klinische beginselen en dosimetrie
advertisement
KLINISCHE BEGINSELEN EN DOSIMETRIE VAN DE NUCLEAIRE GENEESKUNDE PROF. L. MORTELMANS I. Algemeen II. Schildklier III. Skelet IV. Longen V. Hart VI. Neurologie VII. Dosimetrie Lessen radioprotectie en dosimetrie - 1 BASISBEGINSELEN VAN DE NUCLEAIRE GENEESKUNDE Het basisbeginsel van de nucleaire geneeskunde is het zogenaamde “tracerprincipe” waarbij zeer kleine hoeveelheden (“tracerconcentraties”) van een radiofarmacon worden toegediend om de functie van een orgaan te bestuderen. Deze radiofarmaca hebben een dubbel doel: enerzijds worden ze gekozen in functie van het pathofysiologisch proces dat men wil bestuderen en anderzijds worden ze radioactief gemerkt zodat hun verdeling uitwendig door een detectieapparaat kan bestudeerd worden. Hoewel theoretisch gewenst zijn deze radiofarmaca niet volledig specifiek voor de functie die men wenst te meten en worden ze gewoonlijk ook in andere organen opgestapeld zoals in de lever en de nieren. In tegenstelling tot radiologische technieken waarbij de patiënt enkel wordt bestraald tijdens het onderzoek zelf, blijft het radioactief product in het lichaam van de patiënt aanwezig, ook na het onderzoek. Hierdoor is de dosis die men kan toedienen beperkt, maar anderzijds moet deze toch groot genoeg zijn om statistisch betrouwbare informatie te kunnen verzamelen. Hierbij is niet alleen het fysisch halfleven van het isotoop, maar eerder het biologische halfleven, namelijk de tijd dat het radiofarmacon werkelijk in het lichaam aanwezig is, belangrijk. Het isotoop dat het best aan deze voorwaarden voldoet is een kunstmatig geproduceerde tracer, namelijk Technetium-99m met een fysisch halfleven van 6 uur, dat in ongeveer 85% van de toepassingen wordt gebruikt. Dit isotoop is relatief goedkoop en is onder generatorvorm voortdurend in het laboratorium aanwezig. De vooruitgang in de nucleaire geneeskunde wordt dus voor een groot deel bepaald door de ontwikkeling van nieuwe radiofarmaca die nieuwe deelfuncties van een orgaan bestuderen (perfusie, metabolisme, bezenuwing,...). Anderzijds is er een voortdurende technische vooruitgang in de meetapparatuur die de uitgezonden gamma straling detecteert, de zogenaamde “gamma camera”. Deze optimalisatie betreft zowel de electronica van het apparaat als correctiemethoden voor de verstrooiing en verzwakking van de straling. De radioactiviteitsverdeling kan zowel statisch als dynamisch worden opgenomen, d.w.z. er kunnen verschillende sekwentiële opnamen in functie van de tijd worden verzameld en dit met wisselende opnametijden. Deze opnamen noemt men “scintigrafie” of “scan”. Vroeger werden de gegevens van de gamma camera d.m.v. een oscilloscoop rechtstreeks op film vastgelegd (“analoge beelden”) zoals trouwens meestal het geval is in de radiologie. Met de huidige technieken worden de metingen van de gamma camera gedigitaliseerd en verder met een computersysteem verwerkt tot “digitale beelden”. Hierdoor kunnen de beelden d.m.v. “medische beeldverwerking” worden geoptimaliseerd en is het mogelijk bepaalde fysiologische parameters te berekenen (opname van de tracer, “washout”, verhouding van de radioactiviteit in verschillende segmenten, ...). Meestal worden opnamen gemaakt van het bestudeerde orgaan met verschillende invalshoeken, idealiter worden voor bepaalde longonderzoeken 8 opnamen gemaakt. Met de huidige apparatuur is het daarenboven mogelijk de gamma camera volledig rond de longen te laten ronddraaien en ondertussen een aantal projecties op te nemen. Door middel van deze projecties kan de computer vervolgens transaxiale, frontale en sagittale tomografische doorsneden construeren zodat de beelden niet meer gehinderd worden door voor- of Lessen radioprotectie en dosimetrie - 2 achterliggende structuren. Deze techniek wordt SPECT genoemd, d.w.z. “Single Photon Emission Computerized Tomography”. Positron emissie tomografie (PET) is de meest ingewikkelde techniek in de medische beeldvorming. In tegenstelling tot de klassieke tracers die gamma stralen uitzenden (“single photon tracers”) wordt hier gebruik gemaakt van positron emitters. Deze positronen worden na “annihilatie” met een electron omgezet in twee gamma stralen van 511 KeV die in tegengestelde richting worden uitgezonden en opgevangen door een aangepast toestel, de “PET camera”. De in de geneeskunde meest gebruikte positron emitters zijn Koolstof-11 (halfleven 20 min), Stikstof-13 (halfleven 10 min), Zuurstof-15 (halfleven 2 min) en Fluor-18 (halfleven 2 uur), die allen in organische moleculen kunnen ingebouwd worden zonder dat de eigenschappen van de gemerkte produkten veranderen (‘fysiologische merking”). Het korte halfleven van deze isotopen brengt de noodzaak mee dat ze in het ziekenhuis zelf moeten geproduceerd worden door een cyclotron. Door meting van de radioactiviteit in het bloed en op basis van kinetische biologische modellen is het met de PET techniek in principe mogelijk absolute waarden van fysiologische parameters zoals perfusie en metabolisme te meten. Het meest gebruikte PET radiofarmacon is een met Fluor-18 gemerkte glucose analoog : fluorodeoxyglucose (FDG). (cfr. infra) Een gedeelte van de onderzoeken wordt uitgevoerd zonder beeldvorming (metingen van radioactiviteit in het bloed, urine, excreta, zoals bijv. klaringsstudies, vitamine B12). Hierbij worden geen beelden opgenomen, maar concentraties van stoffen gemeten, bijv. de bloedspiegel van radiofarmaca, de klaring van stofen in urine, gal of faeces. Ook kunnen cellen (bijv. WBC, thrombocyten en erythrocyten) gemerkt worden en de verdwijningstijd uit de bloedbaan (levensduur) bepaald worden. Buiten de “in vivo” onderzoeken bestaat er een ganse reeks “in vitro” onderzoeken, waarbij de radioactiviteit buiten het lichaam toegevoegd wordt en specifieke stoffen gemerkt worden, bijv. schildklierhormonen (bijv. thyroxine), tumormarkers (CEA, CA 19.9, enz.). Deze testen worden meer en meer vervangen door niet “radioactieve methoden”. Overzicht van de halfwaardetijden van de belangrijkste isotopen in de nucleaire geneeskunde : positron emitter single photon radionuclide halfwaardetijd O-15 123 sec. N-13 10 min. C-11 20 min. F-18 110 min. Tc-99m 6 u. I-123 13 u. I-131 8 dagen In-111 3 dagen Tl-201 3 dagen Ga-67 3 dagen Lessen radioprotectie en dosimetrie - 3 II. SCHILDKLIER THYROIDFUNCTIE In vitro : bepaling in serum van de concentratie van hormonen, TRH, TSH, T3, rT3, T4, antistoffen. In vivo technieken : meting jodiumcaptatie. BEELDVORMING Dit is bedoeld om de tracerverdeling te visualiseren, bijv. homogeen, nodulair. De hoogte van de tracerstapeling (of captatie) is een maat voor de functie of het metabolisme. De captatie wordt gebruikt om hypo-, eu- of hyperthyreoidie vast te kunnen stellen. Screening op hot/cold nodules is een andere indicatie. Koude nodules hebben een hogere kans om maligne te zijn. Tenslotte wordt dit onderzoek gebruikt ter localisatie van ectopisch schildklierweefsel (linguale goiter). CAPTATIE Statisch Tracerstapeling geeft weer : hypo - eu - hyper functie Dynamisch Het volgen van de captatie in de tijd kan onderscheid maken tussen een 'highturnover state', waarbij aanvankelijk veel tracer wordt opgenomen waarna een vlugge uitwas optreedt., 'low turnover' en normaal metabolisme TRACERS - Tc-99m als pertechnetaat - I-123 als jodide voor diagnostiek - I-131 als jodide voor de therapie (beta-straler) - Tl-201 als chloride voor de vaststelling van cellulariteit. Differentiële diagnose van kwaaden goedaardige letsels. Jodide wordt door de schildklier opgenomen en georganificeerd. Op deze manier kunnen bepaalde metabole stoornissen opgespoord worden. De stapeling van pertechnetaat berust op 'trapping', het vasthouden van de tracer in het weefsel zonder inbouw in de hormonen of hun precursors. Met pertechnetaat kan een 'afbeelding' gemaakt worden van Lessen radioprotectie en dosimetrie - 4 de gebieden die actief tracer uit het bloed onttrekken. In de meeste gevallen zijn Technetium en Jodium-beelden concordant. Thallium-201 chloride is een goede tracer bij de evaluatie van schildkliermaligniteiten. Tl-201 heeft een hoge affiniteit voor vrijwel alle tumoren. Metastasen kunnen zowel met jodide als thallium opgespoord worden. Niet-joodcapterende metastasen (dwz er is geen actief joodmetabolisme aanwezig) kunnen uiteraard alleen met Tl-201 of andere beeldvorming (CT, US, MR) aangetoond worden. Een andere toepassing betreft de classificatie van koude nodulen. Indien dit een cyste is, bevat die geen cellen ===> stapelt geen thallium. Wel actief weefsel ===> cellulariteit ===> benigne of maligne. De aard van dit weefsel dient dan met een punctiebiopsie en weefselaspiratie vastgesteld te worden. Maligne weefsel houdt thallium langer vast ===> de uitwas van tracer kan bekeken worden door beelden te nemen 15 min. en 3 u. na tracertoediening. Trage uitwas is een argument voor maligniteit ===> verder onderzoek gewenst. Functie van de schildklier De schildklier speelt een sleutelrol in de regeling van de manier waarop ons lichaam omspringt met z’n energiebronneni. Schildklierhormoon (thyroxine) zorgt voor een verhoging van het basaal metabolisme en van het zuurstofverbruik van de weefsels (vnl. van de hartspier). Ook in de ontwikkeling van ons lichaam spelen de schildklierhormonen een essentiele rol daar groeihormoon slechts volledig effectief is in aanwezigheid van thyroxine. Zowel het centraal zenuwstelsel als het cardiovasculair stelsel worden, onafhankelijk van de verhoging van het basaal metabolisme, beïnvloed door thyroxine, hetgeen voornamelijk tot uiting zal komen in de symptomen bij een hyperfunctie van de schildklier. Verder is er de bevordering van de proteïnesynthese en het koolhydratenmetabolisme en een uitgesproken lipolytisch effect op de vetreserves. De schildklierhormonen worden in de follikelcellen van de schildklier geproduceerd. Jodide wordt actief vanuit het bloed in de follikelcellen opgenomen en nadat het geactiveerd is, aan tyrosine gehecht met de vorming van monojodotyrosine (MIT) en dijodotyrosine (DIT) tot gevolg. Een oxidatieve koppeling van MIT en DIT of DIT en DIT zorgt voor de vorming van respectievelijk trijodothyronine (T 3) en thyroxine (T4). Beide schildklierhormonen worden in de bloedbaan vrijgezet en komen voornamelijk onder gebonden vorm voor. Het is echter de vrij fractie welke biologisch actief is en ook een rol speelt in het regelmechanisme van de schildklier (cfr. infra). De aandoeningen van de schildklier kunnen in twee grote groepen onderverdeeld worden : In eerste instantie zijn er de goedaardige stoornissen van het schildkliermetabolisme welke dan weer opgesplitst in worden in die aandoeningen welke een hyperfunctie van de schildklier tot gevolg hebben en andere welke een hypofunctie veroorzaken. Bij een vergroting van de schildklier (goiter), welke goed- of kwaardaardig kan zijn, kan zowel een eu-, hypo- als een hyperthyroidie aanwezig zijn. