status van de patiënt speelt een essentiële rol in heel het verloop van de ziekte. Obese personen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van een pancreascarcinoom en hebben een slechtere outcome na pancreasresectie. Na verloop van tijd evolueren de meeste patiënten heel snel naar cachexie en ondervoeding. Om een zo goed mogelijke levenskwaliteit te garanderen is een goede behandeling van de postoperatieve complicaties en voeding noodzakelijk. Verder onderzoek naar de effecten van onze algemene voeding op tumoren is aangewezen. 2 INLEIDING A Pancreascarcinoom De pancreas of alvleesklier is een klier, retroperitoneaal achter de maag gelegen, tussen het duodenum en de milt. Het heeft een exocriene en endocriene functie met productie van enerzijds spijsverteringsenzymen en anderzijds insuline, glucagon en nog vele andere, verantwoordelijk voor het suikermetabolisme. De verteringsenzymen worden via de ductus pancreaticus in het duodenum gesecreteerd; de hormonen verantwoordelijk voor het suikermetabolisme worden rechtstreeks aan het bloed afgegeven. Een pathologie van de pancreas veroorzaakt dus gemakkelijk een verstoring van de glycemie en de spijsvertering. Vandaar de interesse naar de nutritionele status van de patiënt met een pathologie van de pancreas, meer bepaald een pancreascarcinoom. Enerzijds heeft een pancreascarcinoom een invloed op de nutritionele status van de patiënt, anderzijds kunnen voedingsveranderingen aanleiding geven tot het ontstaan van een pancreascarcinoom. Vanuit deze twee standpunten is de interesse naar dit onderwerp gegroeid. Pancreasadenocarcinoom is in de Verenigde Staten de vierde en in Europa de zesde grootste doodsoorzaak van kankersterfte. Hoewel deze kanker niet zo vaak voorkomt zijn de mortaliteitcijfers heel hoog. De vijfjaarsoverleving bedraagt minder dan 5%. Door het asymptomatische karakter van deze tumor wordt de diagnose meestal te laat vastgesteld. De enige optie van behandeling is dan palliatief om de laattijdige symptomen te verlichten en de kwaliteit van leven van de patiënt zo hoog mogelijk te houden. De enige mogelijkheid tot genezing is chirurgisch, via een partiële of totale resectie van de pancreas. Helaas is deze behandeling maar mogelijk bij 10 % van de patiënten. De overleving na een pancreaskopresectie bedraagt maar zo een 20%. Een aantal factoren beïnvloeden de prognose na een pancreaticoduodenectomie zoals de leeftijd van de patiënt, de grootte van de tumor, de differentiatiegraad van de tumoren, de status van de lymfeklieren en de (vrije) resectieranden. Positieve lymfeklieren, tumorgrootte en ploïdie zijn onafhankelijke belangrijke negatieve prognostische factoren voor de langetermijn overleving (Mathur et al., 2009). Door het laattijdig opkomen van aspecifieke symptomen is de diagnose van pancreascarcinoom dikwijls gesteld bij gevorderde tumoren. De meest voorkomende symptomen zijn gewichtsverlies, epigastrische pijn uitstralend naar de rug, geelzucht en minder frequent duodenale obstructie. Het nemen van een CT abdomen is aangewezen bij elk vermoeden van een pancreascarcinoom. Voor een weefseldiagnose is de EUS-geleide FNA de beste strategie (Howardi, 1996). Negentig percent van alle pancreastumoren zijn adenocarcinomen. Hiervan bevinden de meeste zich in de pancreaskop, deze worden meestal gekarakteristeerd door de ontwikkeling van pijnloze geelzucht. 3 Bij 1/3 van de patiënten bevindt de tumor zich in de staart of het lichaam van de pancreas, en ontwikkelt er zich pijn en soms laattijdig geelzucht. De tumoren die zich in de staart of het lichaam van de pancreas bevinden hebben een slechtere prognose door de reeds gevorderde ziekte bij de eerste klachten (Van Cutsem et al., 2004). De etiologie van het pancreasadenocarcinoom blijft onduidelijk. De belangrijkste risicofactor is de leeftijd. De gemiddelde leeftijd voor het ontstaan van een pancreascarcinoom is rond de 65 jaar. Een tweede belangrijke risicofactor is het roken, meer bepaald de nitrosamines in de sigarettenrook die hyperplastische veranderingen veroorzaken in de ductale cellen van de pancreas. Rokers hebben een tweevoudige kans op het ontstaan van een pancreascarcinoom in vergelijking met niet-rokers. Ook chronische pancreatitis zou een risicofactor kunnen zijn (Howardi, 1996). B Obesitas Door een exponentiële groei van obesitas in de hele wereld kwam de interesse naar het effect van obesitas op het ontstaan van tumoren en de invloed ervan op de behandeling en de overleving van patiënten. Obesitas zou effectief een extra risicofactor zijn voor het ontwikkelen van een pancreascarcinoom, maar het zou ook aanleiding geven tot meer postoperatieve complicaties en een lagere langetermijnsoverleving (Fleming et al., 2009). Het lichaamsgewicht speelt een belangrijke rol in het hele verloop van de ziekte. Enerzijds heb je de invloed van obesitas, meer bepaald het verhoogde vetgehalte in de pancreas, die een pancreascarcinoom kan helpen ontwikkelen. Anderzijds ontwikkelt er zich bij vele patiënten cachexie na verloop van tijd en/of anorexia als bijwerking van de maligniteit. Kanker cachexie wordt gekenmerkt door een verlies aan vetweefsel en skeletspiermassa en komt vroeger of later bij ongeveer alle patiënten met een pancreascarcinoom voor. Het veroorzaakt een kortere overleving en een verminderd antwoord op therapie (Tijerina, 2004). Dit alles toont aan dat de nutritionele status een essentiële rol speelt in de ontwikkeling, het verloop en de overleving van patiënten met een pancreascarcinoom. C Voeding Sinds kort is de interesse gegroeid naar de mogelijke effecten van de algemene voeding op het ontstaan en/of de genezing van tumoren. De bedoeling was om hier wat verder op in te gaan, maar door het gebrek aan zuiver evidence-based literatuur moest er van dit onderwerp worden afgeweken. 4 Servan-Schreiber (2007) heeft een boek geschreven over de effecten van de natuurlijke verdedigingsmechanismen bij het bestrijden van kanker, hoewel niet evidence-based maar ontzettend interessant wordt het basisprincipe hieronder even vermeld. De eerste vraag die men kan stellen is of er wel degelijk een link kan gevonden worden tussen de algemene voeding van een persoon en het ontstaan van tumoren? Iedere persoon heeft evenveel kans om een tumor te ontwikkelen, losgekeken van het feit dat zo een 15% genetisch bepaald wordt. Toch zijn er maar enkelen die effectief een tumor krijgen. Er moeten dus nog extra triggers aanwezig zijn om mutaties in cellen tot een effectieve tumor te laten ontwikkelen. In Azië vindt men 7 tot 60 keer minder borst-, colon-, en prostaatkankers dan in de Westerse wereld. Nochtans zijn er bij de Aziaten evenveel microtumoren te vinden als bij personen in de Westerse wereld. De Aziaten die zich in de Westerse wereld vestigen tonen na twee generaties evenveel tumoren als de personen die al levenslang in de Westerse wereld wonen en er geboren zijn. Enerzijds verhindert de Aziatische levenswijze dus dat deze microtumoren zich verder ontwikkelen; anderzijds verhindert de Westerse levenswijze ons om een effectieve verdediging te bieden tegen deze ziektes. De ‘levenswijze’ is een algemeen begrip en de voeding van de mensen is maar een klein, maar misschien toch wel belangrijk onderdeel van dit begrip. De tumoren zijn sinds 1940 in aantal drastisch toegenomen, belangrijk is te kijken wat er sindsdien in de Westerse levensgewoonten veranderd is. Men ziet ten eerste een aanzienlijke toename in het suikerverbruik. Ten tweede ziet men een verandering in de agricultuur en de veeteelt, wat een direct effect heeft op onze voeding. Sinds 1950 bestaat de voeding van dieren immers steeds meer uit maïs, soja en tarwe in plaats van gras. Deze nieuwe voeding is zeer rijk aan omega-6 vetzuren, en bevat bijna geen omega-3 vetzuren. Gras integendeel bevat evenveel omega-3 als omega-6 vetzuren. Een goed evenwicht tussen omega-3 en omega-6 vetzuren is essentieel voor het fysiologisch evenwicht van de mens. Als laatste ziet men een blootstelling aan verschillende chemische producten die voor 1940 niet bestonden. Het is dus belangrijk om met deze punten rekening te houden als men verder zoekt naar een manier om deze kankers te bestrijden. Een mogelijkheid om tumoren te behandelen is via interventie in de angiogenese. Een tumorcel moet op een bepaald ogenblik haar eigen bloedvaten ontwikkelen om te kunnen overleven via een proces die men angiogenese noemt. Men probeert medicatie te vinden die deze angiogenese blokkeert, maar ook via natuurlijke verdedigingsmechanismen is enige vorm van anti-angiogenese mogelijk. Enerzijds zijn er een aantal specifieke voedingsmiddelen, zoals paddestoelen, groene thee en sommige keukenkruiden die de angiogenese zouden afremmen. Anderzijds hebben alle inflammatieremmende middelen ook een direct effect tegen de groei van bloedvaten. 5 Inflammatie speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van kankers, hieronder een kleine tabel waarin vermeld staat welke levensgewoonten een negatief of positief effect kunnen hebben op deze inflammatie en dus op de ontwikkeling van kankers (Tabel 1) (Servan-schreiber 2007). Inflammatie-bevorderend Beschermend effect Traditioneel Westers regime Mediteraan, Indisch of Aziatisch regime Depressie, gevoel van onmacht Zelfbeheersing, kalmte, vredigheid Minder dan 20 minuten fysische activiteit per dag 30 minuten stappen, 6 keer per week Roken, luchtpollutie, huishoudelijke pollutie Propere omgeving Tabel 1 Dit is weliswaar niet specifiek voor pancreascarcinomen, maar van toepassing voor tumoren in het algemeen. Door het gebrek aan evidence-based literatuur over het effect van voeding, specifiek op pancreascarcinomen, wordt dit onderwerp in deze scriptie dan ook niet verder besproken. 