Ontrafelen hoe huidkanker ontstaat

27
Ontrafelen hoe
huidkanker ontstaat
Dr. Niels de Wind, universitair hoofddocent humane genetica (menselijke
erfelijkheid) bij het Leids Universitair Medisch Centrum, probeert met zijn
onderzoeksgroep te achterhalen hoe huidkanker precies ontstaat. “Anders
dan we eerst dachten, blijken niet altijd veranderingen in het DNA van
cellen de grootste boosdoeners bij het ontstaan van huidkanker.”
W
at onderzoekt u
precies?
“We onderzoeken hoe cellen
reageren op DNA-schade die
ontstaat door onder meer
zonlicht. Aan een normale
celdeling gaat altijd een
verdubbeling van DNA vooraf.
DNA-schade belemmert deze verdubbeling. Maar
met name een bepaald enzym, Rev1 genaamd, zorgt
ervoor dat het DNA, ondanks schade, tóch kan verdubbelen. Daarbij ontstaan echter mutaties en die
kunnen kanker veroorzaken. Onze verwachting was
daarom dat het uitschakelen van Rev1 zou leiden tot
minder huidkanker. Om dit te kunnen onderzoeken,
hebben we speciale muizen gekweekt die dit enzym
missen. Maar tot onze verbazing bleek dat zij juist
veel sneller huidkanker kregen.”
Wat betekende dit onverwachte
resultaat voor u?
“Onze hoop was dat geneesmiddelen die het enzym
Rev1 remmen, kanker zouden helpen genezen.
Toen vervolgens bleek dat onze hypothese niet
klopte, hebben we enkele moeilijke jaren gehad.
We zaten echt met onze handen in het haar.”
Hoe gingen jullie toen verder?
“We zagen dat de huid van de Rev1-defecte muizen
er onder invloed van kunstmatig zonlicht raar uitzag:
heel dik. Dat bleek te komen door overmatige
cel-deling, terwijl we juist verwacht hadden dat de
celdeling verminderd zou zijn door het Rev1-defect.
Door de problemen met de verdubbeling van het
beschadigde DNA blijken echter allerlei alarmsystemen te worden geactiveerd in de huidcellen van
deze muizen. Die cellen geven vervolgens signalen
aan naburige cellen, waardoor die worden aangezet
tot overmatige celdeling, eigenlijk een soort ontstekingsreacties. Hoewel door het Rev1-defect wel
minder mutaties ontstaan, zorgt die overmatige
celdeling in combinatie met de resterende mutaties,
toch voor een heel snelle ontwikkeling van kanker.
Rev1 voorkomt dus overmatige celdeling in de
normale huid, na een zonnebad, door de alarmsystemen van de cel in toom te houden. Bovendien
lijken mutaties bij het ontstaan van kanker minder
belangrijk dan we dachten. Toen dat duidelijk werd,
waren we wel een beetje euforisch, want het was
een belangrijke doorbraak. We hebben daarover
gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift
PNAS (Proceedings of the National Academy of
Sciences of the USA).”
Wat hebben kankerpatiënten
aan jullie onderzoek?
“Dat kan een nieuw licht werpen op de factoren
die een rol spelen bij het ontstaan van huidkanker.
We zijn nu het onderzoek verder aan het uitdiepen.
Als we echt goed begrijpen hoe alle mechanismen
samenhangen, willen we ook gericht gaan ingrijpen.
Dat kunnen we mogelijk doen door zowel de enzymen die mutaties veroorzaken, als het alarmsysteem
dat verantwoordelijk is voor de versnelde celdeling, te
remmen. Bijvoorbeeld met ontstekingsremmers. We
hopen dat dit op termijn gaat leiden
tot manieren om huidkanker te kunnen genezen.
Ook kunnen onze resultaten misschien toegepast
worden bij andere kankers die ontstaan door DNAschade, zoals long- en darmkanker, maar dat is nog
wel echt toekomstmuziek. We doen heel fundamenteel onderzoek: we zetten kleine stapjes en dragen
een steentje bij waarop anderen weer verder kunnen
bouwen. Helaas wordt het steeds moeilijker om
geld te krijgen voor dit type onderzoek.”
Wat fascineert u aan dit onderzoek?
“We werken hiermee aan de fundamenten van
het leven. Leven kan alleen maar ontstaan door
evolutie. Omdat kanker ontstaat door een
combinatie van mutaties en celdelingen lijkt een
tumor, evolutionair gezien, op een ontzettend
succesvol organisme; zo succesvol dat het de plek
inneemt van andere cellen in het organisme.
Ontrafelen hoe dat evolutionaire mechanisme
precies werkt, is spannend en belangrijk.”1
Niels de Wind (1959) is
associate professor humane
genetica aan het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).
Daar werkt hij sinds 1998. Hij
promoveerde in 1992 op een
studie naar het herpesvirus bij
het Nederlands Kanker Instituut
(NKI) in Amsterdam en deed
als postdoc onderzoek in Parijs
en bij het NKI naar genen die
betrokken zijn bij DNA-herstel
en bij erfelijke aanleg voor
darmkanker.
Behaalde en verwachte
onderzoekresultaten
2005: “We maakten de eerste
muizen met het Rev1-defect.”
2006: “We ontdekten dat de
muizen juist eerder huidkanker
kregen.”
2009: “We begrepen dat
mutaties niet altijd zo erg zijn;
dat vooral versnelde celdeling
een grote rol kan spelen bij het
ontstaan van huidkanker.”
2016: “We publiceren over het
precieze mechanisme achter
versnelde celdelingen en het
effect van ontstekingsremmers.”
2020: “We zetten belangrijke
stappen in het achterhalen van
het effect van DNA-schade op
veroudering.”
2025: “We begrijpen beter wat
de gevaarlijke consequenties
van chemotherapie kunnen
zijn voor mutaties en voor de
inductie van celdeling. Dat leidt
tot verbeterde chemotherapie.”
i kwf.nl/onderzoek
kracht 29