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 5 Tegenover de benigne aandoeningen staat de kwaadaardige ontwikkeling van de verschillende celtypes in de schildklier welke aanleiding geven tot het ontstaan van schildkliercarcinoom. Schildklierpathologie Benigne : hyperthyroidie thyroiditis (acuut – subacuut – postpartum) Iatrogeen Ziekte van Graves Toxisch Adenoom Multinodulaire goiter Hypothyroidie Goiter Maligne : Schildklierca. folliculair – papillair Hurtle Cell – anaplastisch – medullair Jodiumtherapie kan toegepast worden bij die vormen van schildklierpathologie waarbij een vermindering van het aantal actieve follikelcellen noodzakelijk is: dus zowel bij een hyperfunctie van de schildklier, een euthyroide goiter en bepaalde vormen van maligne omvorming van de schildklier kan radioactief jodium een therapeutisch effect hebben. Synthese De synthese van schildklierhormoon wordt geregeld door een complex controlemechanisme1. De synthese en secretie van thyroxine is alleen mogelijk in aanwezigheid van de hypofyse, en met name door de afscheiding van thyroid stimulerend hormoon (TSH) door de voorkwab van de hypofyse. De vrijzetting van TSH wordt op zijn beurt beïnvloed door het gehalte van schildklierhormonen in het bloed en door de hypothalamus. Schildklierhormonen inhiberen de vrijzetting van TSH op twee manieren: in eerste instantie rechtstreeks door een reductie van het aantal receptoren voor thyrotropin releasing hormoon (TRH) op de hypofyse voorkwab maar ook via een inhibitie van TRH-secretie door de hypothalamus. In de synthese van schildklierhormoon is jodium een essentieel element (cfr. supra). Hyperthyroidie Een eerste vorm van hyperthyroidie wordt veroorzaakt door een inflammatie-geinduceerde vrijzetting van schildklierhormoon. Hierbij kan nog een onderscheid gemaakt worden tussen de subacute en acute vorm van thyroiditis alsook postpartum thyroiditis. De behandeling hiervan gebeurd nooit dmv radioactief jodium. Een andere vorm van hyperthyroidie is de iatrogeen veroorzaakte hyperfunctie. Samen vormen bovengaande pathologieën echter maar een minderheid van de aandoeningen welke een hyperfunctie van de schildklier veroorzaken. De belangrijkste vormen van hyperthyroidie ontstaan wanneer schildkliercellen ontsnappen aan de controlemechanismen van ons lichaam en een overmaat aan schildklierhormoon produceren en vrijzetten. Het is een frequente aandoening welke bij ongeveer 2 procent van de vrouwelijke bevolking en 0,2 procent van de mannelijke bevolking voorkomt. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 6 De meest voorkomende vorm van hyperthyroidie is de ziekte van Graves, een auto-immuunaandoening waarbij circulerende immunoglobulines aan TSH-receptoren binden en stimuleren, met een overactiviteit van de schildklier tot gevolg. Twee andere frequent voorkomende vormen van hyperthyrodie zijn het toxisch adenoom en de multinodulaire goiter waarbij respectievelijk een of meerdere gelokaliseerde areas van de schildklier een autonome (= niet meer onder controle van het organisme) werking vertonen. Een onderscheid tussen deze drie vormen kan gemaakt worden aan de hand van het klinisch beeld, de laboratoriumwaarden alsook door middel van anatomische en functionele beeldvorming. Voor wat betreft de behandeling van de laatste drie aandoeningen komen in principe drie behandelingsvormen naar voren : 1) toediening van thyreostatica ; 2) heelkunde en 3) toediening van radioactief jodium. 1) thyreostaticaii Voornamelijk bij patienten met de ziekte van Graves wordt (vnl. in Europa) vaak gestart met de toediening van thyreostatica, waarvan methimazole, carbimazole en propylthiuracil de voornaamste zijn. Hun werkingsmechanisme is gebaseerd op een inhibitie van de organificatie van iodide in de schildklier en de koppeling van iodothyronine. Propylthiuracil (PTU) zorgt daarenboven ook voor een inhibitie van de omzetting van thyroxine (T4) in tri-iodothyronine (T3). Bij het gebruik van thyreostatica als behandeling van hyperthyroidie kan geopteerd worden voor een monotherapie (lagere dosis thyreostatica) of een combineerde therapie waarbij hogere dosissen thyreostatica geassocieerd met thyroxine worden toegediend. Bij zwangerschap of lactatie is PTU in monotherapie meer aangewezen, daar er slechts een lage dosis transplacentair zal gaan. Na het stoppen van deze behandeling zijn er (cfr. therapiedosis) voornamelijk remissies, doch ook een relatief groot recidiefpercentage. Potentieel ernstige nevenwerkingen van thyreostatica kunnen optreden (oa. agranulocytose). In geval van een toxisch adenoom of multi-nodulaire goiter, welke geen spontane remissie kennen zoals men kan zien bij de ziekte van Graves, is de behandeling met thyreostatica te beschouwen als een tijdelijke therapie. De definitieve behandeling dient te gebeuren dmv. toediening van radioactief iodium of heelkunde waarbij initieel thyreostatica toegediend worden om de euthyroide status te bereiken. Andere vormen van medicamenteuze behandeling bestaan in de toediening van -adrenerge antagonisten welke het effect van het schildklierhormoon in de weefsels onderdrukt (vnl. symptomatisch gebruikt), toediening van kalium-iodide of Lugol (vnl. bij voorbereiding van heelkunde of in thyreotoxische crisis) en glucocorticoiden (vnl. in geval van subacute thyroiditis of thyreotoxische storm). 2) Heelkunde Een tweede behandelingsvorming bestaat uit het chirurgisch verwijderen van (een deel) van de schildklier. Deze behandelingsvorm wordt voornamelijk toegepast bij patienten met hyperthyroidie in combinatie met een volumeprobleem. Andere indicaties zijn het optreden van hyperthyroidie op jeudige leeftijd, de aanwezigheid van koude nodules bij de ziekte van Graves, hyperfunctie van de schildklier oncontroleerbaar met medicatie waarbij de patient geen behandeling met radioactief jodium wenst alsook de aanwezigheid van actieve ophtalmopathie bij de ziekte van Graves (cfr. infra). Lessen radioprotectie en dosimetrie - 7 Om het risico op een postoperatieve thyreotoxische storm te beperken dient wel eerst de euthyroide status bereikt worden dmv. thyreostatica, en/of kalium-iodide of Lugol. Potentiele, maar zeldzame, neveneffecten van heelkunde betreffen voornamelijk beschadiging van de omliggende zenuwen (met heesheid tot gevolg), het optreden van bloedingen en hypoparathyroidie. 3) Jodiumtherapie In toenemende mate wordt de toediening van radioactief jodium de eerste-lijns therapie bij patienten met de ziekte van Graves, multinodulaire goiter of toxisch adenoom (zeker in de Verenigde Staten maar ook meer en meer in Europa), alsook in geval van recidief hyperthyroidie na medicamenteuze behandeling.iii Het doel van radioactief jodium bestaat in de vernietiging van (voldoende) actief schildklierweefsel om zo de productie van schildklierhormoon af te remmen en de patiënt in euthyroide of zelfs hypothyroide toestand te brengen (waarbij dit laatste al dan niet als een neveneffect kan gezien worden). Een ander effect is dat hierdoor vaak ook het volume van de schildklier zal afnemen. In bepaalde gevallen is de toediening van radioactief jodium (I-131) tegenaangewezen. - Dit is ondermeer het geval bij zwangerschap en lactatie of actieve zwangerschapswens binnen een termijn van vier tot zes maanden.iv - Ook bij kinderen wordt jodiumtherapie niet toegepast, vnl. omwille van het eventuele risico op lange termijn op het ontwikkelen van maligne cellen. Dit leeftijdscriteria daalt ook in functie van de lengte van de historische follow-up. Een follow-up van meer dan 40 jaar heeft geen verhoogde incidentie van maligniteiten (zowel van de schildklier als andere) kunnen aantonen.v Relatief tegenaangewezen zijn volgende indicaties : - Ingeval de I-123 scintigrafie na 24 uur een captatie van minder dan 20 procent vertoont zal de opname van I-131 in de schildklier vermoedelijk onvoldoende zijn om een significant resultaat te behalen zodat ook hier best voor een andere therapievorm geopteerd wordt. - Sterk vergrote schildklieren waarbij de maximale dosis (wettelijke limieten) I-131 onvoldoende is om resultaat te geven. - Aangezien men sporadisch na toediening van radioactief jodium een tijdelijke toename van de symptomen kan waarnemen, verdient het de voorkeur om bij ernstige hyperthyroidie deze eerst medicamenteus onder controle te brengen. - Er dient bijzondere aandacht besteed te worden aan patienten met oftalmopathie, welke voorkomt bij ongeveer 15% van de patienten met de ziekte van Graves. Van belang hierbij is niet de ernst van de pathologie maar wel de graad van activiteit ervan (inflammatoir versus fibrotisch stadium). In geval van een actief ziekteproces moet ofwel voor heelkunde geopteerd worden, ofwel dient voorafgaand aan de toediening van I-131 een behandeling met steroiden en/of radiotherapie overwogen worden, teneinde een exacerbatie van de symptomen te voorkomen.vi Practische uitvoering van jodiumtherapie bij hyperthyroidie Teneinde een maximale opname van het radioactief jodium in de schildklier te bekomen dienen alle beïnvloedende factoren in de mate van het mogelijke verwijderd worden. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 8 Een van de belangrijkste factoren hierbij is de toediening van thyreostatica. Omwille van het werkingsmechanisme van radioactief jodium wordt het therapeutisch effect van I-131 slechts na vier tot acht weken merkbaar. Daarom wordt meestal geopteerd de patient medicamenteus euthyroid te maken en deze behandeling nog enkele weken na de toediening van radioactief jodium verder te zetten. Gezien het werkingsmechanisme van deze thyreostatica (verhinderen de organificatie van jodium in de schildklier) inhiberen ze ook de werking van het radioactieve jodium. Daarom dient de behandeling met thyreostatica minimaal vier dagen voor de toediening van radioactief jodium onderbroken te worden. Met betrekking tot de dosis welke toegediend moet worden verwijzen wij naar het tweede artikel in deze reeks. De succesratio met deze therapievorm is relatief hoog: ongeveer 80-85% van de patiënten zullen na één toediening van radioactief jodium niet langer hyperthyroid zijn. Van de overblijvende groep zal ongeveer tweederde genezen na een tweede dosis en eenderde heeft nood aan een derde dosis.vii Gezien het definitief resultaat van een jodiumtherapie pas na enkele maanden optreedt, dient niet te snel geopteerd te worden om een tweede dosis radioactief jodium toe te dienen. Een andere factor die hierbij een rol speelt is de stunning van de schildklier waardoor de opname van de tweede dosis I-131 in de schildklier, indien te snel na de eerste dosis toegediend, substantieel lager zal liggen. Neveneffecten van de therapie De mogelijke neven-effecten van jodiumtherapie zijn zeldzaam. Gekend is het optreden van een thyrotoxische storm bij patienten met uitgesproken symptomen van hyperthyrodie. Daarom is het deze patiënten aangeraden eerst via medicatie de euthyroide status te bekomen en daarna pas de definitieve therapie toe te passen. Zoals hoger vermeld dienen thyreostatica een viertal dagen op voorhand onderbroken te worden, betablokkers kunnen continu verder gezet worden. De meest geziene nevenwerking is het ontstaan van (al dan niet transiente) hypothyroidie, hetgeen bij de ziekte van Graves de uiteindelijke evolutie van de aandoening is. Gezien dit ook laattijdig kan optreden is een lange termijn follow-up bij alle patenten behandeld met I-131 erg belangrijk en dient indien nodig substitutie met schildklierhormonen gestart te worden. Euthyroide goiter Een globale vergroting van de schildklier waarbij normale concentraties van schildklierhormoon in het bloed worden gevonden, treden voornamelijk op in streken met een endemisch lage iodiuminname via de voeding. De grootte van de schildklier neemt progressief toe met de leeftijd en kan buiten het esthetisch storend beeld, ook aanleiding geven tot locale klachten onder vorm van trachea en slokdarmcompressie en eventueel zelfs veneuze obstructie. Heelkunde is voor deze vorm van schildklierpathologie vaak de behandelingsmethode van voorkeur gezien het een ogenblikkelijke reductie van de klachten geeft. Heelkunde heeft echter ook nadelen (cfr. supra), zodat de laatste jaren de interesse voor het toedienen van radioactief jodium voor deze aandoening groeit. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 9 De toegediende dosis om een volumereductie van de schildklier te bekomen bedraagt 3.7 MBq (100 µCi) per gram schildklierweefsel. Door een progressieve afname van het aantal schildklierfollikels (cfr. werkingswijze I-131) ontstaat een afname van het schildkliervolume. Gemiddeld is er een daling van 40% 15% na een jaarviii en 50-60% na drie tot vijf jaar. Potentiële neveneffecten zijn het ontstaan van radiatie thyroiditis met een tijdelijke zwelling van de schildklier en dus toename van de klachten. De gemiddelde toename van de schildklier bedraagt 4% en wordt een week na toediening van I-131 gezienix. Een ander neveneffect (weken tot maanden) is het optreden van hyperthyroidie, ontstaan op auto-immune basis, hetgeen bij ongeveer 5% van de patiënten ontstaat16. Laattijdig (maanden tot jaren) kan een hypofunctie van de schildklier ontstaan. De toegediende dosis I-131 ligt significant hoger dan bij de behandeling van hyperthyroidie (1400 – 5600 MBq versus 300 – 555 MBq). Wanneer men de aanbeveling van de internationale commissie voor radioprotectie volgt, komt men aan een theoretisch geschat lifetime risico op het ontwikkelen van fatale en niet-fatale maligniteiten van 1.6%15. De kans op mortaliteit na heelkunde wordt voornamelijk bepaald door de cardiovasculaire risicofactoren, en daarom kan gesteld worden dat de behandeling van een euthyroide goiter, voornamelijk bij oudere patiënten met cardiopulmonaire aandoeningen, met radioactief jodium een goed alternatief is voor heelkunde. Schildkliercarcinoma De schildkliercarcinoma’s zijn op heden nog een van de weinige maligne aandoeningen welke zelfs in gemetastaseerd stadium nog curatief kunnen behandeld worden. De behandeling is in eerste instantie heelkundig, maar om al het resterend microscopisch schildklierweefsel te vernietigen wordt gebruik gemaakt van een ablatieve dosis van 3700 MBq (100 mCi) postoperatief waarbij men tegelijk ook een total body scan kan uitvoeren ter detectie van metastasen. In sommige centra worden doses gegeven welke enkel begrensd worden door de maximaal tolereerbare dosiswaarde opgelopen door het bloed: 2 Gy. Deze dosis kan berekend worden met behulp van computermodellen. In geval van vermoeden van recidief (oplopen van thyroglobuline) kan een I-131 whole body scintigrafie uitgevoerd worden. Hierbij wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van 52 MBq (2 mCi) I-131 daar tengevolge van ‘stunning’ een dosis van 111 - 180 MBq reeds een significante reductie van de tumoruptake van de therapeutische dosis I-131 heeft.x Als behandeling van locaal recidief of van metastatische lokalisaties wordt vaak 5555 MBq (150 mCi) in geval van lymfeklieraantasting en tot 7200 MBq (200 mCi) bij beenmerg en longinvasie toegediend. Hogere dosissen, vnl. bij uitgebreide longaantasting, kan aanleiding geven tot het ontstaan radiatie fibrose. Radioprotectie en voorzorgsmaatregelen bij toediening van I-131 Radioactief jodium kan toegediend worden onder vorm van capsules of onder vloeibare vorm: capsules verminderen het risico van contaminatie en worden goed geabsorbeerd en verdienen daarom de voorkeur. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 10 De huidige richtlinen in België vereisen geen verplichte isolatie bij toediening van doses onder de 555 MBq. Teneinde de stralingsbelasting voor de omgeving van de patiënt zo laag mogelijk te houden (Euratom richtlijn 96/29: limiet voor het publiek voor blootstelling aan radioactieve straling van 1 mSv/jaar) dienen echter enkele raadgevingen met de patiënt worden meegegeven. Door deze na te leven kan de opgelopen dosis voor de omgeving significant gereduceerd wordenxi. Voorstel richtlijnen voor patiënten behandeld met I-13117 Richtlijnen Schildkliercarcinom Hyperthyroidie a Zwangerschap voorkomen 6-12 maanden 6 maanden Hospitalisatieduur (isolatie) 2-6 dagen 0-3 dagen Apart slapen 7 dagen 7-14 dagen Kinderen uit het huis 5 dagen 5 dagen Afstand houden van kinderen 7 dagen 7-14 dagen Afstand houden van volwassen 7 dagen 7-14 dagen (2m) (2m) Werkonbekwaamheid 7 dagen 7-14 dagen Aandacht persoonlijke hygiëne 7 dagen 7-14 dagen Deze leefregels zijn op heden (nog) niet bij wet vastgelegd. Voor de toekomst is er een aanbeveling van de hoge raad voor geneeskunde welke de limiet voor opname in een isolatiekamer legt bij 400 MBq (11 mCi) en bij 555 MBq (15 mCi) wanneer de thyroid uptake van de patiënt de 70% niet overstijgt. Voor de behandeling van een euthyroide goiter en van schildklierkanker zijn de toegediende dosissen hoger dan 555 MBq en is een verplichte opname in een isolatiekamer noodzakelijk en dit tot er minder dan 37 MBq (1 mCi) geëxcreteerd wordt in de urine over 24 uur. Daarna wordt de patiënt de hoger vermelde leefregels ontslagen. Ook hier zijn er nieuwe maatregelen voorgesteld door de hoge raad voor geneeskunde: de patiënt wordt ontslagen indien de activiteit minder is dan 20 µSv/uur gemeten op 1 meter afstand en een hoogte van 1m 35 cm. Wanneer er kleine kinderen in het gezin zijn dient de activiteit minder te zijn dan 10 µSv/uur. Indien deze nieuwe richtlijnen worden ingevoerd zal bij de goedaardige schildklieraandoeningen een hospitalisatie noodzakelijk zijn indien een dosis van meer dan 555 MBq wordt toegediend, het is weinig waarschijnlijk dat een dergelijke hospitalisatie langer dan 3 dagen zal duren. Bij schildkliercarinoma’s zal bij een ablatiedosis van 3700 MBq de grens bereikt worden ongeveer binnen twee dagen na toediening en bij een dosis van 7200 MBq ongeveer binnen drie dagen. BESLUIT: Radioactief jodium wordt al gedurende meer dan 50 jaar gebruikt voor de behandeling van patiënten met verschillende types van schildklieraandoeningen. Het is hierbij een veilige, effectieve, eenvoudige en ook economische interessante behandelingsmethode gebleken. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 11 Goede resultaten worden bekomen zowel in de behandeling van goedaardige hyperfunctie van de schildklier als bij gemetastaseerde vormen van schildkliercarcinoma. In het kader van de stralingsbescherming dient evenwel de nodige aandacht besteed te worden aan een correcte dosisbepaling alsook aan het voldoende informeren van de patiënt en zijn omgeving met betrekking tot de maatregelen welke genomen moeten worden om de stralingsbelasting aan derden te minimaliseren. Alleen op deze manier kan een deel van de (onterechte) angst voor radioactieve behandelingsmethoden weggenomen worden. LITERATUUR Merlevede W; De schildklier. In: Merlevede W. Vitamines en hormonen. Leuven: Universitaire Pers: 1989: 184195. Franklyn JA; The management of hyperthyroidism; NEJM 1194; 330 (24): 1731-1738 Gittoes JJL, Franklyn JA; Hyperthyroidism: current treatment guidelines; Drugs 1998; 55 (4): 543-553 Stabin MG, Watson EE, Marcus CS, Salk RD; Radiation dosimetry for the adult female and fetus from iodine-131 administration in hyperthyroidism; J. Nucl Med; 1991; 32: 808-813 Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard M, Betteridge J, Boyle P; Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: a population-based cohort study; Lancet 1999: 2111-2115 Prummel MF; Graves’ ophtalmopathy: diagnosis and treatment; Eur J Nucl Med 2000 (27): 373-379. Tavintharan S, Sundram FX, Chew LS; Radioiodine (I-131) therapy and the incidence of hypothyroidism; Ann. Acad Med Singapore 1997 (26): 128 - 131 Huysmans D, Hermus A, Edelbroek M, Barentsz J; Corstens F, Kloppenborg P; Radioiodine for nontoxic multinodular goiter; Thyroid 1997 (2): 235-239. Nygaard B, Faber J, Hegedüs L; Acute changes in thyroid volume and function following I-131 therapy of multinodular goiter; Clin Endocrinol 1994 (41): 715-718. Kao CH, Yen TC; Stunning effects after a diagnostic dose of iodine-131; Nuklearmedizin 1998 (37): 30-32. Monsieurs M, Thierens H, Dierckx RA et al.; Real-life radiation burden to relatives of patients treated with iodine131: a study in eight centers in Flanders (Belgium); Eur J Nucl Med 1998 (25): 1368-1376. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 12 III. SKELET Twee toepassingen : scintigrafie van het skelet scintigrafie van het beenmerg SCINTIGRAFIE VAN HET SKELET INLEIDING Ondanks alle nieuwe ontwikkelingen 99mTechnetiumethyl-difosfonaten in (99mTc-MDP) in een brede waaier pathologie. de nucleaire geneeskunde blijft de “klassieke” scintigrafie (of aanverwanten) een belangrijke rol spelen De opname van deze tracer wordt vnl. beïnvloed door de osteoblastische activiteit, en in mindere mate door de vascularisatie. De basis van het nut van de botscan in de klinische praktijk is dat vrijwel alle botletsels een lokale osteoblastische respons en een toename in vascularisatie veroorzaken. Deze respons is echter niet specifiek en vindt plaats in een grote verscheidenheid aan pathologie. De osteoblastische reactie en de toegenomen vascularisatie veroorzaken een lokale accumulatie van de tracer en worden waargenomen onder de vorm van “hot spots” op de botscan. In veel klinische situaties kunnen herkenbare patronen van abnormaliteiten worden waargenomen, die een specifieke diagnose kunnen suggereren (1). Vermits functionele veranderingen ter hoogte van het bot zich vroeger voordoen dan structurele veranderingen, zullen deze vaak eerder te zien zijn op een botscintigrafie dan op RX. Bij een patiënt met gelokaliseerde botpijn maar een negatieve RX is een botscan, met zijn hogere sensitiviteit, vaak nuttig om vroegtijdig een pathologie op te sporen. De botscan moet ook het eerste onderzoek zijn dat aangevraagd wordt wanneer men een uitgezaaide pathologie wil opsporen; ten eerste wegens zijn eigenschap om vroegtijdig laesies aan het licht te brengen, ten tweede omdat een total body scintigrafie kan bekomen worden met een lage stralingsbelasting. Het tijdstip van de opnamen bij een botscintigrafie hangt af van het klinisch probleem. De werkelijke botfase situeert zich tussen 2.30 en 4 uur postinjectie. In sommige gevallen kan een zogenaamde driefasenbotscintigrafie waardevolle bijkomende informatie leveren over de vascularisatie van een botletsel. Dit houdt praktisch in dat bij de patiënt stof geïnjecteerd wordt terwijl simultaan korte sequentiële beelden van enkele seconden gemaakt worden gedurende 30 à 60 seconden (de invasiefase), met daaropvolgend bloodpool beelden op ongeveer 5 minuten, wanneer de tracer zich nog steeds in het vasculair compartiment bevindt (1). Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) beelden worden gereconstrueerd (in het coronaal, het sagittaal en het transversaal vlak) uit acquisitiedata van een opname waarbij de koppen van de gammacamera een orbit rond de patiënt beschrijven. Het resultaat is een hogere sensitiviteit, een betere resolutie en een veel preciezere lokalisatie van de letsels. Detectie van primaire en secundaire kwaadaardige botletsels: a) Bottumoren Lessen radioprotectie en dosimetrie - 13 De botscintigrafie kan enerzijds een indicator zijn van de goed- of kwaadaardigheid van bottumoren door de intensiteit van de uptake van de tracer, en kan anderzijds karakteristieke kenmerken vertonen bij bepaalde bottumoren (oa. osteoïd osteoom, botmetastasen, osteogeen sarcoom, Ewing-sarcoom, chondrosarcoom, en fibrosarcoom) (2). De driefasenbotscan en SPECT kunnen nuttige informatie leveren over de vascularisatie, de lokale invasie, de agressiviteit, de respons op behandeling en de aanwezigheid van mogelijke botmetastasen op afstand. b) Skeletmetastasen Een overgroot deel van de skeletscintigrafie heeft tot doel het opsporen van eventuele uitzaaiing van de kankercellen naar het skelet bij de observatie van maligne aandoeningen. Meestel wordt het ganse lichaam in beeld gebracht. De gevoeligheid van deze detectiemogelijkheid is zeer hoog (slechts 3% vals negatieven) doch de specificiteit is laag, maw. de skeletscintigrafie kan geen onderscheid maken tussen maligne en benigne botombouw (bijvoorbeeld kunnen arthrose, oude fracturen enz. aanzien worden als metastasen, de radiografie brengt echter de echte aard van voormelde botaantasting aan het licht. Ook de follow-up van skeletmetastasen na therapie behoort tot de mogelijkheden. De scintigrafie toont een multifocale aantasting van het skelet, al of niet confluerend tot een diffuse versterkte tekening van het ganse skelet. DIAGNOSTIEK VAN BOT- EN GEWRICHTSPIJNEN Bij patiënten met lage rugpijn kan de botscan en SPECT vaak de oorzakelijke, actieve pathologie aantonen (2). Hypercaptaties die zich op SPECT centreren ter hoogte van het wervellichaam en rond de intervertebrale ruimten kunnen overeenkomen met spondylodiscitis, metastasen, fracturen of degeneratieve ziekten. Wanneer solitaire hypercapterende laesies zich op SPECT uitstrekken van het wervellichaam tot in een pedikel moet men bedacht zijn op metastasen; fracturen tekenen zich af als lineaire, horizontaal georiënteerde hypercaptaties in het wervellichaam. In geval van een wervelindeukingsfractuur die ontdekt werd op RX kan de botscan aantonen of de fractuur recent is. Bij een degeneratieve botpathologie projecteren de hypercapterende zones zich vaak ter hoogte van en rond het oppervlak van de wervellichamen. Laesies ter hoogte van de posterieure delen van de wervels (pedikels, laminae, facetten, processi transversi en processus spinosus) op SPECT kunnen overeenkomen met oa. spondolysis, pediculaire laesies, artritis van de facetgewrichtjes en fracturen van de processus transversus (3). In het geval van reumatische klachten van ongekende etiologie kan de botscan bepaalde patronen vertonen die in de richting van een specifieke diagnose wijzen. De aanwezigheid van een hyperemie tijdens de vasculaire fase pleit voor een inflammatoire component. De botscan laat ook toe de extensie, de activiteit en de evolutie van een osteoarticulaire pathologie te evalueren (4). De botscintigrafie hoort thuis in de diagnostiek en de beoordeling van de uitgebreidheid van de pathologie bij reumatoïde artritis en andere auto-immune aandoeningen die gepaard gaan met artralgie, degeneratieve en microkristallijne artropathie en spondylartropathie. ALGONEURODYSTROFIE De diagnose van algoneurodystrofie kan aan de hand van de driefasenbotscan alleen niet gesteld worden; deze moet eerder het klinisch vermoeden van algoneurodystrofie bevestigen of ontkrachten. Typisch is dat de traceruptake tijdens de botfase ter hoogte van de periarticulaire delen in het aangetaste lidmaat toegenomen is. In de eerste fase van algoneurodystrofie wordt op de botscan Lessen radioprotectie en dosimetrie - 14 tijdens de vasculaire fase een intense hyperemie van de weke weefsels van het aangetaste lidmaat waargenomen (4). In de overgangsfase is de vasculaire fase van het aangetaste lidmaat vergelijkbaar met het contralaterale lidmaat en in de derde fase stelt men hypovascularisatie vast. Indien de diagnose wordt bevestigd, wordt, gezien de impact op de behandeling, de diagnostiek best vervolledigd met een vasculaire scintigrafie (bv. een humaan serum albumine scan), die meer accuraat is voor de fasebepaling dan de driefasenbotscan, en een aantal patiënten in een andere fase herrangschikt (5). ZIEKTE VAN PAGET De botscintigrafie kan leiden tot de diagnose van de ziekte van Paget en kan de graad van de activiteit de evolutie van deze ziekte in beeld brengen (2). BOT- EN GEWRICHTSINFECTIE De driefasenbotscan speelt een grote rol in de diagnostiek van patiënten met een mogelijke osteomyelitis; hij kan vroegtijdig tot de identificatie en lokalisatie van osteomyelitis haarden leiden. De typische kenmerken van een botscan bij acute osteomyelitis zijn een toegenomen bloodflow en bloodpool tijdens de vasculaire fase en een intense captatie van tracer op de beelden genomen tijdens de botfase. Veel studies hebben de hoge sensitiviteit (> 90 %) van de botscintigrafie bij acute osteomyelitis gedocumenteerd. De specificiteit is minder hoog, vooral bij volwassenen, omdat men een vals positieve botscan kan hebben door andere pathologie. De combinatie van een met hetzij een 67Galliumscintigrafie, 99mTc botscintigrafie hetzij een witte bloedcellenscan kan de sensitiviteit en de specificiteit verhogen. 67Ga heeft een affiniteit zowel voor inflammatoire processen als voor tumoren; deze tracer wordt intraveneus toegediend en beelden worden genomen tussen 24 uren en 72 uren na de injectie. Voor het in beeld brengen van sites met accumulatie van witte bloedcellen bestaan er verschillende methodes. Men kan witte bloedcellen na bloedafname in vitro merken met 111Indium of met 99mTc-HMPAO (hexamethylpropyleenamineoxime), en deze na bepaalde technische procedures terug intraveneus in de patiënt injecteren. Een elegantere methode is deze waar de labeling van de witte bloedcellen in vivo gebeurt dmv. intraveneuze injectie van met 99mTc gemerkte antigranulocytenantilichamen. De WBC- scan is de scan bij voorkeur voor de evaluatie en de follow-up van mogelijke postoperatieve orthopedische infecties van de extremiteiten. Aangezien het beenmerg op een WBC-scan normalerwijze ook gevisualiseerd wordt, verdient een axiaal skelet. 67Ga-scintigrafie de voorkeur bij infecties van het Een alternatief is de botscan aan te vullen met een WBC-scan en een 99mTc- colloïdenscan om de specificiteit te verhogen voor detectie van osteomyelitis in regio’s die actief beenmerg bevatten (6). Bij septische artritis ziet men op de vasculaire fasebeelden van de botscan een hypercapterend synovium; indien er ook bot geïnfecteerd is, zullen er op de botfasebeelden eveneens hypercapterende laesies zichtbaar zijn (4). Lessen radioprotectie en dosimetrie - 15 ORTHOPEDISCHE INDICATIES Trauma, stressfracturen en sportletsels Bij klinisch vermoeden van een fractuur en een negatieve RX zal de botscan kunnen aantonen of er wel degelijk een fractuur is. Stressfracturen worden veel vroeger op de botscan opgemerkt dan op RX. Bij atleten kan de botscan functionele informatie verstrekken door de aanwezigheid van enerzijds significante letsels en anderzijds eventueel significant herstel al dan niet te bevestigen. Periosteïtis Het shin splints syndrome is één van de vele vormen van periostitis die dankzij de botscan aangetoond kunnen worden. Andere voorbeelden zijn osteïtis pubis, plantaire fascitis, achillespeestendinitis en patellaire tendinitis. Heup- en knieprothesen Na het plaatsen van een heupprothese zijn hypercaptaties rondom de prothese op de botscintigrafie tot ongeveer 1 tot 2 jaar (in functie van de soort prothese) niet ongewoon. In deze gevallen (afgezien van de onmiddellijke postoperatieve periode) kan de vasculaire fase wel een indicator zijn van een mogelijke complicatie. Nadien worden hypercaptaties ter hoogte van de draagvlakken van de prothese verdacht voor een loskomen van de prothese. Een superinfectie behoort tot de differentiaaldiagnose, maar kan ook aan de basis liggen van een loskomen van de prothese, een infectieuze complicatie kan aan de hand van een 99mTc WBC-scan of een 67Ga-scintigrafie