6 METHODOLOGIE Eerst werd de literatuur gescreend op de mogelijke effecten van de algemene voeding op de ontwikkeling en de behandeling van pancreastumoren. Hiervoor werd het boek Anticancer van Servan-Schreiber gelezen. Door een tekort aan evidence-based literatuur is er van dit onderwerp afgeweken. Door steeds meer artikels doorgenomen te hebben is de interesse gegroeid naar de nutritionele status die in het hele verloop van de ziekte een belangrijke rol speelt. De artikels die werden gebruikt zijn verkregen via de database ‘Pubmed’. Voor het onderwerp over obesitas werden combinaties van woorden gebruikt zoals: ‘ pancreas carcinoma, apetite, obesity, malnutrition, ...’. Voor anorexia en cachexie werden combinaties van woorden gebruikt zoals: ‘anorexie, cachexia, pancreas carcinoma,...’. Voor het herstarten van de transit postoperatief werden er tenslotte combinaties van de volgende zoektermen gebruikt: ‘steatorrhea, fat absorption, postpancreatectomy, whipple, diarrhea, pancreas-insufficience, ...’. Alle artikels waren elektronisch beschikbaar. 7 RESULTATEN A Pre-operatief: invloed van obesitas A.1 Waarom obesitas Obesitas is de voorbije 15 jaar een ware epidemie geworden in de hoogontwikkelde landen, vooral in de Verenigde Staten en in Europa. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gebruikt de body mass index (BMI) als parameter om obesitas te definiëren. BMI (kg/m²) <18,5 Onder het normale gewicht 18,5 – 24,99 Normaal gewicht 25 – 29,99 Zwaarlijvig 30 – 34,99 Obesitas graad I 35 – 39,99 Obesitas graad II >40 Obesitas graad III Tabel 2 Men spreekt van obesitas wanneer de BMI van een persoon >30 bedraagt. In 1990 was er in de VS 1012% van de bevolking met een BMI > 30. In 2005 is dit aantal gestegen tot 25%. Ook in Europa is er een enorme groei van obesitas. Het percentage van obese mensen bedraagt in Europa tussen de 1040%. Deze cijfers stijgen nog steeds waardoor men van een ware epidemie kan spreken in de hoogontwikkelde landen. De belangrijkste etiologische factor van obesitas is het dieet. Het opkomen van de ‘fast food’ ketens en de frisdranken zijn de grootste boosdoeners. Vooral vetten en koolhydraten spelen een essentiële rol. Men kan de vetten indelen in goede vetten, slechte vetten en heel slechte vetten. High density lipoprotein (HDL), polyonverzadigde vetzuren (PUFA), omega-3 vetzuren en visolie mag men als goede vetten beschouwen. Enkelvoudig onverzadigde, verzadigde en omega-6 vetzuren zijn de slechte vetten. Trans-vetzuren, sfingolipiden, ceramiden, boter en dierlijke vetten zijn de heel slechte vetten die zoveel mogelijk vermeden moeten worden. ‘Fast food’ eten bevat tweemaal zoveel koolhydraten en verzadigde vetten in vergelijking met andere voeding. Frisdranken zijn rijk aan ‘fructose corn siroop’. De consumptie van deze frisdranken is in de 8 voorbije jaren meer dan verdubbeld in sommige delen van de wereld. Interessant om te zien is dat het stijgend verbruik van frisdranken parallel loopt met de stijgende obesitas. De globalisatie van fast food en frisdranken levert dus in zekere mate een bijdrage aan de stijgende obesitas in deze wereld (Pitt, 2007). A.2 Vet als dynamisch endocrien orgaan 1. Aanmaak 2. man/vrouw 3. concentratie na een Leptine Adiponectine Resistine Witte vetcellen Rijpe vetcellen Beenmerg en monocyten man < vrouw man < vrouw man > vrouw Stijgt / Stijgt Pro-inflammatoir Anti-inflammatoir Pro-inflammatoir *Bevordert de celgroei en *Vermindert de celgroei * Stimuleert in vitro de angiogenese en angiogenese angiogenese gedaald / maaltijd 4. werking 5. angiogenese *vermindert de werking van het immuunstelsel 6. concentratie bij gestegen pancreascarcinoom Tabel 3 Recent onderzoek wijst erop dat vet, meer bepaald visceraal vet, een dynamische endocrien orgaan is die vele adipokines produceert. Drie adipokines spelen een belangrijke rol namelijk leptine, adiponectine en resistine. Adiponectine wordt aangemaakt door rijpe vetcellen en leptine vooral door witte vetcellen. Resistine daarentegen wordt aangemaakt in het beenmerg en in monocyten. De serumconcentraties van adiponectine en leptine zijn hoger bij de vrouwen, het omgekeerde geldt voor resistine. De concentratie van resistine zowel als van leptine stijgt na een maaltijd en daalt bij het vasten. Het belangrijkste om te melden is dat adiponectine een anti-inflammatoire werking heeft, in tegenstelling tot resistine en leptine die een pro-inflammatoire werking hebben. Adiponectine heeft een directe werking op het endotheel van bloedvaten en op monocyten. Het verhindert de werking van vasculaire adhesie moleculen en verhindert de monocyten om weefsels binnen te dringen. Daarbij zorgt adiponectine ervoor dat de monocyten minder pro-inflammatoire cytokines produceren zoals tumor necrosis factor (TNF-α) en interleukine-6 (IL-6), en meer antiinflammatoire cytokines zoals IL-10 en IL-1 receptor antagonisten. Leptine daarentegen bevordert de werking van vasculaire adhesie moleculen wat leidt tot de transmigratie van monocyten en macrofagen. Deze macrofagen produceren TNF-α en IL-6. TNF-α 9 zorgt daarbij nog voor een vermindering van adiponectine wat de pro-inflammatoire toestand nog bevordert (Pitt, 2007). De juiste rol van resistine is nog niet helemaal gekend. De concentratie van resistine is duidelijk verhoogd bij personen met obesitas, vooral in het vetweefsel van organen. Resistine verhoogt de productie van glucose in de lever en zou een zekere insuline resistentie induceren (Gnacińska et al., 2009). Mu et al. (2006) deed een “in vitro” studie over de invloed van resistine op de angiogenese. Ze konden aantonen dat resistine inderdaad in vitro de angiogenese en de proliferatie en migratie van menselijke endotheelcellen kon induceren. Deze studie toonde dus een directe link tussen resistine en angiogenese. Adiponectine en leptine zijn ook duidelijk betrokken in de pathogenese van kanker. Adiponectine vermindert de celgroei en de angiogenese, leptine daarentegen bevordert deze pathogenetische factoren. Daarbij vermindert leptine ook de werking van het immuunstelsel. Vele kankers vertonen dan ook gedaalde adiponectine concentraties en gestegen leptine concentraties (Pitt, 2007). De invloed van resistine in de pathogenese van kanker is nog niet duidelijk. A.3 Invloed van vet op het ontstaan van kanker In de studie van Pitt (2007) bestaat er een krachtig verband tussen obesitas en pancreascarcinoom. Patiënten met een pancreascarcinoom hebben vaak een hoger BMI en/of diabetes en doen minder aan beweging. Gegevens suggeren dat patiënten met een pancreascarcinoom vaker een vetrijk dieet volgen met vooral verzadigde vetzuren. Ook een gedaalde consumptie van polyonverzadigde vetzuren en de inname van metformine bij volwassenen met diabetes zou een associatie kunnen vertonen met het ontwikkelen van pancreaskanker. Recent hebben experimenten plaatsgevonden op muizen om de invloed van vet op de pancreas te bestuderen. Hieruit bleek dat obese muizen meer intra- en interlobulair vet hadden in de pancreas dan magere muizen. Obese muizen vertoonden ook een verhoogde concentratie totaal vetgehalte, triglyceriden, cholesterol, vrije vetzuren en verzadigde vetzuren in vergelijking met magere muizen. Ze hadden ook significant meer TNF-α en IL-1β in de pancreas. Door het intraperitoneaal inspuiten van een zoutachtige stof in de verschillende muizen kon men bestuderen welke muizen oedemateuze pancreatitis ontwikkelden en in welke mate. De obese muizen ontwikkelden een ernstigere vorm van pancreatitis dan de magere muizen, en de obese muizen met hogere leptine concentraties ontwikkelden de meest ernstige vorm van pancreatitis. Hoe hoger de leptine concentraties, hoe ernstiger de pancreatitis. De adiponectine concentraties daarentegen hadden een omgekeerd verband met de ernst van de pancreatitis. Het is zelfs zo dat een lage concentratie aan adiponectine een belangrijkere rol zou spelen in de ontwikkeling van pancreatitis, dan een hoge concentratie aan leptine (Pitt, 2007). 10 Centrale obesitas leidt tot orgaansteatose en een verandering in de adipokine-concentraties. Deze verandering verhoogt de infiltratie van monocyten en macrofagen in de weefsels. Deze produceren pro-inflammatoire cytokines die de orgaanfuncties veranderen. Na vele jaren kan de combinatie van steatose en locale inflammatie tot fibrose leiden en eventueel zelfs tot kanker. In de pancreas kan nonalcholic fatty pancreas disease (NAFPD) evolueren tot nonalcoholic steatopancreatitis (NASP). NAFPD en NASP bevorderen de ontwikkeling van chronische pancreatitis en pancreascarcinoom en verergeren de ernst van acute pancreatitis (Pitt, 2007). Recente studies suggereren dat er een oorzakelijke link bestaat tussen obesitas en het ontstaan van pancreaskanker. Een studie van ongeveer 500.000 patiënten toonde aan dat patiënten met een BMI > 35, 45% meer kans hadden op het ontwikkelen van een pancreascarcinoom. Daarbij is ook aangetoond dat centrale obesitas een onafhankelijke risicofactor is voor het ontwikkelen van een pancreascarcinoom (Mathur et al., 2009). 11 B Nutritionele status in het verder verloop van de ziekte B.1 Ondervoeding bij pancreascarcinoom Het lichaamsgewicht speelt een belangrijke rol in het hele verloop van de ziekte. Patiënten met een gastro-intestinale maligniteit hebben vaak te kampen met een progressieve ondervoeding. Deze ondervoeding heeft een negatief effect op de levenskwaliteit, de morbiditeit en de overleving van de patiënt. Enerzijds kan een patiënt ondervoed geraken door een verminderde voedingsinname, wat men anorexia noemt. Anderzijds ontstaat er door loslating van endogene cytokines van de tumor een syndroom die men ‘cachexie’ noemt en die gekenmerkt wordt door een verlies aan vetweefsel en skeletspiermassa, een negatieve stikstof balans en vermoeidheid. De ondervoeding verergert vaak naarmate de ziekte vordert (Ockenga and Valentini, 2005). Ondervoeding wordt door de ‘Wereld Gezondheidsorganisatie’ gedefinieerd als een BMI van minder dan 18.5 kg/m². Ook mensen die een hoger BMI hebben maar die recent veel vermagerd zijn, moet men als ‘ondervoed’ beschouwen (Ockenga and Valentini, 2005). B.1.1 verschil tussen cachexie en anorexia De ontwikkeling van kankergerelateerde ondervoeding kan dus uitgelegd worden aan de hand van twee modellen, enerzijds zijn er ontwikkelingen die leiden tot anorexia en anderzijds tot cachexie (Ockenga and Valentini, 2005). B.1.1.1 ANOREXIA Anorexia ontstaat door een vermindering van de voedsel-inname. Dit komt vaak voor bij maligniteiten van het hoofd, de nek, de maag en/of oesofagus door primaire dysfagie. Ook een abdominale massa kan de passage van het spijsverteringsstelsel verstoren, wat kan leiden tot nausea en braken en dus verminderde voedingsinname. Anorexia komt ook voor bij ziekten die een stenose van het spijsverteringskanaal veroorzaken, of door malaise, smaakveranderingen en/of verlies aan eetlust die vaak gerelateerd zijn aan gastro-intestinale maligniteiten. Anorexia verergert meestal nog door de bijwerkingen van een behandeling. Het spijsverteringsstelsel kan ook soms door chirurgie aangetast worden. Vooral bij resectie van de pancreas of de maag. Hierbij treedt insufficiëntie op in de exocriene en endocriene pancreas wat leidt tot belangrijke voedingsproblemen zoals steatorree en/of hyperglycemie. Ook een uigebreide resectie van de dunne darm kan leiden tot malabsorptie en dus verminderde voedingsinname (Ockenga and Valentini, 2005). 12 B.1.1.2 CACHEXIE Cachexie komt van de griekse woorden ‘kakos’ wat slecht betekent, en ‘hexis’ wat conditie betekent. Cachexie betekent dus letterlijk ‘in slechte conditie’ (Palesty and Dudrick, 2003). Kanker cachexie wordt gekenmerkt door anorexia, vroege verzadiging, gewichtsverlies, zwakte, vermoeidheid, gebrekkige mentale en fysische prestatie, verminderde wondheling, verzwakte immunologische weerstand en een verminderde levenskwaliteit. Het ontstaat vooral door loslating van tumorgerelateerde cytokines zoals, tumor necrosis factor (TNF-α), interleukine (IL)-6 of interferon-γ die een abnormaal metabolisme veroorzaken van koolhydraten, lipiden en proteïnen. Door de centrale effecten van deze geproduceerde cytokines en tumor peptiden is de voedingsregulatie bij deze kankerpatiënten ook verstoord. De energie-inname wordt normaal gezien geregeld door de hypothalamus, waarbij perifere signalen van de energie-inname en de vetstatus worden omgezet in gedragsveranderingen. Bij patiënten met kanker cachexie kan de hypothalamus niet meer geschikt reageren op deze perifere signalen. Desondanks kan een toename van de voedingsinname het cachexie-proces niet altijd omkeren. Dit om aan te tonen dat cachexie een heel complexe aandoening is die door vele factoren, nog niet allemaal gekend, wordt beïnvloed (Tijerina, 2004; Ockenga and Valentini, 2005; Palesty and Dudrick, 2003). Vooral patiënten met een pancreascarcinoom zijn enorm gevoelig voor cachexie, ongeveer 80% van deze patiënten vertonen al tekenen van cachexie bij de diagnose. De ondervoeding wordt bij deze patiënten vooral toegeschreven aan de metabolische effecten van het pancreascarcinoom (Ockenga and Valentini, 2005). Men kan cachexie verwachten indien er ongewild of onverwacht een gewichtsverlies optreedt van meer dan 5% in 6 maanden tijd, of 10% bij obese patiënten. Patiënten met cachexie verliezen evenveel vet- als vetvrije massa. Verlies aan vetvrije massa komt vooral voor in het skeletspierweefsel en wordt gekenmerkt door een verlies aan cellulaire massa en intracellulair kalium (Palesty and Dudrick, 2003). Kanker cachexie, in vergelijking met andere oorzaken van gewichtsverlies, wordt vooral gekenmerkt door een snelle en langdurige catabolische afbraak die een hele tijd kan aanhouden. Niet enkel de voedselinname is onvoldoende maar ook de mogelijkheid om adequaat te reageren op verhongering is door de maligne tumor afgenomen. B.1.2 Biochemische basis van het ontstaan van cachexie De belangrijkste cytokines die door de tumor worden losgelaten en die een belangrijke rol spelen in het ontstaan van kanker cachexie zijn tumor necrosis factor (TNF-α), interleukine (IL)-1 en interleukine (IL)-6. Ze veroorzaken symptomen zoals nausea, braken en verminderde maagmotiliteit 13 en - lediging wat bijdraagt tot het ontstaan van cachexie. Om het ontstaan en de gevolgen van cachexie beter te begrijpen is het belangrijk om de effecten van deze cytokines individueel te bekijken. B.1.2.1 TUMOR NECROSIS FACTOR- α TNF-α is een trimerisch eiwit die wordt aangemaakt door macrofagen en T-helper cellen. De concentratie van dit eiwit is bij patiënten met kanker cachexie toegenomen. Deze toename leidt tot een verminderde voedselinname, een daling van het lichaamsgewicht en een stijging van de lichaamstemperatuur. De glycogeen-, lipiden-, en proteïne-synthese is afgenomen terwijl de gluconeogenese, de lipolyse en de proteolyse is toegenomen. Dit leidt dus tot een algemene catabolische toestand van het lichaam. TNF-α kan de productie van IL-1 induceren (Tijerina, 2004). B.1.2.2 INTERLEUKINE-1 Ook de concentratie van IL-1 stijgt bij patiënten met cachexie. Il-1 heeft dezelfde effecten als TNF-α en induceert de productie van IL-6. Il-1 verhoogt de concentratie van tryptofaan in het plasma, wat leidt tot een verhoging van de serotonine levels. Een verhoging van de serotonine concentratie in de hypothalamus leidt tot anorexia (Tijerina, 2004). B.1.2.3 INTERLEUKINE-6 Ook de concentratie van IL-6 stijgt bij patiënten met cachexie. IL-6 verhoogt de hepatische eiwitsynthese en heeft een belangrijke rol in het ontstaan van kanker cachexie. IL-6 induceert de productie van acute fase proteïnen (APP). APP spelen een rol in de verdediging tegen infecties. APP’s zoals C-reactive protein (CRP) en fibrinogeen stijgen bij inflammatie. Bij patiënten met een pancreas carcinoom kunnen deze zelf twee tot drie keer in concentratie toegenomen zijn, vooral fibrinogeen. Een stijging van deze APP veroorzaakt hypermetabolisatie, wat resulteert in gewichtsverlies, vooral een verlies aan skeletspiermassa (Tijerina, 2004). B.1.3 Effecten van cachexie Cachexie behoort tot één van de meest levensbedreigende symptomen van kanker. Het is een heel complexe aandoening die door vele factoren, nog niet allemaal gekend, wordt beïnvloed. Het grote verschil met een gewone ondervoeding is dat cachexie niet enkel wordt gekenmerkt door een verminderde voedingsinname maar dat ook de respons op ondervoeding gestoord is. Dit leidt tot een veel ernstiger ziektebeeld en bijna onmogelijkheid tot behandeling (Palesty and Dudrick, 2003). Cachexie leidt tot een heleboel metabolische stoornissen (Figuur 1). 14 Hypermetabolisme Maar: voedingsinname gedaald Hypoglycemie Pancreascarcinoom Normaal • • gluconeogenese eiwit-productie stijgt • • • geen gluconeogenese eiwit- en vetafbraak stijgt + insulineresistentie glucose-opname daalt lipolyse + proteolyse stijgt daling VVZ • • • Daling vetreserves Hypertriglycemie Daling lipoproteïne lipase VVZ = Vrije vetzuren Figuur 1 De glucose-bloedspiegel kan gestoord zijn door een hypermetabolisatie van de tumor en weefsels. Door de verminderde voedingsinname kan het lichaam niet reageren op deze verhoogde energievraag wat leidt tot hypoglycemie. In normale omstandigheden zou het lichaam hierop reageren door een verhoogde glucose-productie, wat men gluconeogenese noemt, deze wordt dan gecompenseerd door een verhoogde eiwit-productie. Bij kankerpatiënten komt dit compensatoire mechanisme niet voor en vindt er een eiwit- en vetafbraak plaats om zo de glucose-synthese te behouden. Patiënten met kankercachexie ontwikkelen ook een relatieve insulineresistentie wat leidt tot een verminderde glucose-opname, vooral in de skeletspiercellen. Dit uit zich in een verlies aan skeletspiermassa. De verminderde glucose-opname gaat de lipolyse en de proteolyse continu stimuleren via een verhoogde vetzuur oxidatie en productie van aminozuren. Zelfs bij een verhoogde vet- of calorie-inname zal de lipolyse geactiveerd blijven omdat de glucose niet wordt opgenomen. Dit zal uiteindelijk leiden tot een daling van de vetreserves, het ontwikkelen van hypertriglycemie en verminderde lipoproteïne lipase levels wat samen resulteert in een verminderde productie van vrije vetzuren en dus een verlies aan vetweefsel (Palesty and Dudrick, 2003). 15 Kankercachexie heeft een negatief effect op de levenskwaliteit, de morbiditeit en mortaliteit bij kankerpatiënten. Het lichaam die in een hypermetabolische toestand verkeert is niet in staat om voldoende glucose op te nemen en/of te produceren wat leidt tot een algemene zwakte en het ontstaan van een heleboel metabole stoornissen, zoals hypoglycemie en elektrolytstoornissen, die op hun beurt nog een heleboel andere comorbiditeiten met zich meebrengen. B.1.4 Behandeling van cachexie Het behandelen van de kankergerelateerde ondervoeding moet een viertal therapeutische doelen voor ogen houden. De hoofddoelen zijn een verbetering van de voedingstoestand en de prognose, maar ook een verbetering van de levenskwaliteit is voor de patiënt belangrijk. Door de verbetering van de voedingstoestand zal ook de doeltreffendheid van de behandelingen verhogen en de nevenwerkingen verminderen (Ockenga and Valentini, 2005). B.2 Invloed van obesitas op het verder verloop van de ziekte Aangezien meer dan 2/3 van de pancreascarcinomen zich in de kop bevinden wordt vooral aandacht besteed aan de invloed van obesitas na een pancreaticoduodenectomie (PD). Een PD is een complexe chirurgische ingreep met veel risico’s. Hoewel de peri-operatieve mortaliteit tussen de 2-5% bedraagt, loopt de morbiditeit op tot 25-40%. Een belangrijke oorzaak van deze morbiditeit is het loskomen van de pancreas-anastomoses, met het ontstaan van pancreatische fistels, met sepsis en bloedingen tot gevolg. Een extra risicofactor voor het ontwikkelen van een pancreasfistel na een PD is de textuur van het pancreas-overblijfsel. Een week pancreatisch overblijfsel zonder ductale dilatatie is geassocieerd aan een hoog risico tot lekkage. Het uitvoeren van een PD bij obese patiënten is veel moeilijker en risicovoller door de massieve vetafzetting binnen en buiten de pancreas (Noun et al., 2008). Noun et al (2008) bestudeerden de invloed van obesitas op de technische aspecten en de postoperatieve outcome van een PD. De operatietijd was langer in de groep van de obese patiënten (BMI ≥ 30 kg/m²), maar dit verschil was niet significant. Het risico op het ontstaan van een pancreasfistel (elke meetbare lekkage die een amylase concentratie heeft die 3 keer hoger is dan de limiet-concentratie) was dubbel zo hoog bij de obese patiënten, ondanks het gebruik van eenzelfde techniek door dezelfde chirurg (Noun et al., 2008). Ook Pitt (2007) voerde een studie uit over de invloed van NAFPD (nonalcoholic fatty pancreas disease) op pancreas chirurgie. Veertig patiënten die een pancreasfistel ontwikkelden na een pancreaticoduodenectomie werden vergeleken met 40 controle patiënten die deze fistel niet ontwikkelden. De patiënten die de fistel ontwikkelden hadden meer intralobulair, interlobulair en totaal pancreatisch vet (Pitt, 2007). 