aangetoond worden. De osteoblastische reactie ter hoogte van de trochanter major kan nog jaren zichtbaar zijn op de botscintigrafie. Voor wat de knieprothesen betreft kunnen hypercapterende zones ter hoogte van de draagvlakken van het prothesemateriaal na de ingreep nog jarenlang aanwezig zijn zonder dat dit hoofdzakelijk een pathologische betekenis heeft. Hier hebben de driefasenbotscintigrafie en een eventuele scinitigrafische follow-up zeker een nut (4). BOTNECROSE In het vroegtijdig stadium van botnecrose ziet men een fotopenie die veroorzaakt wordt door de ischemie. Daarop volgt een herstelfase die zich vertaalt door een belangrijke osteoblastische activiteit waarbij in het centrum een hyperactiviteit aanwezig is. Deze fotopenische zone, die vrij specifiek is voor botischemie, is in veel gevallen enkel op de SPECT-beelden waar te nemen. De klassieke sites van botnecrose zijn de femurkop, de femurcondylen, de taluskop en het os lunatum. Bij jonge kinderen bij wie men de ziekte van Legg Calvé Perthes vermoedt, kan men pinhole opnames maken met de heup respectievelijk in adductie en abductie-externe rotatie (kikvorspositie); een SPECT kan moeilijk te interpreteren zijn door de omliggende hyperactieve groeicentra die reconstructie artefacten kunnen veroorzaken (4). METABOLE ZIEKTEN Men kan een diffuus toegenomen MDP-captatie waarnemen bij oa. renale osteodystrofie, primaire hyperparathyroïdie, osteomalacie en hyperthyroïdie (4). De klinische waarde van de botscintigrafie is vnl. dat hij focale complicaties van een veralgemeende metabole pathologie kan aantonen zoals stressfracturen en bruine tumoren bij een primaire hyperparathyroïdie en pseuo-fracturen bij osteomalacie (7). Lessen radioprotectie en dosimetrie - 16 SCINTIGRAFIE VAN HET BEENMERG TRACERS : - Tc99m gemerkte ultrakleine collïdpartikels in het reticuloendotheliaalstelsel opgestapeld (lever, milt en functioneel beenmerg) Nadeel : lever en milt bemoeilijken de interpretatie van de tracerverdeling in laag dorsaal en laag lumbaal - Tc99m gemerkte witte bloedcellen (onafhankelijk van de markeringstechniek) TOEPASSINGEN W HOLE BODY BEELDEN - detectie van metastasen gelegen in beenmerg zonder aantasting van de grote skeletstructuren, met als gevolg vals negatieve skeletscintigrafie - detectie en evaluatie van beenmergaantasting bij maligne systeemziekten - beoordeling van uitgebreidheid van het functioneel beenmerg bij haematologische aandoeningen Lessen radioprotectie en dosimetrie - 17 IV. LONGEN INHOUD Perfusiescintigrafie Ventilatiescintigrafie Gecombineerde perfusie/ventilatiescintingrafie Meting van het muciliair transport Meting van de permeabiliteit van het respiratoir epitheel Positron Emissie Tomografie (PET) Conventionele tumor- en inflammatietracers De voornaamste toepassingsgebieden van de nucleaire geneeskunde in het domein van de longpathologie betreffen : de studie van longperfusie en ventilatie vooral bij het opsporen van longembolen en de studie van inflammatoire en tumorale processen. Perfusiescintigrafie van de longen Als tracer gebruikt men macroaggregaten of microsferen van menselijk serumalbumine, gemerkt met 99mtechnetium. De toegediende dosis bedraagt 74 à 148 Mbq (2 à 4 mCi). De partikels met een gemiddelde diameter van 10-40 µm gaan zich na intraveneuse injectie vastzetten in het eerste capillairbed dat zij ontmoeten, vooral dus in de longen. Ongeveer 1/1000 van de pulmonale arteriolen worden gedurende ongeveer 6 à 8 uren verstopt, waarna de partikels door enzymetische afbraak uit de longen verdwijnen. Gewoonlijk worden ongeveer 250 000 à 500 000 partikels toegediend (> 60.000 voor de kwaliteit van de beeldvorming; < 700.000 om nevenwerkingen te vermijden). Bij een verminderd pulmonaal vaatbed (o.a. bij pulmonale hypertensie) of bij een rechts-links shunts waarbij de partikels in de systeemcirculatie worden opgenomen, bij zwangere patiënten en na pneumonectomie wordt een kleinere dosis toegediend. Na inspuiting bij een patiënt in liggende houding (om de invloed van de zwaartekracht te vermijden) is de verspreiding van de partikels in de longen uniform, waardoor het orgaan een homogeen patroon vertoont. Gebieden met sterk vertraagde of uitgevallen bloedstoevoer tekenen zich af als zones van verminderde of afwezige tracerdepositie. Voor optimale visualisatie van de verschillende longgebieden is het wenselijk opnamen vanuit 8 richtingen te maken : voorzijde, achterzijde, twee profiel opnamen alsmede twee voorste en twee achterste schuine standen. Het dosisequivalent ter hoogte van de long bedraagt ongeveer 4 à 8 mSv, de totale lichaamsdosis ongeveer 0,2 à 0,4 mSv. Deze dosis is lager dan bij een CT-thorax. De perfusie longscan is een buitengewoon gevoelige methode om stoornissen in de longdoorbloeding op te sporen en is het voorkeursonderzoek bij het vermoeden van longembolie. perfusiescan sluit een longembool praktisch uit. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 18 Een normale Driehoekige uitsparingszones aan de periferie van de long gelegen zijn zeer suggestief maar niet specifiek voor embolie; zij kunnen immers aan multipele andere congenitale of verworven, zowel parenchymateuse als vasculaire afwijkingen te wijten zijn (o.a. obstructief longlijden, pneumonie, tumoren, vasculitis, enz...). Bij bepaalde patiënten, bij wie men het bestaan van thrombotische letsels vermoedt, kan men de tracerdosis voor de longperfusie inspuiten via de venen van de voetrug. Tijdens de boluspassage door de diepe venen van de onderste ledematen ontdekt men niet zelden flebotrombose van de popliteale of iliofemorale venen, van waaruit bloedstolsels zich verspreid hebben naar de longen. Ventilatiescintigrafie van de longen De exploratie van de longventilatie wordt uitgevoerd hetzij met radioactieve gassen, hetzij met gemerkte partikels (aërosols, Technegas). a) Radioactieve gassen. - Het inademen van een radioactief gas, dat zich onder normale omstandigheden homogeen in de longen verspreidt, laat toe na te gaan of alle delen van de longen goed worden geventileerd. Delen met slechte ventilatie zijn zichtbaar als zones van verminderde tracerconcentratie. In vele laboratoria wordt gebruik gemaakt van Xenon (133Xe, fysische halfwaardetijd van 5,2 dagen doch biolologische halfwaardetijd van ongeveer 10 min). Het onderzoek bestaat uit 3 fasen : a) “single breath” fase waarbij er gedurende 10 à 15 sec. 555 tot 720 MBq, Xenon gas wordt ingeademd, b) vervolgens een “equilibrium” fase in een gesloten systeem gedurende 3 à 5 min., c) en tenslotte een “wash-out” fase gedurende 5 min. waarbij er beelden worden gemaakt om de 45 sec. Ventilatieafwijkingen komen in de eerste fase voor als een defect terwijl ze in de laatste fase eerder door een tracerretentie worden gekenmerkt. Het meten van de uitwas is een zeer gevoelige test gebleken bij het evalueren van chronisch obstructief longlijden (o.a. in beginstadia, of om regionale effecten van bronchodilatantia na te gaan). De lage fotonpiek van 80 keV is betrekkelijk ongunstig voor de beeldvorming en in geval van een gecombineerd ventilatie-perfusie onderzoek dient om deze reden eerst het ventilatie onderzoek te worden uitgevoerd. De stralendosis van de ventilatie-exploratie met 133Xe bedraagt 0,012 mGy/MBq voor de long, doch 0,18 mGy/MBq voor de trachea bij een dosis van 370-720 Mbq (10-20 mCi). - Krypton (81mKr) met een halfwaardetijd van 13 sec., en afkomstig uit een 81Rb-generator met een halfwaardetijd van 4,7 uur levert een betere beeldkwaliteit (fotonpiek van 190 keV) en is daarmee het ideale radiofarmacon voor klinische onderzoeken (o.a. bij longembolie). De procedure is bovendien eenvoudiger voor de patiënt (opnamen tijdens rustig ademen), doch dit isotoop is slechts op beperkte schaal beschikbaar en is tevens relatief duur. Door een goed geplande groepering van de onderzoeken bij meerdere patiënten kan dit euvel evenwel grotendeels verholpen worden. De stralendosis voor de long blijft laag bij continue ademhaling : 0,66 mGy/MBq/min hetgeen voor 6 opnamen van elk 300 000 counts een dosis van 1-1,5 mGy betekent. De totale lichaamsbestraling is te verwaarlozen. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 19 b) Gemerkte partikels (Aërosols, Technegas). - Aërosols Hierbij laat men de patiënt aërosols, bereid met suspensie van albumine- of colloidpartikels gemerkt met 99mTechnetium inademen. De distributie van de ingeademde tracer wordt sterk beïnvloed door de aard van de toegediende aërosol en de afmetingen van de partikels. Deze afmetingen van de partikels bepalen dan ook de toepassingen van deze techniek. Een noodzakelijke partikelgrootte van minder dan 2 µm kan met de klassieke vernevelaars slechts verkregen worden door het wegfilteren van de grotere partikels, met een verlies van 95% van de bereide tracer als gevolg. Van de dosis van 30mCi technetium-99m die in de vernevelaar wordt aangebracht komt ongeveer 1 à 3 mCi in de patiënt terecht. De bestralingsdosis bedraagt ongeveer 0,5 à 0,75 mGy. - Technegas (Pseudogas) Technegas wordt bereid door een dosis technetium pertechnetaat in een kleine grafietoven te brengen waarna bij zeer hoge temperaturen (2500 °C) een evaporatie optreedt zodat technetium gemerkte koolstofpartikels ontstaan waarvan de grootte schommelt tussen 4 en 250 mm. Ongeveer 70% van de gebruikte dosis is beschikbaar voor de patiënt. De klaring van Technegas uit de longen is minimaal (3% na 24 uur) zodat een optimale timing van het onderzoek mogelijk is. Het toestel is tevens uitgerust om beademde patiënten te onderzoeken. Met deze techniek tekenen de longvelden zich nagenoeg homogeen af bij gezonde personen en progressief meer heterogeen bij toenemend obstructief longlijden. Gecombineerde Ventilatie-perfusiescintigrafie Een gecombineerd ventilatie-perfusie onderzoek speelt een belangrijke rol bij de diagnose van longembolen. De aanwezigheid van perfusiedefecten alleen is een gevoelig, maar niet specifiek teken. De perfusiedefecten worden gekenmerkt door hun grootte, configuratie (segmentair, subsegmentair en niet-segmentair) en aantal (longembolen zijn gewoonlijk multipel en bilteraal). Om de specificiteit van de longperfusie te verhogen is een gelijktijdige beoordeling van de ventilatie noodzakelijk : longembolen gaan gewoonlijk gepaard met een zogenaamde “mismatch” (perfusiedefect met een normale ventilatie). Een recente (< 24 uur) RX thorax is onontbeerlijk bij de interpretatie van een ventilatieperfusiescintigrafie (V/Q scan). Een V/Q scan samen met een RX thorax wordt meestal geïnterpreteerd als normaal of indicatief voor een longembool met hoge, intermediaire of lage waarschijnlijkheid voor longembolen. De meest gebruikte criteria werden beschreven door Biello et al. (5) en meer recent aangepast in een prospectieve studie over het nut van V/Q scans bij diagnose van longembolen (PIOPED studie 6). Hoge waarschijnlijkheid wordt geassocieerd aan 2 grote, 1 groot en 2 matige of 4 matige “mismatch” segmentaire perfusiedefecten. Lage probabiliteit wordt gedefinieerd in het geval van niet-segmentaire perfusiedefecten, 1 enkele matige mismatch, een perfusiedefect dat duidelijk groter is dan op de RX thorax, grote of matige “match” perfusiedefecten, kleine segmentaire perfusiedefecten. Intermediaire waarschijnlijkheid wordt gekenmerkt door een V/Q scan die niet in vorige categorieën thuis Lessen radioprotectie en dosimetrie - 20 hoort. V/Q scans dienen geïnterpreteerd te worden samen met de klinische gegevens. Perfusiedefecten kunnen zeer lang aanwezig blijven : gewoonlijk is er een afname van 50% over 2 weken en 75% binnen 3 maanden. Om deze reden is een controlescintigrafie na 1 tot 3 maanden nuttig als therapeutische evaluatie en als referentie bij mogelijke nieuwe embolen. Een V/Q scan is mogelijks vals positief in het geval van andere pathologieën zoals : bronchus carcinoma’s, mediastinale massa’s, postradiotherapie, longvasculitis, tuberculosis. Vetembolen resulteren in kleine perfusiedefecten. Buiten het opsporen van longembolen is een gecombineerde ventilatie-perfusiescintigrafie een nuttig onderzoek voor volgende indicaties gebleken : Evaluatie van alternatieve oorzaken van hypoxie : zoals congestief hartfalen, chemisch obstructief longlijden, endobronchiale obstructie, niet-thrombotische embolen (vet, lucht, amnios, ...) Kwantificatie van regionale perfusie en ventilatie door digitaliseren van de beelden en berekenen van ratio’s. De voornaamste indicaties hiervoor zijn : a) preoperatieve evaluatie bij longkanker om posttherapeutische functie te schatten, b) pre- en postoperatieve evaluatie van longtransplanten, c) evaluatie van patiënten met congenitale hartziekten. Evaluatie van rechts-links shunt : anatomisch (meestal intracardiaal) of functioneel (meestal intrapulmonaal). Hierbij worden gemerkte macro-aggregaten I.V. toegediend thv. de onderste of bovenste ledematen. In het geval van een shunt komen deze in de systeemcirculatie en dan vooral in de organen met het grootste debiet (hersenen en nieren) terecht. De verhouding van de traceropstapeling in deze organen versus de longen is een maat voor de belangrijkheid van de shunt. Om congenitale afwijkingen van de pulmonale arterie of om congenitaal lobair emfyseem aan te tonen. Meting van mucociliair transport Hiervoor worden grotere partikels zoals macroaggregaten van albumine of zwavelcolloïd gebruikt, die neerslaan ter hoogte van de grotere luchtwegen, waarna ze door de ciliaire werking oraalwaarts migreren. Deze migratie van de gemerkte partikels wordt gevolgd ter hoogte van diverse gebieden (perifere longzones, hilaire gebieden, centrale luchtwegen) door middel van sekwentiële digitale beelden gedurende 60 à 120 min. De interpretatie wordt bemoeilijkt door de interferentie tussen de artificieel afgescheiden compartimentele longgebieden en door het optreden van abnormale tracerbewegingen (o.a. omkering van migratierichting, overgang van tracerpartikels van de ene naar de andere long, artefacten door hoesten, enz.). Er zijn meerdere mathematische modellen beschreven om de mucociliaire migratie te kwantificeren. Deze techniek kan gebuikt worden om mucociliaire dysfunctie te bestuderen bij obstructieve longaandoeningen, astma, inflammatie, postbestraling. Meting van de permeabiliteit van het respiratoir epitheel 99mTc-DTPA aërosols opgebouwd uit zeer kleine partikels (kleiner dan 1 µm) bereiken de meer perifere longgebieden en gaan snel door de alveolo-capillaire membraan migreren, waarna ze uit het lichaam verwijderd worden door de nieren. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 21 Het transepitheliaal transport van de tracer wordt gemeten door middel van sekwentiële digitale beelden van de longvelden, waarna een diffusie-index kan berekend worden. Bij niet rokende controlepersonen bedraagt het half-leven ongeveer 60 15 min. Een toename van de transepitheliale permeabiliteit werd vooral aangetroffen bij ARDS en hyaliene membraanziekte, en in mindere mate bij idiopatisch interstitieel longlijden, bij sarcoïdose, bij Pneumocystis carinii-pneumonie, bij asbestose, enz. Een verhoogd transport wordt tenslotte ook aangetroffen bij zware rokers en bij epitheelbeschadiging door inademing van schadelijke chemicalieën. Het nadeel van dit onderzoek is zijn niet-specificiteit. Galliumscintigrafie Gallium-67-citraat is een radioactieve verbinding die wordt opgenomen in tumoren en ontstekingsprocessen van zowel infectieuze als van niet-infectieuze aard. De intraveneus toegediende citraatverbinding waaraan het nuclide Ga-67 is gekoppeld, gedraagt zich biologisch als een ijzer-ionanaloog en bindt zich met name aan transferrine. De stapeling van het nuclide in tumoren geschiedt via transferrinereceptoren. Bij ontstekingsprocessen zou het mechanisme van stapeling daarentegen een competitie met lactoferrine zijn, waarbij het gevormde Ga-67-lactoferrinecomplex zich kan binden aan het oppervlak van lymfocyten en macrofagen. Bacteriën en andere micro-organismen zouden onder invloed van sideroforen in staat zijn om direct het nuclide op te nemen. Gallium-67 heeft een halfwaardetijd van 78 uur. Bij de scintigrafie, gebruikmakend van een gammacamera met een groot gezichtsveld en een hoge energiecollimator, wordt de gamma-energie van 93 keV, 184 keV en 296 keV uit het complexe stralingsspectrum van het nuclide benut. De scintigrafie wordt meestal 48 uur na de intraveneuze toediening van het radiofarmacon verricht. De dosis van het radiofarmacon is bij de diagnostiek van intrathoracale aandoeningen 40Mbq. Bij de totale lichaamsscintigrafie wordt een dosis van 150 Mbq Ga-67-citraat aanbevolen. Na intraveneuze injectie van 40 Mbq Ga-67-citraat bedraagt de totale stralingsbelasting 4 mSv in vergelijking met 7-11 mSv van een CT-thoraxonderzoek. De indicatie voor het verrichten van Ga-67 scintigrafie zal in verband met de stralingsbelasting altijd wel overwogen moeten worden. Voor de detectie van intrathoracale Ga-67 stapeling wordt vaak volstaan met een eenvoudige visuele beoordeling van het voor- en achterwaartse scintigram. Hierbij kan een indruk worden verkregen van de intensiteit en de verdeling (focaal of diffuus) van een verhoogde Ga-67 stapeling. Om het subjectieve element van de beoordeling van de Ga-67 stapeling in de longen bij interstitiële longaandoeningen te beperken zijn aanvullend verschillende methoden ontwikkeld om een betere kwantitatieve maat te verkrijgen. De scintigrafische beelden kunnen semi-kwantitatief worden geanalyseerd door middel van indices die worden berekend uitgaande van de oppervlakte, de intensiteit en de uniformiteit van de Ga67 stapeling in vergelijking met referentiegebieden, bijvoorbeeld de lever (11). Met behulp van een computer en digitale beelden met markering van longhili en longen kan een kwantitatieve maat voor de radioactiviteit per beeldelement worden verkregen. De kwantitatieve maat voor de Ga-67 stapeling blijkt bovendien gestandaardiseerd te kunnen worden door de radioactiviteit per beeldelement te vergelijken met die van een Ga-67 ijkbron (20 Mbq) in een perspex fantoom (12). Door een gestandaardiseerde kwantitatieve analyse van de Ga-67 stapeling in de longen is het in principe mogelijk om de activiteit van interstitiële longpathologie betrouwbaar te volgen. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 22 Er zijn verschillende intrathoracale aandoeningen waarbij een verhoogde stapeling van het radiofarmacon kan worden waargenomen. Een verhoogde Ga-67 stapeling is dan ook een aspecifiek verschijnsel. Door de introductie van de computertomografie en de kernspinresonantietomografie als beeldvormingsmethoden is de toepassing van Ga-67 scintigrafie thans beperkt. Bij de diagnostiek van mediastinale tumoren of stagering van longtumoren wordt Ga-67 scintigrafie niet meer toegepast. Ook bij de diagnostiek van vermoede infecties (o.a. met Pneumocystis carinii of Cytomegalovirus) bij immuungestoorde patiënten is Ga-67 scintigrafie minder aangewezen. Het snelle beloop en de behandelbaarheid van de infecties maakt immers een vroegtijdige invasieve diagnostiek noodzakelijk. Ga-67 scintigrafie wordt als aanvullend onderzoek nog wel verricht bij de stagering en follow-up van maligne lymfomen, waarbij de mate van Ga-67 stapeling wordt bepaald door de maligniteitsgraad van het lymfoom. Ook bij de evaluatie van de activiteit van interstitiële longaandoeningen kan Ga-67 scintigrafie een belangrijke bijdrage leveren. Bij interstitiële longpathologie, die geleid heeft tot fibrosering van het longweefsel, is de stapeling van Ga-67 in de longen niet verhoogd. Sarcoïdose laat scintigrafisch vaak een kenmerkend patroon van intrathoracale Ga-67 stapeling zien. De Ga-67 stapeling blijkt representatief voor de activiteit van het granulomateuze ontstekingsproces. Patiënten met een uitgebluste vorm van sarcoïdose hebben een negatieve Ga-67 scan. POSITRON EMISSIE TOMOGRAFIE (PET) De laatste jaren wordt PET meer en meer gebruikt in de diagnostiek van longtumoren. In tegenstelling tot CT en KST, die hoofdzakelijk rekening houden met anatomische veranderingen, berust PET op de gewijzigde metabole eigenschappen van weefsels. Reeds in 1930 werd door Warburg aangetoond dat vrij vroeg in de oncogenese van een kankercel een verhoogd suikermetabolisme ontstaat. Dit verhoogd suikerverbruik is secundair aan een verhoogde expressie van glucose-transporterproteïnes in de celmembraan en aan een verhoogde concentratie van verschillende enzymes (o.a. hexokinase) die de glycolyse zelf bevorderen (16). Het radioactief gemerkt suikeranaloog 1-18F-2-deoxy-D-glucose (FDG) wordt in tegenstelling tot D-glucose, na opname in de cel en fosforilatie door het hexokinase, niet meer verder afgebroken in de glycolytische pathway. Omdat er ook slechts weinig FDG-fosfaat opnieuw gedefosforileerd wordt, stapelt het FDG fosfaat op in de cel (“metabolic trapping”) zodat het vertraagd suikerverbruik van tumoren kan gevisualiseerd worden. De meest gebruikte opnamemethode is de whole body scan. Fysiologische FDG stapeling wordt gezien in de hersenen, alsook in nieren en blaas gezien de urinaire exretie van de tracer. Stapeling van FDG in myocard en skeletspieren is wisselend en afhankelijk van de nuchterheidstoestand van patient gezien de FDG opname in deze cellen bevorderd wordt door insuline wat niet het geval is bij de tumorcel. Voor een goede sensitiviteit bij oncologische toepassingen is het dus essentieel dat patient tenminste 6 uur nuchter is om een lage basale insuline spiegel te bekomen. Bij diabetes patienten wordt om dezelfde reden best ook geen insuline toegediend voor het onderzoek. Toch is de sensitiviteit bij Lessen radioprotectie en dosimetrie - 23 deze diabetes patienten meestal lager gezien competitie van FDG met glucose thv de transporterproteines. Naast de whole body scan die enkel een visuele evaluatie van de FDG opname toelaat, kan men het glucoseverbruik ook kwantificeren dmv “standardized uptake value” (SUV). De meting wordt dan gecorrigeerd voor de weefselverzwakking van de stralen ( attenuatiecorrectie), de geinjecteerde tracerdosis en het radioaktief verval en drukt uit in welke mate de tumor meer FDG opneemt dan de rest van het lichaam indien de FDG homogeen verdeeld zou zijn. De meting wordt hierdoor objectief en iets sensitiever voor kleinere letsels. Het nadeel is evenwel dat dit tijdrovend is. In de diagnostiek bij longtumoren wordt PET gebruikt bij volgende indicaties: 1. Differentiële diagnose van coin lesions, 2. Mediastinale stadering bij NSCLC, 3. Detectie van metastasen op afstand. 