16 Obesitas tast zowel de textuur van het pancreatisch overblijfsel aan als de kwaliteit van de pancreasanastomoses. Dit vooral door een toename van het intrapancreatisch vet, die in obese patiënten met ongeveer 50% is toegenomen. De aanwezigheid van vet in het pancreatisch overblijfsel verhoogt de kans tot scheuring bij het hechten en is dus een risicofactor voor het ontwikkelen van een pancreasfistel na een pancreaticoduodenectomie (Noun et al., 2008). Hoewel het risico op lekkages bij obese patiënten veel hoger is, en de chirurgische outcome in het algemeen slechter is, geloven Noun et al. (2008) dat enkel obesitas geen risicofactor is voor postoperatieve complicaties. Ze denken dat milde obesitas zonder andere comorbiditeiten relatief beschermend is voor patiënten die een PD ondergaan doordat de immunologische- en voedingsstatus goed bewaard is. Een zekere waakzaamheid voor het ontstaan van fistels bij obese patiënten is wel zeker aangeraden (Noun et al., 2008). 17 C Herstarten van de transit postoperatief C.1 Normale functie pancreas Gall bladder Ductus choledochus Spleen Cauda Ductus pancreaticus Caput Corpus Figuur 2 (2) (Clinical Medicine) De pancreas is een orgaan die retroperitoneaaal gelegen is achter de maag en zich tussen het duodenum en de milt bevindt. Het wordt gevormd door een caput, die omgeven wordt door het duodenum, een corpus, en een cauda, die in contact staat met de milt. De pancreas bestaat uit acinaire cellen, die verantwoordelijk zijn voor de exocriene functie, en eilandjes van Langerhans die hormonen produceren voor de endocriene functie. De acinaire cellen vormen het ductale systeem, die uitmondt in de ductus pancreaticus. Deze ductus komt samen met de ductus choledochus, en vormt samen een afvoerbuis die aan de papil van Vater uitmondt in het duodenum. C.1.1 De exocriene functie De acinaire cellen van de pancreas produceren vooral spijsverteringsenzymen (amylase, lipase, colipase, fosfolipase en proteasen). Deze enzymen worden gesecreteerd na een maaltijd onder invloed van verscheidene stimuli. Via de ductus pancreaticus komen ze terecht in het duodenum waar de verdere vertering van de voedingsstoffen plaatsvindt. 18 C.1.2 De endocriene functie De eilandjes van Langerhans bestaan uit hormoonproducerende cellen. De bèta-cellen produceren insuline en de alfa-cellen zijn verantwoordelijk voor de productie van glucagon. Insuline verlaagt het glucosegehalte in het bloed en heeft een antagonistische werking ten opzichte van glucagon die de omzetting van glycogeen in glucose stimuleert en zo het glucosegehalte in het bloed net verhoogt. Ook somatostatine en serotonine worden in de eilandjes van Langerhans geproduceerd. Deze hormonen worden onmiddellijk in het bloed gesecreteerd, zonder eerst uit te monden in de ductus pancreaticus. C.2 Pancreaticoduodenectomie en reconstructie spijsverteringskanaal De enige curatieve behandeling van een pancreascarcinoom in de pancreaskop is chirurgisch via een pancreaticoduodenectomie (PD). De belangrijkste objectieven voor pancreascarcinoom-chirurgie zijn het wegsnijden van de tumor in zijn geheel met microscopisch vrije randen, complete regionale lymfadenectomie van de geschikte lymfegroepen en reconstructie van het spijsverteringskanaal. Deze resectie kan gebeuren via een standaard pancreaticoduodenectomie of Whipple procedure of via een pylorussparende pancreaticoduodenectomie. C.2.1 Standaard pancreaticoduodenectomie of Whipple chirurgie Een ‘en bloc’ resectie wordt uitgevoerd van het duodenum, de kop van de pancreas, de extrahepatische galafvoerwegen (ductus choledochus) en de galblaas. Om de gastro-intestinale continuïteit te behouden wordt er na de resectie een pancreaticojejunostomie of een pancreaticogastrostomie uitgevoerd. De mortaliteitscijfers na een Whipple chirurgie bedragen tussen de 2-5% (Ujiki and Talamonti, 2007). C.2.2 Pylorus-sparende pancreaticoduodenectomie Om de antrale en pylorische functie van de pancreas te behouden wordt er ook soms een pylorussparende PD uitgevoerd. Hierbij wordt het distale deel van de maag en het proximale deel van het duodenum behouden. Met verscheidene studies werd aangetoond dat er geen verschil in langetermijnsoverleving bestaat met de Whipple operatie (Ujiki and Talamonti, 2007). C.2.3 Reconstructie spijsverteringskanaal Om de gastro-intestinale – pancreatische drainage na een PD te herstellen werd vroeger altijd een pancreaticojejunostomie (PJ) uitgevoerd. De belangrijkste complicatie na zo een PJ is een pancreatische lekkage. Een nieuwe soort van reconstructie, namelijk een pancreaticogastrostomie 19 (PG), werd ontwikkeld om de incidentie van deze pancreatische lekkage te verminderen. De meeste studies tonen echter geen significant verschil in het ontstaan van pancreatische lekkages na een PJ of een PG (Rault et al., 2005). Het voordeel van een PG is dat het overgebleven deel van de pancreas in de achterkant van de maag uitkomt welke een heel goede bloedvoorziening heeft. De nek van de pancreas wordt aan de achterkant van de maag gehecht om zo de gastro-intestinale – pancreatische drainage te herstellen (Lemaire et al., 2000). Bij een PJ wordt de nek van de pancreas gehecht aan de antimesenterische zijde van de eerste jejunale lus. De continuïteit van de gal wordt hersteld via een hepaticojejunale anastomose, ook op de eerste jejunale lus. Er wordt een verschil gezien bij het herstarten van de transit na een PJ of een PG (zie infra) (Rault et al., 2005). C.3 Chemotherapie Zelfs na een pancreaticoduodenectomie blijft de vijfjaarsoverleving heel laag, zo een 20%, en komen veel patiënten tot een herval Redenen van herval zijn ten eerste door locoregionale seeding, ten tweede door infiltratie van zenuwen en ten derde door metastasen. Om de prognose te verbeteren is een effectieve adjuvante therapie nodig. Tot nu toe is er nog altijd geen universeel aanvaard beleid voor deze adjuvante therapie. In de Verenigde Staten wordt, radiochemotherapie gevolgd door chemotherapie, als standaard adjuvante behandeling beschouwd. In Europa, wordt enkel chemotherapie toegediend. Hoewel een paar studies hebben aangetoond dat er geen significant verbeterde outcome is door toevoeging van radiochemotherapie, gebruiken de Verenigde Staten dit toch nog steeds als standaard adjuvante behandeling (Ueno and Kosuge, 2008). Vroeger werd 5-fluorouracil (5-FU), of combinaties met 5-FU, als chemotherapeuticum gebruikt voor de adjuvante behandeling van een pancreascarcinoom. Vroegere studies hebben de werking van deze chemotherapeutica echter overschat door een verkeerde ‘response rate’ criteria. De effectieve ‘response rate’ van deze chemoterapeutica bedraagt minder dan 10%, waardoor de noodzaak naar andere chemotherapeutica groot was (Van Cutsem et al., 2004). Gemcitabine is een nieuw chemotherapeuticum dat sinds het eind van de jaren 1990 steeds meer als keuzebehandeling wordt aanzien. Het geeft een symptomatische verbetering van de pijn en verbetert het prestatievermogen van de patiënten. Gemcitabine geeft ook een significante verbetering van de overleving bij patiënten die een R0 of R1 resectie ondergingen. Veel combinaties van gemcitabine met andere chemotherapeutica werden uitgetest, deze hebben tot nu toe echter nog geen significante 20 verbetering van de symptomen en/of overleving met zich meegebracht, in vergelijking met een monotherapie van gemcitabine (Yokoyama et al., 2009). Een groot voordeel van gemcitabine is dat het weinig toxisch is, waardoor het een betere levenskwaliteit geeft aan de patiënten. Dit is bij patiënten met een pancreascarcinoom, waar de mortaliteitscijfers heel hoog zijn, van groot belang (Yokoyama et al., 2009). Alain Gelibter et al. (2005) bestudeerden 40 patiënten met een pancreascarcinoom die werden behandeld met gemcitabine. Bij 12 van de 23 patiënten die analgetische medicatie nodig hadden vóór de behandeling, verminderde de pijn alsook het gebruik van analgetica, bij 10 patiënten bleef de pijn stabiel en bij 1 patiënt verslechterde de pijn. Ook het gewichtsverlies werd bestudeerd. Vijf van de 40 patiënten had een verhoging van het lichaamsgewicht tijdens de behandeling, 30 van de 40 patiënten behielden hun lichaamsgewicht en 5 van de 40 patiënten ondervonden een gewichtsdaling tijdens de behandeling. Een bijwerking van de meeste chemotherapeutica, waarvan gemcitabine, is een suppressie van het beenmerg met een verhoogd risico op infecties als gevolg. Het belangrijkste toxisch effect van gemcitabine doet zich dan ook op hematologisch vlak. Een regelmatige controle van de bloedcellen is noodzakelijk (Barton-Burke, 1999). Naar aanleiding van het onderwerp van deze studie werd er wat meer aandacht besteed naar de repercussie van gemcitabine op het gewicht en de voeding van de patiënt. In de studie van Alain Gelibter et al. (2005) waren de gastro-intestinale klachten van de patiënten eerder gering. Drie van de 40 patiënten hadden last van diarree, maar slechts gedurende heel korte tijd. Zeven van de 40 patiënten hebben ooit last gehad van nausea en braken, maar ook dit was maar van voorbijgaande aard. De repercussie op het lichaamsgewicht werd hierboven al beschreven. De nausea en het braken, die als bijwerking soms voorkomen, kunnen behandeld worden met conventionele anti-emetica. Ook het bemoedigen van regelmatig kleine maaltijden van koude, smaakloze voeding en vloeistoffen is aan te raden (Barton-Burke, 1999). C.4 Herstarten van de transit na een pancreaticoduodenectomie Het uitvoeren van een pancreaticoduodenectomie (PD) heeft postoperatief een aantal gevolgen op het herstarten van de transit. Om het spijsverteringskanaal te reconstrueren wordt een PJ of een PG uitgevoerd. Hieronder wordt wat dieper ingegaan op de exocriene en endocriene insufficiëntie die al dan niet ontstaat na een PD. Ook een aantal andere postoperatieve problemen worden kort besproken. 