1. Differentiële diagnose van coin lesions Verhoogde FDG opname werd aangetoond in meeste longkankercellijnen in-vitro. Recente studies tonen ook aan dat FDG in-vivo zeer accuraat is voor differentiatie tussen benigne en maligne solitaire longletsels met een sensitiviteit van meer dan 90%. Visuele evaluatie blijkt even accuraat als kwantitatieve methoden. Vals negatieve resultaten vindt men hoofdzakelijk bij letsels kleiner dan 1 cm, zeker zo geen attenuatiecorectie werd toegepast. De specificiteit is variabel ( 70-100% ) en sterk afhankelijk van het voorkomen van inflammatoire letsels (bv. tuberculose, aspergillose, antracosilicose) gezien deze letsels ook in mindere mate een verhoogde FDG-opname vertonen tengevolge van traceraccumulatie in macrofagen en granulocyten. Het gebruik van andere tracers zoals C11- methionine ( maat voor het proteinemetabolisme) of F18 / C11 gelabelde thymidineanalogen ( maat voor de DNAsynthese) kunnen mogelijks de specificiteit verbeteren. Bij maligne coin lesions evalueert men met het whole body onderzoek terzelfdertijd het solitair karakter van de lesie. 2. Mediastinale stadiëring bij NSCLC Uit recente studies blijkt dat FDG-PET ook accuraat maligne van benigne mediastinale lymfeklieren kan differentieren. Vansteenkiste et al. toonde aan in een prospectieve studie in 50 patienten dat PET significant beter was dan CT ( sens 93%, spec 97% versus 67 %, 59% voor CT) voor staging van het mediastinum. Vals negatieve resultaten werden enkel bekomen bij microscopische tumorinvasie van de lymfeklier. Discriminatie tussen N1 en N2 lymfeklieren kan een probleem zijn wanneer PET zonder CT gegevens geïnterpreteerd wordt gezien de beperkte anatomische referenties aanwezig in een PET beeld. Wanneer PET en CT echter visueel of met anatomo-metabole fusiebeelden gecorreleerd worden lijkt dit probleem grotendeels opgelost. CT en PET zijn dus niet competitief maar eerder complementair. Indien de resultaten bevestigd worden in grotere studies, kan preoperatieve invasieve mediastinale staging worden weggelaten bij patiënten met een negatieve PET. Alleen patiënten met minimale N2ziekte worden op deze wijze gemist en chirurgie is bij deze patiënten-subgroep vermoedelijk toch nog de Lessen radioprotectie en dosimetrie - 24 beste therapiekeuze. Een positieve PET dient best geconfirmeerd door een mediastinoscopie gezien ook bepaalde inflamatoire lymfeklieren (type antracosilicose, sarcoidose) een verhoogde FDGopname kunnen vertonen. 3. Detectie van metastasen op afstand Naast metastatische mediastinale lymfeklieren kan de whole body techniek tijdens hetzelfde onderzoek ook metastasen op afstand in het licht stellen. Uit verschillende preliminaire studies blijkt dat PET vaak meer letsels ontdekt dan de huidige stagingsonderzoeken met uitzondering van hersenmeta’s. CONVENTIONELE TUMOR- EN INFLAMMATIETRACERS Gemerkte peptiden Octreotide, een met Indium-111 gemerkte somastatine analoog, bindt zich aan somastatine receptoren die aanwezig zijn op sommige tumorale cellijnen zoals bij “small cell” long kanker. Niettegenstaande hoopvolle resultaten dienen verdere uitgebreide studies te worden uitgevoerd over het nut van Octreotide als diagnostisch middel voor stadiëring en therapeutische follow-up (16). Thallium-201; Tc-99m-Mibi Beide radiofarmaca worden meestal gebruikt als perfusietracers is het geval van coronaire pathologie. Thallium-201 vertoont een hogere opstapeling en langere retentie in kwaadaardige dan in goedaardige gezwellen (schildklier, long, hersenen, ...). Om deze reden worden best laattijdige (2 uur na injectie) SPECT beelden opgenomen (retentie-index). Met wisselend succes werd het nut aangetoond van thallium scintigrafie voor de typering van primaire longletsels (17), voor de opsporing van mediastinale lymfo-adenopathie (18) en voor de evaluatie van het therapeutisch succes (een lage posttherapie thallium opstapeling wijst op een duidelijk betere prognose) (19). De gegevens van met technetium gemerkte hartperfusietracers zijn preliminair en wijzen op een gelijkaardige prestatie als thallium-201. Afwezige opstapeling van technetium-99m Mibi zou wijzen op multi-drug resistentie voor bepaalde chemotherapeutica (20). Inflammatie & infectietracers Buiten Gallium-67 citraat (cfr. supra) bestaat een meer fysiologische methode in het gebruik van leucocyten gemerkt met Indium-111 en Technetium-99m. Als alternatief wordt gebruik gemaakt van gemerkte monoclonale antistoffen gericht tegen een antigen van het membraan van witte bloedcellen. Meer recent werd het gebruik van gemerkte chemotactische peptiden experimenteel onderzocht met wisselend succes. Onlangs werd de opstapeling in inflammatiehaarden vastgesteld van radioaktief gemerkt niet specifiek humaan immuno globuline (HIG). Het aantal klinische toepassingen met deze tracers is eerder beperkt : preoperatieve evaluatie van bronchiëtasieën, longvasculitis, ARDS, graft versus hast disease. LITERATUUR Lessen radioprotectie en dosimetrie - 25 1. Sorensen J., Phelps M. Physics in Nuclear Medicine. WB Saunders 1987 2. Hughes JMB. Radionuclides and the lung : past, present and future. Amer J Roentgen 1990, 155:455-63 3. Spies WG Ventilation-Perfusion Scintigraphy. Nuclear Medicine, Henkin R., Eds. Mosby 1996;2:1382-1439 4. P Diot, JL Bauliers, E. Lemarie Nuclear Medicine and Lung Diseases. Eds. Springer-Verlag, Paris 1993;30-37 5. Biello DR, Mattar AG, Mc Knight RC, Siegel BA Ventilation-Perfusion studies in suspected pulmonary embolism. Am. Journal of Radiology 1979;133(6):1033-1037 6. The PIOPED Investigators Values of the ventilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism diagnosis. (PIOPED) JAMA 1990;263:2753-9 7. Zwas TO, Katz I, Belfer B, Baum GL, Aharonson E Scintigraphic monitoring for mucociliary tracheo-bronchial clearance of Technetium -99m macroaggregated albumine aerosol. J Nucl Med 1987;28:161-7 8. Newhouse MI, Jordana M, Dolovich M Evaluation of lung epithelial permeability. Eur J Nucl Med 1987;13:58-62 9. Beckermans C, Hoffer PB, Bitran JD, Gupta RG Gallium-67 citrate imaging studies of the lung. Semin Nucl Med 1980;10:286-301 10. Boer RO, Wiarda KS, redacteuren Aanbevelingen nucleaire geneeskunde. Delft:Eburon 1996 11. Line BR, Fulmer JD, Reynolds HY, Roberts WC, Jones AE, Harris EK, et al. Gallium-67 citrate scanning in the staging of idiopathic pulmonary fibrosis:correlation with physiologic and morphologic features and bronchoalveolar lavage. Am Rev Resp Dis 1978;118:355-65 12. Alberts C, Schoot JB, van der. ??? Standardized quantitative Ga-67 scintigraphy in het evaluation of pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis 1988;5:111-8 13. Hughes JM 18F-fluorodeoxyglucose PET scans in lung cancer. Thorax. 1996;51(2):S16-22 Lessen radioprotectie en dosimetrie - 26 14. J. Vansteenkiste, S. Stroobants, P. De Leyn, P. Dupont, J. Verschakelen, K. Nackaerts, L. Mortelmans and the Leuven Lung Cancer Group Mediastinal staging with FDG-PET-scan in patients with potentially operable non-small cell lung cancer : a prospective analysis of 50 cases. Chest (in press) 15. Bury T, Dowlati A, Paulus P, Hustinx R, Radermecker M, Rigo P Staging of non-small cell lung cancer by whole-body fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography. Eur J Nucl Med. 1996;23(2):204-206 16. Kwekkeboom DJ, Kho GS, Lamberts SW, Reubi JC, Laissue JA, Krenning EP The value of octreotide scintigraphy in patients with lung cancer. Eur J Nucl Med. 1994;21(10):1106-1113 17. Matsuno S, Tanabe M, Kawasaki Y, Satoh K, Urrutia AE, Ohkawa M, Maeda M Effectiveness of planar image and single photon emission tomography of thallium-201 compared with gallium-67 in patients with primary lung cancer. Eur J Nucl Med. 1992;19(2):86-95 18. Yokoi K, Okuyama A, Mori K, Tominaga K, Miyazawa N, Takizawa I, Sasagawa M Mediastinal lymph node metastasis from lung cancer : evaluation with Tl-201 SPECT comparison with CT. Radiology 1994;192(3):813-817 19. Yamaji S Usefulness of 201Tl SPECT in the evaluation of treatment effect for primary lung cancer. Kaku Igaku 1995;32(12):1333-1340 20. Moretti JL, Caglar M, Boaziz C, Caillat-Vigneron N, Morere JF Sequential functional imaging with technetium-99m hexakis-2-methoxyisobutylisonitrile and indium111 octreotide : can we predict the response to chemotherapy in small cell lung cancer? Eur J Nucl Med. 1995;22(2):177-180 21. Datz FL Infection Imaging. Seminars in Nuclear Medicine 1994;24(2):92-169 Lessen radioprotectie en dosimetrie - 27 V. HART V.I. PLANAIR EN SPECT-ONDERZOEK MYOCARDSCINTIGRAFIE MET THALLIUM De myocardscintigrafie met Thallium, zoals voorgesteld in 1973, wordt in sommige diensten van nucleaire geneeskunde gebruikt om, op niet-invasieve wijze, de perfusie van de myocardspier te evalueren. De methode bestaat erin dat een kleine hoeveelheid Thallium langs I.V. weg (onder de vorm van thalliumchloride) wordt geïnjecteerd en dat enkele minuten later een beeldje van de hartstreek wordt gemaakt. De scintigrafie wordt uitgevoerd met behulp van een camera die draait rond de patiënt en het mogelijk maakt, dankzij de computer, om