21 C.4.1 Exocriene insufficiëntie C.4.1.1 Definitie Na een PD ontwikkelen de meeste patiënten een exocriene insufficiëntie. Meerdere factoren zouden hierbij een rol spelen. Exocriene insufficiëntie wordt gekenmerkt door het ontwikkelen van diarree, steatorrhea, gewichtsverlies, een verhoogde vetexcretie en een gedaalde concentratie aan fecal-1elastase (Rault et al., 2005; Pessaux et al., 2002). C.4.1.2 Evaluatie De exocriene functie van de pancreas kan op verscheidene manieren geëvalueerd worden. De meest specifieke test is het meten van het pancreatische 'elastase-1' enzym in de feces via enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Dit enzym is specifiek voor de pancreas en wordt niet afgebroken bij gastro-intestinale passage, waardoor het onveranderd in de feces terechtkomt. Dit is dus de test bij uitstek om de exocriene functie van de pancreas te evalueren. Algemeen wordt aangenomen dat een elastase-1 concentratie van minder dan 200 µg per gram stoelgang een indirecte diagnose is voor pancreatische insufficiëntie en dus vetmalabsorptie. Een milde insufficiëntie wordt gedefinieerd door een elastase-1 concentratie tussen de 100 – 200 µg/ g, bij een ernstige insufficiëntie bedraagt de concentratie minder dan 100µg/g (Jang et al., 2002; Pessaux et al., 2002) . Een andere test, weliswaar minder specifiek, is het meten van de fecale vet excretie gedurende 72 u. Deze bedraagt normaal gezien 2-6 g per 24 u, en zal bij vetmalabsorptie sterk gestegen zijn. Ook gewichtsverlies is een aspecifiek kenmerk voor exocriene insufficiëntie (Lemaire et al., 2000). Alexandre Rault et al evalueerden de exocriene functie via een vragenlijst over het uitzicht en de geur van de feces. Deze vragen hadden betrekking op het aantal stoelgangen per dag, de geur, de kleur en het gewicht van de feces. De test heeft een sensitiviteit van 89,3% en een specificiteit van 91,1%. Een andere test die veel gebruikt wordt is de ademtest. Een 13C- gelabeld triglyceride wordt door de patiënt ingenomen. Lipase-enzymen splitsen dit substraat zodat een 13C- gelabeld restmolecule kan worden opgenomen door het lichaam. Dit restmolecule wordt grotendeels verbrand in het lichaam en als 13CO2 uitgeademd. Het meten van de hoeveelheid uitgeademende 13CO2 is een indirecte test voor de meting van de lipase-activiteit van de pancreas (1). C.4.1.3 Ontstaansmechanisme Het ontstaan van exocriene insufficiëntie na een PD wordt verklaard via verscheidene factoren. Eerst en vooral leidt een PD tot een chirurgische reductie van 30-50% van het pancreasparenchym. Hierdoor gaan de acinaire cellen verloren waardoor er minder spijsverteringsenzymen worden geproduceerd, wat onvermijdelijk leidt tot vetmalabsorptie (Lemaire et al., 2000). 22 Een ander mechanisme ontstaat vooral wanneer een reconstructie gebeurt via een PG. Een anastomose wordt gevormd tussen de maag en het overblijfsel van de pancreas. Door reflux van maagvocht komen de pancreasenzymen in contact met het zure milieu van de maag. Een gastrische pH die minder dan 3 bedraagt leidt tot een irreversibele inactivatie van het pancreatische amylase en lipase. De activiteit van deze enzymen stijgt progressief met de toename van de gastrische pH. Een pH van meer dan 5 leidt tot een amylase en lipase activiteit van respectievelijk 70 en 75%. Deze lage pH en inactivatie van enzymen leidt onvermijdelijk tot een vroege insufficiëntie van de pancreas. Het gebruik van protonpompinhibitoren bij deze patiënten leidt echter niet tot een verbetering van de exocriene insufficiëntie (Lemaire et al., 2000; Rault et al., 2005). De anastomose tussen maag en pancreas kan stenoseren en zo een vetmalabsorptie ontwikkelen, als gevolg van deze stenose kan de pancreas atrofiëren wat ook bijdraagt tot de ontwikkeling van een exocriene insufficiëntie (Lemaire et al., 2000). Enkele studies beweren dat het vooraf bestaan van een chronische pancreatitis ook zou bijdragen tot het ontstaan van postoperatieve vetmalabsorptie (Pessaux et al., 2002; Falconi et al., 2008; Sato et al., 1998). Uit al deze factoren is het moeilijk uit te maken welke de dominante rol heeft in het ontwikkelen van exocriene insufficiëntie. De vetmalabsorptie na PD heeft duidelijk een multifactoriële oorzaak waarvan de precieze mechanismen nog niet helemaal gekend zijn. C.4.1.4 Resultaten In het artikel van Lemaire et al. (2000) vond een studie plaats met 19 patiënten waar de functionele en morfologische veranderingen van de pancreas werden bestudeerd na een PD en een PG anastomose. Veertien patiënten ondergingen een PD voor een benigne letsel, vijf patiënten voor een maligne letsel. Het tijdsinterval tussen de operatie en de evaluatie bedroeg 32 maanden. De exocriene functie werd beoordeeld door de meting van de vetexcretie gedurende 72 u en de elastase-1 concentratie in de feces. De feces van de patiënten werden gedurende 3 opeenvolgende dagen verzameld, terwijl ze een vetrijk dieet moesten volgen (50g boter). Indien patiënten enzym supplementen innamen moesten ze deze onderbreken. De stoelgang werd bij 17 van de 19 patiënten geanalyseerd. De fecale vet excretie was verhoogd bij 16 van de 17 patiënten met een gemiddelde concentratie van 28 g per 24 u (normaal is dit 2-6 g per 24u). De elastase-1 concentratie was bij alle 17 patiënten gedaald met een gemiddelde concentratie van 12 µg per g stoelgang (normaal is dit 200-500 µg per g stoelgang). Dit gaf ook een weerslag op de algemene toestand van de patiënten, gemiddeld verloren ze 6 kg in vergelijking met hun gewicht pre-operatief. Drie patiënten werden nog eens geëvalueerd na behandeling met protonpompinhibitoren, dit gaf echter geen verbetering van de vetabsorptie. 23 Rault et al. (2005) vergeleken het verschil in langetermijnsresultaten na een PJ en een PG. Tweeënvijftig patiënten namen deel aan de studie, 41 patiënten ondergingen een PJ en 11 patiënten een PG. Tweeëndertig patiënten ondergingen een PD voor een maligne letsel. Het tijdsinterval tussen de operatie en de evaluatie bedroeg gemiddeld 75 maanden. De exocriene functie werd beoordeeld via een vragenlijst over het uitzicht van de feces, een onderzoek van de feces en de variatie in lichaamsgewicht. Tweeëntwintig patiënten (of 42%) hadden postoperatief een ernstige vorm van steatorrhea, 50% van de patiënten had een gewichtsverlies van meer dan 10%. Ernstige steatorrhea werd vaker gezien na een PG dan na een PJ. Jang et al. (2002) bestudeerden ook het verschil in funtionele outcome na een PJ en PG. Vierendertig patiënten namen deel aan de studie, 20 van hen ondergingen een PJ, 14 een PG. De patiënten die langer dan 1 jaar overleefden na de operatie zonder klinisch aantoonbare recidieven van de tumor, kwamen in aanmerking. De exocriene functie werd beoordeeld door de meting van de elastase-1 concentratie in de feces. Bijna alle patiënten hadden een insufficiëntie van de exocriene functie van de pancreas. In de groep van patiënten die een PJ ondergingen hadden 4 patiënten een milde insufficiëntie (= elastase-1 concentratie tussen 100 en 200 µg/g), 15 een ernstige insufficiëntie (= elastase-1 concentratie minder dan 100 µg/g) en 1 patiënt had een normale functie van de pancreas. Al de patiënten die een PG ondergingen hadden een ernstige insufficiëntie. Ook hier werd ernstige steatorrhea vaker gezien na een PG. Pessaux et al. (2002) bestudeerden de functionele outcome van de pancreas na een pancreaticoduodenectomie met PG. Negentien patiënten namen deel aan de studie. Het tijdsinterval tussen de operatie en de evaluatie bedroeg gemiddeld 40 maanden. Zes patiënten ondergingen een PD voor een maligne letsel. De exocriene functie werd beoordeeld door de meting van de elastase-1 concentratie in de feces. Achttien patiënten hadden een gedaalde elastase-1 concentratie in de feces, met een gemiddelde van 74 µg/ g stoelgang. De enige patiënt die een normale elastase-1 concentratie had, had een anastomose laag in de maag waardoor het pancreatische vocht direct werd gesecreteerd in de jejunale lus en de enzymen niet werden geïnactiveerd door het zure milieu van de maag. Falconi et al. (2008) bestudeerden de pancreatische insufficiëntie na resecties voor benigne letsels. Verscheidene types chirurgieën werden uitgevoerd en met elkaar vergeleken. De studie vond plaats bij 162 patiënten. De exocriene functie werd beoordeeld door de meting van de vetexcretie gedurende 72 u. In 1990, wanneer de studie begon, was het meten van de fecale elastase-1 concentratie nog niet mogelijk, hoewel dit een meer sensitieve test is. De resultaten toonden aan dat het risico op pancreatische insufficiëntie hoger was naarmate er meer weefsel werd weggesneden. De meest conservatieve therapie had het laagste risico tot het ontwikkelen van pancreatische insufficiëntie. 24 C.4.2 Endocriene insufficiëntie C.4.2.1 Definitie Endocriene insufficiëntie is ook een frequente bijwerking van PD. Het presenteert zich door een glucose intolerantie of de ontwikkeling van diabetes. C.4.2.2 Evaluatie De endocriene functie van de pancreas kan beoordeeld worden via een orale glucose tolerantie test (OGTT) die de glucose-concentratie in het bloed meet. Ook het meten van hemoglobine A1c, serum petide C en de insuline levels kan bijdragen tot de beoordeling van de endocriene functie (Lemaire et al., 2000; Jang et al., 2002; Pessaux et al., 2002). Na toediening van 75g glucose wordt de glucose-concentratie in het bloed gemeten. Men spreekt van glucose-intolerantie als deze glucose-concentratie 110-125 mg/dl bedraagt of 140-199 mg/dl twee uur na de OGTT. Diabetes mellitus wordt gediagnosticeerd door een glucose-concentratie van meer dan 126 mg/dl of meer dan 200 mg/dl twee uur na de OGTT. De insuline-concentratie in het bloed bedraagt normaal gezien minder dan 15,6 units/l, het serum peptide-C minder dan 3,2 ng/ml en het HbA1c tussen de 4,6 en 5,6%. OGTT is de meest betrouwbare test om de endocriene functie te beoordelen. C.4.2.3 Ontstaansmechanisme De eilandjes van Langerhans, die bèta-cellen bevatten voor de productie van insuline, komen vooral voor in de cauda van de pancreas. Een PD leidt tot een chirurgische reductie van 30 – 50% van het pancreasparenchym, meestal met sparing van de cauda. Theoretisch gezien zouden de eilandjes van Langerhans dus weinig aangetast zijn en zou diabetes geen onvermijdelijk gevolg zijn (Lemaire et al., 2000). Niettegenstaande is er na pancreatische resectie toch vaak een daling van de insuline secretie te zien, maar dit leidt niet vaak tot diabetes postoperatief. Diabetes wordt vaak gezien bij patiënten met een pancreascarcinoom, men veronderstelt dat de tumor een diabetogene factor kan produceren die kan leiden tot een zekere insuline resistentie (Rault et al., 2005). In de studie van Rault et al. (2005) werd zelfs 1 geval beschreven waarbij de diabetes postoperatief verdween na resectie van de pancreastumor. Dit is mogelijks te wijten aan het verdwijnen van de diabetogene factor die door de tumor werd uitgescheiden. Ook Tran et al.(2009) en Kahl and Malfertheiner (2004) vermelden in hun literatuurstudie dat men soms een verbetering van het glucose metabolisme ziet na resectie van de tumor (Tran et al., 2009). 25 C.4.2.4 Resultaten In het artikel van Lemaire et al. (2000) werd de endocriene functie beoordeeld via het meten van de glucose-concentratie, de insuline-concentratie, de peptide-C-concentratie en het HbA1c in het bloed. Zeventien van de negentien patiënten hadden een normale glucose-concentratie pre-operatief. Geen enkele patiënt werd diabetisch door de operatie. Drie patiënten ontwikkelden wel een glucoseintolerantie en twee patiënten die pre-operatief een niet-insuline-dependente diabetes hadden werden post-operatief insuline-dependent. Rault et al. (2005) bestudeerden de endocriene functie van de pancreas door meting van de glucoseconcentratie in het bloed. Pre-operatief hadden 6,1% van de patiënten, zonder obstructieve pancreatitis, een glucose intolerantie. Postoperatief verhoogde dit aantal tot 9,1%. Bij 1 patiënt verbeterde de glucose intolerantie zelf na de operatie. Jang et al. (2002) voerden een OGTT uit bij alle patiënten voor de evaluatie van de endocriene functie, en bekeken het verschil in outcome tussen een PG en een PJ. In de groep van patiënten die een PJ ondergingen, ontwikkelden 2 van de 16 patiënten een glucose-intolerantie postoperatief, 5 patiënten ontwikkelden diabetes mellitus. In de groep van patiënten die een PG ondergingen, ontwikkelden 4 van de 12 patiënten een glucose-intolerantie en 5 van de 12, diabetes mellitus. Statistisch gezien werd er geen significant verschil gezien tussen PJ en PG in de ontwikkeling van endocriene insufficiëntie. Pessaux et al. (2002) evalueerden de endocriene functie via meting van de glucose-concentratie, de insuline-concentratie en het serum peptide-C. Veertien van de negentien patiënten hadden een normale glucose-concentratie postoperatief. Vier patiënten ontwikkelden diabetes en 1 patiënt vertoonde een glucose-intolerantie. Falconi et al.(2008) voerden ook een OGTT test uit wanneer er geen evidentie was voor diabetes. Het risico op het ontwikkelen van diabetes was duidelijk hoger als men een meer ingrijpende resectie uitvoerde. Algemeen kan men aannemen dat er toch 20-50% van de patiënten die een Whipple resectie ondergaan postoperatieve diabetes ontwikkelen (Tran et al., 2009; Kahl and Malfertheiner, 2004). C.4.3 Delayed gastric emptying (DGE) Hoewel de postoperatieve mortaliteit na een pancreaticoduodenectomie (PD) nog maar tussen de 2-5% bedraagt, blijft de postoperatieve morbiditeit toch heel hoog, tussen de 25-40%. DGE is één van de meest voorkomende complicaties na een PD en is verantwoordelijk voor een groot gedeelte van deze postoperatieve morbiditeit. 26 DGE is een complicatie die in de vroege postoperatieve periode voorkomt en die wordt gekenmerkt door de onmogelijkheid om op het einde van de eerste postoperatieve week een normaal dieet te volgen, wat onvermijdelijk gelinkt is aan een langere nasogastrische intubatie. DGE wordt geclassificeerd naargelang de duur van de nasogastrische intubatie en het tijdstip wanneer orale inname van vast voedsel weer mogelijk is. De oorzaken van DGE zijn waarschijnlijk multifactorieel en nog niet allemaal gekend. Een mogelijke risicofactor is het verlies van plasma motiline concentraties door resectie van het duodenum. DGE komt dan ook minder voor bij duodenumsparende pancreaskop-resecties (Wente et al., 2007). Ook de postoperatieve reconstructie zou een effect kunnen hebben op de incidentie van DGE. Hartel et al. (2005) vergeleek het verschil in outcome tussen een antecolische of retrocolische duodenojejunostomie na een pylorussparende Whipple operatie. Hieruit blijkt dat DGE significant vaker voorkomt na een retrocolische duodenojejunostomie. Een retrocolische duodenojejunostomie veroorzaakt namelijk vaker een torsie of angulatie, wat bijdraagt tot het ontstaan van DGE postoperatief. In de toekomst zou DGE meer moeten kunnen vermeden worden door een verbeterde resectie en reconstructie (Hartel et al., 2005). DGE wordt behandeld met prokinetische drugs, bijvoorbeeld erythromycine, die de incidentie van DGE vermindert (Wente et al., 2007). C.4.4 Peptisch ulcus Peptische ulcera komen postoperatief bij ongeveer 5% van de patiënten voor. Een resectie van de pancreaskop en het duodenum resulteert in een daling van de pancreas bicarbonaat secretie. Als gevolg hiervan zal het maagzuur niet genoeg geneutraliseerd worden, wat de ontwikkeling van peptische ulcera zal stimuleren. Peptische ulcera worden behandeld met protonpompinhibitoren (Tran et al., 2009). C.4.5 Bacteriële overgroei Bacteriële overgroei kan postoperatief na een PD voorkomen en aanleiding geven tot vetmalabsorptie en steatorrhea. Dit moet uitgesloten worden indien de vetmalabsorptie en steatorrhea resistent is aan enzymsupplementen (zie infra). Bacteriële overgroei wordt behandeld met intermittente antibiotica therapie (Kahl and Malfertheiner, 2004). 27 C.5 Behandeling van de exocriene en endocriene insufficiëntie C.5.1 Exocriene insufficiëntie Pancreas-pathologie Gewichtsverlies en steatorrhea Fecale elastase-1 concentratie normaal abnormaal Enzymsupplementen Geen klachten Afwachten: gewichtsverlies en steatorrhea Blijvende klachten: gewichtsverlies/diarree/ steatorrhea Zelfde dosis aanhouden Afwachten: gewichtsverlies en steatorrhea Dosis verhogen Geen klachten Blijvende klachten Dosis aanhouden * Dosis verhogen * PPI starten Geen klachten Andere pathologieën uitsluiten Figuur 3 [figuur Tran et al., 2009] 28 Figuur 3 hierboven toont een algoritme voor de diagnose en de behandeling van exocriene insufficiëntie van de pancreas. Bij een pathologie van de pancreas is het aangeraden om de elastase-1 concentratie in de feces te meten. Indien deze meting minder dan 200 µg per gram stoelgang bedraagt is dit een indirecte diagnose voor exocriene insufficiëntie van de pancreas en dus vetmalabsorptie. In dit geval is het aan te raden om enzymsupplementen toe te dienen. In de praktijk is het aangewezen om na elke vorm van pancreaschirurgie onmiddellijk pancreatische enzymsupplementen toe te dienen. Bij voorkeur worden deze farmacologisch toegediend onder de vorm van enteric-coated microspheres. Deze coating lost op bij een pH van meer dan 5,5 en zal de maag dus in zijn integriteit passeren, wat zal leiden tot een verbeterde werkzaamheid van de enzymen. Het is soms aangewezen om postoperatief protonpompinhibitoren (PPI) toe te voegen, om de pH in de proximale dunne darm te verhogen. Dit zorgt ervoor dat de enzymen vlugger en meer proximaal losgelaten worden zodat nog een betere werking wordt verkregen. Doordat de patiënten vaak al een slechte vertering hebben door de partiële maagresectie, de duodenum resectie en de jejunale reconstructie zal de enzymloslating soms te traag verlopen. Hierdoor zal de werkzaamheid van de enzymen vaak onvoldoende zijn en is het aangewezen om de orale enzymen net achter de maaltijden of liefst zelfs tijdens de maaltijden toe te dienen. De aangewezen dosis van enzymsupplementen bedraagt 25000 tot 50000 IU lipase tijdens hoofdmaaltijden en 10000 tot 25000 IU lipase tijdens tussenmaaltijden. Deze worden dan best over de maaltijd verspreid. De werkzaamheid van deze behandeling wordt geëvalueerd via herhaaldelijke metingen van het lichaamsgewicht en steatorrhea-geassocieerde klachten. Indien de behandeling onvoldoende blijkt te zijn moet de dosis van de enzymsupplementen verhoogd worden en/of moeten PPI gestart worden. Indien de patiënt resistent is aan al deze behandelingen, moeten andere pathologieën uitgesloten worden, zoals coeliakie of bacteriële overgroei (Tran et al., 2009). Een studie werd uitgevoerd om de effectieve werkzaamheid en veiligheid van enzymsupplementen aan te tonen. Deze bewezen dat pancreatische enzymsupplementen een significante verbetering van de vetmalabsorptie vertoonden in vergelijking met placebo-producten (Taylor et al., 2010). C.5.2 Endocriene insufficiëntie Endocriene insufficiëntie presenteert zich door de ontwikkeling van glucose intolerantie of diabetes mellitus. Deze vorm van glucose intolerantie wordt ‘pancreatogene diabetes’ genoemd en komt voor bij 20-50% van de patiënten die een PD ondergingen. 29 Om de behandeling van pancreatogene diabetes beter te begrijpen is het noodzakelijk om eerst de karakteristieken van deze vorm van diabetes even uit te leggen. Patiënten met pancreatogene diabetes vertonen een verminderde beschikbaarheid van hepatische (of endogene) insuline-receptoren, maar een verhoogde beschikbaarheid van perifere (of exogene) insuline receptoren. Ze vertonen ook een verhoogde respons op hepatisch glucagon. De verminderde respons op insuline en verhoogde respons op glucagon resulteren in een verhoogde glucose productie en dus de ontwikkeling van hyperglycemie. Door de verhoogde respons op exogeen insuline zal de toediening van insuline vlug leiden tot een hypoglycemisch antwoord (Tran et al., 2009). In normale omstandigheden gaat men diabetes eerst behandelen met een dieet, gewichtsvermindering en beweging. Bij patiënten die een pancreasresectie ondergingen is dit meestal niet mogelijk omdat ze vaak al verteringsproblemen hebben en zo al aan gewichtsverlies lijden. Daarom is men vaak verplicht om onmiddellijk orale hypoglycemische medicatie toe te dienen bij persisterende hyperglycemie. Indien dit nog te weinig respons geeft zal men ook insuline moeten geven, wat vaak het geval is bij pancreatogene diabetes. Door de verhoogde exogene insuline sensitiviteit reageren patiënten met pancreatogene diabetes anders op de medicatie. Ze ontwikkelen vaak onvoorspelbare hypoglycemische aanvallen (Tran et al., 2009). Daarom is het aan te raden om bij deze patiënten kortwerkende insulinepreparaten toe te dienen. Ze worden best herhaaldelijk voor de maaltijden gegeven in overeenstemming met preprandiale glucose metingen (Kahl and Malfertheiner, 2004). In sommige omstandigheden kan de diabetes postoperatief zelf verbeteren. De pancreastumor scheidt soms diabetogene factoren uit die na de tumorresectie verdwijnen, waardoor dus een verbetering van de diabetes kan ontstaan (Kahl and Malfertheiner, 2004; Tran et al., 2009). 30 DISCUSSIE De nutritionele status van de patiënt speelt een essentiële rol in het ontwikkelen, het verloop en de overleving van een pancreascarcinoom. Enerzijds heeft een pancreascarcinoom een invloed op de nutritionele status van de patiënt, met het ontstaan van onder andere anorexia en cachexie. Anderzijds kunnen voedingsveranderingen, zoals obesitas, een risicofactor zijn voor het ontstaan van een pancreascarcinoom. A Pre-operatief: invloed van obesitas Door de exponentiële groei van obesitas in de hele wereld, is de interesse gegroeid naar het effect ervan op het ontstaan, de behandeling en de overleving van tumoren. Men spreekt van obesitas als een persoon een BMI heeft van > 30 (Fleming et al., 2009). De belangrijkste etiologische factor van obesitas is het dieet, vooral vetten en koolhydraten zijn de grootste boosdoeners. De globalisatie van fast food en frisdranken spelen een belangrijke rol in de stijgende obesitas in deze wereld (Pitt, 2007) . Verschillende studies hebben aangetoond dat er effectief een oorzakelijk verband bestaat tussen obesitas en het ontstaan van pancreascarcinomen. Vet gedraagt zich als een dynamisch endocrien orgaan met productie van vele adipokines. Vooral leptine, adiponectine en resistine spelen een centrale rol. Adiponectine is eigenlijk een ‘goede’ adipokine die het ontstaan van tumoren tegengaat. Het heeft een anti-inflammatoire werking en vermindert de celgroei en angiogenese. Leptine en resistine daarentegen hebben een pro-inflammatoire werking en bevorderen het ontstaan van tumoren. Leptine bevordert de celgroei en angiogenese, en vermindert de werking van het immuunstelsel. Leptine stimuleert ook de werking van macrofagen, die onder andere TNF-α produceren. TNF-α zorgt op zijn beurt voor een vermindering van adiponectine en zal zo de pro-inflammatoire toestand nog bevorderen (Pitt, 2007; Mathur et al. 2009). Experimenten op muizen hebben aangetoond dat obese muizen, na intraperitoneaal inspuiten van een zoutachtige stof, een ernstigere vorm van pancreatitis ontwikkelden dan magere muizen. Obese muizen met een hogere leptine concentratie ontwikkelden de meest ernstige vorm van pancreatitis. De adiponectine concentraties hadden een omgekeerd verband met de ernst van de pancreatitis. Vele kankers vertonen dan ook een gedaalde adiponectine concentratie en een gestegen leptine concentratie (Pitt, 2007). Centrale obesitas leidt tot orgaansteatose en een verandering in adipokine-concentraties. Deze adipokines stimuleren de infiltratie van monocyten en macrofagen in de weefsels, die op hun beurt 31 pro-inflammatoire cytokines gaan produceren. De combinatie van steatose en inflammatie kan tot fibrose, en eventueel zelfs tot kanker, evolueren (Pitt, 2007). B Nutritionele status in het verder verloop van de ziekte B.1 Ondervoeding bij pancreascarcinoom Patiënten met een gastro-intestinale maligniteit, zoals een pancreascarcinoom, hebben vaak te kampen met een kankergeralateerde ondervoeding. Deze ondervoeding kan uitgelegd worden aan de hand van twee modellen. Enerzijds kan de patiënt aan anorexia lijden, die veroorzaakt wordt door een verminderde voedingsinname. Anderzijds kan er cachexie ontstaan door loslating van tumorgerelateerde cytokines. Deze cachexie leidt tot een verlies aan vetweefsel en skeletspiermassa. Ongeveer 80% van de patiënten met een pancreascarcinoom vertonen al tekenen van cachexie bij de diagnose (Ockenga and Valentini, 2005). Kanker cachexie wordt gekenmerkt door een snelle en langdurige catabolische afbraak en een onmogelijkheid om adequaat te reageren op verhongering. Het ontstaat vooral door loslating van tumorgerelateerde cytokines zoals TNF-α, IL-6 en interferon-γ, die een abnormaal metabolisme veroorzaken van koolhydraten, lipiden en proteïnen (Palesty and Dudrick, 2003). Door de hypermetabolisatie van de tumor en de ondervoeding ontstaat er vaak hypoglycemie. Het lichaam kan bij kankerpatiënten niet adequaat reageren op deze hypoglycemie en zal een eiwit- en vetafbraak veroorzaken om zo de glucose-synthese te behouden. Patiënten met kankercachexie ontwikkelen ook een relatieve insulineresistentie waardoor glucose minder goed kan worden opgenomen. Vooral in skeletspiercellen leidt dit tot een verlies aan skeletspiermassa. Deze verminderde glucose-opname zal de lipolyse continu stimuleren, wat uiteindelijk zal leiden tot een verlies aan vetweefsel (Palesty and Dudrick, 2003). Kankercachexie heeft een negatief effect op de levenskwaliteit, de morbiditeit en mortaliteit van kankerpatiënten en moet zo goed mogelijk behandeld worden, wat tot nu toe nog altijd een medische uitdaging blijft. B.2 Invloed van obesitas op het verder verloop van de ziekte Obese patiënten met een toename van het intrapancreatisch vet hebben postoperatief twee keer zoveel kans op het ontwikkelen van een pancreasfistel, in vergelijking met patiënten met een normaal lichaamsgewicht. De operatietijd is bij obese patiënten ook langer, maar dit verschil is niet significant. Obese patiënten hebben dus een groter risico op lekkages postoperatief en de chirurgische outcome is in het algemeen slechter (Noun et al., 2008). 32 C Herstarten van de transit postoperatief Een pancreascarcinoom kan curatief enkel met een partiële of totale pancreasresectie behandeld worden. Tien procent van de patiënten komen hiervoor in aanmerking. De standaard procedure voor een carcinoom van de pancreaskop is een Whipple operatie, waarbij er een ‘en bloc’ resectie gebeurt van het duodenum, de kop van de pancreas, de extra-hepatische galafvoerwegen en de galblaas. Soms wordt er ook een pylorus-sparende PD uitgevoerd, maar op langetermijn bestaat er geen significant verschil op de harde eindpunten, met name de mortaliteit en de morbiditeit, met de klassieke Whipple operatie. Om het spijsverteringsstelsel te herstellen wordt een pancreaticojejunostomie (PJ) of pancreaticogastrostomie (PG) uitgevoerd. Omdat de vijfjaarsoverleving zelfs na een PD nog zo laag ligt, probeert men deze via een effectieve adjuvante therapie te verbeteren. Chemotherapie, meer bepaald gemcitabine, komt hiervoor in aanmerking. Het geeft een symptomatische verbetering van de pijn, verbetert het prestatievermogen van de patiënten en leidt tot een significante verbetering van de overleving bij patiënten die een R0 of R1 resectie ondergingen. De gastro-intestinale bijwerkingen zijn gering en leiden zelden tot een stop van de therapie. Gemcitabine geeft bijna geen repercussie op het lichaamsgewicht, sommige patiënten hebben zelf een verhoging van het lichaamsgewicht tijdens de chemotherapie. Een PD heeft postoperatief wel een aantal gevolgen op het herstarten van de transit, vooral de mogelijke ontwikkeling van een exocriene en/of endocriene insufficiëntie is belangrijk. C.1 Exocriene insufficiëntie De acinaire cellen van de pancreas produceren vooral spijsverteringsenzymen die essentieel zijn voor een goede vertering. Na een PD kan er een insufficiënte optreden van deze exocriene functie die zich kenmerkt door diarree, steatorrhea, gewichtsverlies, een verhoogde vetexcretie en/of een elastase-1 concentratie in de feces van minder dan 200 µg per gram stoelgang. Het ontwikkelen van een exocriene insufficiëntie na een PD heeft een multifactoriële oorzaak. Enerzijds krijg je een chirurgische reductie van 30-50% van het pancreasparenchym met verlies van spijsverteringsenzymen als gevolg. Anderzijds kunnen na een PG, door reflux van het maagvocht, pancreasenzymen in contact komen met het zure milieu van de maag. Dit leidt tot irreversibele inactivatie van de enzymen amylase en lipase. Ook de anastomose tussen de maag en de pancreas kan stenoseren en zo een vetmalabsorptie ontwikkelen. Uit de resultaten van de studies blijkt dat bijna alle patiënten een exocriene insufficiëntie onwikkelen na een PD. De fecale elastase-1 concentratie is bijna altijd ernstig gedaald en vaak treedt er een 33 significant gewichtsverlies op. De exocriene insufficiëntie is ernstiger na een PG dan na een PJ, en naarmate er meer pancreatisch weefsel wordt weggesneden (Lemaire et al., 2000). Omdat de incidentie van exocriene insuffciciëntie na een PD zo hoog is, is het in de praktijk aangewezen om na elke vorm van pancreaschirurgie enzymsupplementen toe te dienen. Deze worden bij voorkeur toegediend onder de vorm van enteric-coated microspheres. Tijdens de hoofdmaaltijden worden 25000 tot 50000 IU lipase toegediend, tijdens de tussenmaaltijden is dit 10000 tot 25000 IU lipase, best over de maaltijd verspreid. Indien de behandeling onvoldoende is moet de dosis verhoogd worden en/of moeten PPI toegevoegd worden. Bij een resistentie aan de therapieën moeten andere pathologieën uitgesloten worden (Tran et al., 2009). C.2 Endocriene insufficiëntie De eilandjes van Langerhans in de pancreas produceren insuline en glucagon, belangrijk voor de regeling van het suikermetabolisme. De endocriene functie wordt beoordeeld via een orale glucose tolerantie test (OGTT). Een endocriene insufficiëntie kenmerkt zich door een glucose intolerantie of de ontwikkeling van diabetes. Het juiste mechanisme van de ontwikkeling van postoperatieve ‘pancreatogene diabetes’ is nog niet helemaal gekend. Een PD leidt vaak tot een daling van de insuline secretie alhoewel de cauda van de pancreas, waar de eilandjes van Langerhans zich bevinden, meestal niet wordt gereseceerd na een PD (Lemaire et al., 2000). In sommige gevallen verbetert het suikermetabolisme na een PD. Dit valt te verklaren door de veronderstelling dat de tumor een diabetogene factor kan uitscheiden die leidt tot een zekere insuline resistentie en dus verstoring van het suikermetabolisme. Resectie van de tumor schakelt de diabetogene factor uit, wat kan leiden tot een verbetering van het suikermetabolisme (Rault et al., 2005). Pancreatogene diabetes, en dus endocriene insufficiëntie, komt bij 20-50% van de patiënten voor die een PD ondergaan. Het kenmerkt zich door een verminderde beschikbaarheid van endogene insulinereceptoren, een verhoogde beschikbaarheid van exogene insulinereceptoren en een verhoogde respons op endogeen glucagon. Dit resulteert vlug in een verhoogde glucoseproductie en dus hyperglycemie. De toediening van insuline, en de verhoogde beschikbaarheid van de exogene insulinereceptoren, zal snel leiden tot een hypoglycemisch antwoord (Tran et al., 2009). Pancreatogene diabetes wordt behandeld met orale hypoglycemische medicatie. Indien dit niet genoeg respons geeft, wat vaak het geval is, wordt insuline aan de therapie toegevoegd. Door de specifieke kenmerken van pancreatogene diabetes reageren de patiënten vaak anders op de medicatie, wat de nodige voorzichtigheid vereist. Vooral het toedienen van insuline zal vlugger een hypoglycemie 34 veroorzaken, met vaak onvoorspelbare hypoglycemische aanvallen tot gevolg. Het is dus aan te raden om bij deze patiënten kortwerkende insulinepreparaten toe te dienen. 35 CONCLUSIE De nutritionele status bij een pancreascarcinoom speelt een essentiële rol in het hele verloop van de ziekte, ook postoperatief. Er bestaat een oorzakelijk verband tussen obesitas en het ontstaan van pancreascarcinomen door verandering in de adipokine-concentraties. Postoperatief hebben obese patiënten twee keer zoveel kans op het ontwikkelen van een pancreasfistel en is de chirurgische outcome in het algemeen slechter. Patiënten met een pancreascarcinoom ontwikkelen vaak een kankergerelateerde ondervoeding zoals anorexie en/of cachexie. Vooral cachexie heeft een negatieve invloed op de harde eindpunten, met name de mortaliteit en de morbiditeit. Na een PD is vooral het herstarten van de transit belangrijk. Bij bijna alle patiënten treedt er een exocriene insufficiëntie op die best direct wordt behandeld met enzymsupplementen, al dan niet in combinatie met PPI. Ook een endocriene insufficiëntie, met de ontwikkeling van pancreatogene diabetes treedt bij 20-50% van de patiënten op en wordt behandeld met orale hypoglycemische medicatie, al dan niet in combinatie met insuline. Door de heel hoge mortaliteitscijfers bij patiënten met een pancreascarcinoom is de nodige aandacht voor de levenskwaliteit van deze patiënten heel belangrijk. De nutritionele status speelt hier in vele opzichten een belangrijke rol. Het is dan ook van essentieel belang om dit zo goed mogelijk te kunnen behandelen, niet alleen voor een beter resultaat op de harde eindpunten, maar ook om een zo goed mogelijke levenskwaliteit aan de patiënten te garanderen. Het ontstaan en de progressie van tumoren wordt beïnvloedt door omgevingsfactoren, zoals onze algemene voeding. Er gebeurt veel onderzoek naar de effecten van onze algemene voeding op tumoren maar weinig zijn wetenschappelijk bewezen. Het is dan ook aangeraden om dit in de toekomst verder te gaan onderzoeken om zo, via een aangepaste levenswijze, tot een betere preventie en behandeling van tumoren te komen. 36 REFERENTIELIJST BARTON-BURKE M.: Gemcitabine: a pharmacologic and clinical overview. Cancer Nurs. 1999; 22(2):176-83. FALCONI M, MANTOVANI W, CRIPPA S, MASCETTA G, SALVIA R, PEDERZOLI P. Pancreatic insufficiency after different resections for benign tumours. British Journal of Surgery 2008; 95: 85-91. FLEMING JB, GONZALEZ RJ, PETZEL MQ, LIN E, MORRIS JS, GOMEZ H, LEE JE, CRANE CH, PISTERS PW, EVANS DB. Influence of obesity on cancer-related outcomes after pancreatectomy to treat pancreatic adenocarcinoma. Arch Surg. 2009; 144 (3): 216-221. GELIBTER A, MALAGUTI P, DI COSIMO S, BRIA E, RUGGERI EM, CARLINI P, CARBONI F, ETTORRE GM, PELLICCIOTTA M, GIANNARELLI D, TERZOLI E, COGNETTI F, MILELLA M.: Fixed dose-rate gemcitabine infusion as first-line treatment for advanced-stage carcinoma of the pancreas and biliary tree. Cancer 2005; 104: 4237-1245. GNACIŃSKA M., MAŁGORZEWICZ S., STOJEK M., ŁYSIAK-SZYDŁOWSKA W., SWORCZAK K.: Role of adipokines in complications related to obesity. A review. Advances in Medical Sciences 2009; 54(2): 150-157. HARTEL M, WENTE MN, HINZ U, KLEEFF J, WAGNER M, MÜLLER MW, FRIESS H, BÜCHLER MW.: Effect of antecolic reconstruction on delayed gastric empyting after the pyloruspreserving Whipple procedure. Arch Surg. 2005; 140(11): 1094-1099. HOWARD TJ.: Pancreatic adenocarcinoma. Curr Probl Cancer. 1996; 20 (5): 281-328. JANG JY, KIM SW, PARK SJ, PARK YH. Comparison of the functional outcome after pyloruspreserving pancreaticoduodenectomy: pancreatogastrostomy and pancreatojejunostomy. World J.Surg. 2002; 26: 366-371. KAHL S, MALFERTHEINER P. Exocrine and endocrine pancreatic insufficiency after pancreatic surgery. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004; 18(5): 947-55. KUMAR AND CLARK: The pancreas. In: Clinical medicine. Elsevier, 2005; 406-417. LEMAIRE E, O'TOOLE D, SAUVANET A, HAMMEL P, BELGHITI J, RUSZNIEWSKI P. FUNCTIONAL and morphological changes in the pancreatic remnant following 37 pancreaticoduodenectomy with pancreaticogastric anastomosis. British Journal of Surgery 2000; 87: 434-438. MATHUR A, ZYROMSKI NJ, PITT HA, AL-AZZAWI H, WALKER JJ, SAXENA R, LILLEMOE KD. Pancreatic steatosis promotes dissemination and lethality of pancreatic cancer. J.Am.Coll.Surg. 2009; 208: 989-996. MU H., OHASHI R., YAN S., CHAI H., YANG H., LIN P., YAO Q., CHEN C.: Adipokine resistin promotes in vitro angiogenesis of human endothelial cells. Cardiovasc Res. 2006; 70(1): 146-157. NOUN R, RIACHY E, GHORRA C, YAZBECK T, TOHME C, ABBOUD B, NADERI S, CHALHOUB V, AYOUB E, YAZBECK P. The impact of obesity on surgical outcome after pancreaticoduodenectomy. Journal of the pancreas 2008; 9(4): 468-476. OCKENGA J., VALENTINI L.. Review article: anorexia and cachexia in gastrointestinal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 583-594. PALESTY J.A., DUDRICK S.J.. What we have learned about cachexia in gastrointestinal cancer. Dig Dis 2003; 21: 198-213. PESSAUX P, AUBE C, LEBIGOT J, TUECH JJ, REGENET N, KAPEL N, CARON C, ARNAUD JP. Permeability and functionality of pancreaticogastrostomy after pancreaticoduodenectomy with dynamic magnetic resonance pancreatography after secretin stimulation. J.Am.Coll.Surg. 2002; 194: 454-462. PITT HA. Hepato-pancreato-biliary fat: the good, the bad and the ugly. HPB, 2007; 9: 92-97. RAULT A, SACUNHA A, KLOPFENSTEIN D, LARROUDÉ D, EPOY FN, COLLET D, MASSON B. Pancreaticojejunal anastomosis is preferable to pancreaticogastrostomy after pancreaticoduodenectomy for longterm outcomes of pancreatic exocrine function. J. Am.Coll.Surg. 2005; 201: 239-244. SATO N, YAMAGUCHI K, CHIJIIWA K, TANAKA M. Duct-Parenchymal ratio predicts exocrine pancreatic function after pancretoduodenectomy and distal pancreatectomy. Am.J.Surg. 1998; 176: 270-273. SERVAN-SCHREIBER D. Anticancer. Robert Laffont, Paris, 2007. TAYLOR JR, GARDNER TB, WALJEE AK, DIMAGNO MJ, SCHOENFELD PS. Systematic review: efficacy and safety of pancreatic enzyme supplements for exocrine pancreatic insufficiency. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31(1): 57-72. 38 TIJERINA AJ.: The Biochemical Basis of Metabolism in Cancer Cachexia. Dimens. Crit. Care. Nurs. 2004; 23 (6): 237-243. TRAN TC, VAN LANSCHOT JJ, BRUNO MJ, VAN EIJCK CH. Functional changes after pancreatoduodenectomy: diagnosis and treatment. Pancreatology 2009; 9: 729-737. UENO H, KOSUGE T.: Adjuvant treatment for resectable pancreatic cancer. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2008; 15: 468-472. UJIKI MB, TALAMONTI MS. Guidelines for the surgical management of pancreatic adenocarcinoma. Semin.Oncol. 2007; 34: 311-320. VAN CUTSEM E, AERTS R, HAUSTERMANS K, TOPAL B, VAN STEENBERGEN W, VERSLYPE C.: Systemic treatment of pancreatic cancer. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2004; 16: 265-274. WENTE MN, BASSI C, DERVENIS C, FINGERHUT A, GOUMA DJ, IZBICKI JR, NEOPTOLEMOS JP, PADBURY RT, SARR MG, TRAVERSO LW, YEO CJ, BÜCHLER MW. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery : a suggested definition by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS). Surgery 2007; 142: 761-768 YOKOYAMA Y, NIMURA Y, NAGINO M.: Advances in the treatment of pancreatic cancer: limitations of surgery and evaluation of new therapeutic strategies. Surg. Today 2009; 39: 466-475. Elektronische bronnen (1) http://dissertations.ub.rug.nl/FILES/faculties/medicine/1998/m.kalivianakis/samenvat.pdf (2) http://www.beyondbiology.org/beyondbiology.org/images/stories/fruit/pancreas.jpg 39