transversale, frontale en sagitale sneden van het myocard te reconstrueren (de tomoscintigrafie). De tracer moet zorgvuldig I.V. geïnjecteerd worden om radionecrose te vermijden. Indien de injectie uitgevoerd wordt tijdens een inspanning is het aangewezen een kleine veneuse catheter aan te leggen vóór de inspanningsproef begint zodat men elke moeilijkheid vermijdt op het moment van de injectie. De gebruikelijke dosis is 2 tot 3 millicurie gaan voor een tomoscintigrafie. Voor een tomografie maakt men 32 beeldjes over een halve cirkel, hetzij van 0 tot 180°, hetzij van -45 tot 135°. Onmiddellijk na de I.V. injectie verdeelt het Thallium zich zoals Kalium in het merendeel van de weefsels, maar voornamelijk in de hartspier en de skeletspier. Zijn extractiecoëfficiënt die gedefinieerd wordt als zijnde het verschil tussen de arteriële en de veneuse concentratie in weefsel gedeeld door de arteriële concentratie, is van de ordegrootte van 85 % en is voldoende stabiel : deze vermindert slechts gematigd onder hypoxie of wanneer het coronaire debiet hoger is dan de cardiale behoefte. Wanneer het coronaire debiet vermeerdert door de stijging van de myocardbehoefte zal de extractiecoëfficiënt niet wijzigen. De belangrijkste factor voor de tissullaire captatie van Thallium is dus het regionaal myocarddebiet zodat de beeldjes, die korte tijd na injectie geregistreerd werden de regionale distributie van de myocardperfusie weerspiegelen zoals zij bestond op het moment van de tissulaire penetratie van de tracer. Van zodra het Thallium gecapteerd is door de musculaire cellen verdwijnt deze er progressief weer uit. Deze bevindt zich in het bloedcompartiment en kan zich opnieuw verdelen naar de organen. Dit redistributiefenomeen wordt gebruikt om myocardischaemie in het licht te stellen welke verschijnt bij een inspanning en verdwijnt bij rust. Men injecteert de tracer juist voor het einde van de inspanningsproef, nl. op het moment dat een regionale myocardischaemie kan verschijnen en men neemt daarop een Lessen radioprotectie en dosimetrie - 28 eerste serie scintigrafische beeldjes. De perfusiedefecten die ze vertoont onder vorm van een gelocaliseerde hypocaptatie komt overeen, hetzij met een inspanningsischaemie, hetzij met een ischaemie bij rust, hetzij met sequellen van myocardnecrose. Na 4 u. rust neemt men een tweede serie beeldjes zonder nieuwe injectie. De perfusiedefecten die verdwenen zijn komen overeen met een inspanningsischaemie. Deze, die blijven, getuigen van het bestaan van necrose of wat zelden voorkomt, van een persisterende ischaemie bij rust. Men heeft echter vastgesteld dat dit redistributiefenomeen hetzij sneller (ingeval van voorbijgaand arterieel spasme bijvoorbeeld), hetzij trager (ingeval van ernstig coronair letsel bijvoorbeeld) kan gebeuren en dat een persisterend perfusiedefect op 4 u. verdwenen kan zijn na 24 u. Dit is in die mate belangrijk dat men er zich bewust moet van zijn dat de interpretaties van de beeldjes na injectie met Thallium verschillend geïnterpreteerd worden in functie van de tijd die verlopen is sinds de injectie. De beeldjes bekomen in de eerste minuten na injectie weerspiegelen de distributie van de bloedflow t.h.v. het myocard. De laattijdige tracerverdeling daarentegen is niet meer representatief voor de flow, maar voor de hoeveelheid leefbare myocardcellen in iedere regio. Theoretisch verschaffen ons de redistributiebeeldjes inlichtingen over de viabiliteit van het myocard. Een gehypoperfuseerde regio (een hypoactiviteit op de vroegtijdige beeldjes genomen onmiddellijk na de inspanning) die een betere captatie vertoont op de redistributiebeeldjes na 4 u. kan voordeel halen uit een revascularisatie (aorto-coronaire bypass of transluminale percutane dilatatie). Bovendien is het niet steeds zo dat de redistributie van de tracer voltrokken is in 4 u. Er bestaan 2 oplossingen. De eerste oplossing bestaat erin nieuwe redistributiebeeldjes na 24 u. op te nemen met ongelukkig genoeg een lage countrate; een tweede mogelijkheid bestaat in het reïnjecteren van 1 millicurie Thallium onmiddellijk na de redistributiebeeldjes van het 4de uur wanneer de captatiedefecten blijven. Daarna neemt men een derde serie beeldjes. Men slaagt er zo in om in ongeveer de helft van de gevallen de aanwezigheid van leefbaar myocard aan te tonen. Thallium 201 vervalt met een physisch halfleven van 73 u. en zendt een weinig voorkomende gamma uit van 135 en 167 keV. In werkelijkheid gebruikt men de X-straal die voortkomt van een electronische herschikking in het dochterelement kwik. Deze straling tussen 69 en 83 keV is minder penetrerend maar overvloediger, wat een acquisitie van de scintigrafische beeldjes toelaat in ongeveer 1/2 u. voor al de incidenties, zowel voor een planaire als voor een tomografische scintigrafie. Indien men beschikt over een tweede energiewindow, kan men deze centreren op de 2 gammapieken (150 keV) wat een lichte verbetering van de kwaliteit van de beeldjes meebrengt en de acquisitietijd verkort. Het merendeel van de huidige camera's hebben een resolutie van enkele millimeters. De keuze van de collimators is meestal het resultaat van een compromis tussen de best mogelijke resolutie (smalle openingen en veel septa) en het handhaven van een voldoende telling (bredere openingen en minder septa). In theorie is het eerste type (collimator met hoge resolutie) te verkiezen maar men mag niet vergeten dat het hart niet onbeweeglijk in de thorax ligt en de verplaatsing bij de amplitudo een centimeter overschrijdt t.h.v. de apex. Vandaar dat het gebruik van een collimator met middelmatige resolutie (all purpose collimator) een hogere telling toelaat en perfect te verantwoorden is. De computer kan ook bij de inspanningsproef een schatting maken van de verhouding van de activiteit tussen de longen en het mycoard. Inderdaad, ingeval van hartinsufficiëntie wordt er meer thallium Lessen radioprotectie en dosimetrie - 29 gefixeerd t.h.v. de longen. Dit komt voornamelijk voor bij de patiënten die aan drietaksziekte lijden, die beperkt zijn in hun inspanning door een onvermogen van de contractiefunctie van het myocard. Bij de tomografie is de rol van de computer fundamenteel aangezien deze bestaat uit het reconstrueren van het transversale of transaxiale vlak (loodrecht op de rotatieas van de camera) vertrekkende van een serie beeldjes die opgenomen werden rond de patiënt op verschillende hoeken met ongeveer 6° verschil (bijv. 64 beeldjes voor een ganse toer van de camera). De meest gebruikte reconstructiemethode is de methode van de gefilterde backprojectie. Na reconstructie van de transversale sneden en vertrekkende van 64 initiële beeldjes, maakt de computer frontale en sagitale sneden. Dit gebeurt steeds volgens de as van de patiënt. Het is gebruikelijk vervolgens deze sneden te heroriënteren naar de hartas, zodoende worden de transversale sneden door rotatie de horizontale lange assneden, de sagitale sneden worden de verticale lange assneden en de frontale sneden worden korte assneden. De dikte van de sneden is ongeveer 6 mm maar het is gebruikelijk 2 sneden samen te nemen zodat de snede ongeveer 12 mm dik is. De voorstelling van de sneden kan op dit stadium stoppen, maar er werden pogingen ondernomen om het geheel van de informatie tot één of twee beelden te herleiden. De voorstelling van de bull's eye bestaat erin de korte assneden onder vorm van een schijf voor te stellen met de apicale sneden in het centrum en de meest basale sneden aan de buitenzijde. Deze methode laat ons toe op eenvoudige wijze een inspanningstomografie en een rusttomografie met behulp van twee beeldjes te vergelijken. Ze eist echter een perfecte reoriëntatie van beide onderzoeken, wat soms moeilijk is, bijv. wanneer de apex (die dient als referentie) gehypoperfuseerd is. BIJZONDERE METHODOLOGISCHE ASPECTEN 1. MYOCARDSCINTIGRAFIE IN RUST De intraveneuse injectie moet gebeuren op een nuchtere patiënt om de captatie door lever en maag te verminderen. Inderdaad, bij rust is de verhouding van de activiteit tussen het myocard en de naburige organen meestal lager dan 2. De beeldjes worden opgenomen na een 10-tal minuten. 2. MYOCARDSCINTIGRAFIE BIJ INSPANNINGSPROEF Daar de meeste patiënten met coronaire arteriële stenose nog een voldoende myocarddebiet hebben bij rust, is het klassiek de tracer te injecteren op het einde van een inspanningsproef op het moment dat de myocardperfusie maximaal is in de gezonde gebieden, maar beperkt in de gebieden die gesitueerd zijn achter een stenose. Men raadt aan de inspanning, eventueel op een lager niveau, nog één minuut voort te laten lopen, om aan de circulerende tracer de tijd te geven zich te fixeren in de myocardcellen. De beeldjes moeten zo snel mogelijk gemaakt worden. Aangezien een injectie bij inspanning een betere verhouding signaal/ruis geeft, kan de patiënt een licht ontbijt nemen voor de inspanning, wat de kans op Lessen radioprotectie en dosimetrie - 30 vagale reacties vermindert. De acquisitie voor deze beelden is dezelfde als deze voor de scintigrafie in rust, zoals hierboven beschreven. Er werden verschillende types van inspanning voorgesteld. Een dynamische inspanning op een ergometerfiest of een rollend tapijt is zeker de beste, omdat het tegelijkertijd de wijzigingen van hartfrequentie, de myocardcontractiliteit en de perifere arteriolaire weerstand beïnvloedt, 3 factoren die het zuurstofverbruik van het myocard verhogen. Men moet een voldoende inspanningsniveau bereiken (minstens 80% van de maximale hartfrequentie voor de overeenkomstige leeftijd) om de sensibiliteit van de methode niet te verminderen. In de mate van het mogelijke zal men dus betablokkers 48 u. voor het onderzoek stoppen. 3. MYOCARDSCINTIGRAFIE NA DIPYRIDAMOLE-INJECTIE Het dipyridamole, een krachtige dilatator van de coronaire arteries, kan gebruikt worden vóór alleen de radioactieve tracer geïnfecteerd wordt om de potentiële regionale vasodilatatie van het coronaire netwerk te bestuderen. Men injecteert 0,56 mg/kg lichaamsgewicht traag (in 4 minuten), langs veneuse weg, terwijl men de arteriële druk en het ECG elke minuut nauwkeurig volgt. De tracer wordt 2 minuten na het einde van de vasodilatator toegediend. Er verschijnt een hypoperfusie in de gebieden die gesitueerd zijn achter coronaire stenose waar de arteriolaire vasodilatatie reeds zeer uitgesproken is in basale toestand en waar het dipyridamole de myocardiale bloedflow niet meer kan verhogen. Dit kan zelfs lokaal verminderen door het steel-effect naar andere regio's. Deze ischaemie kan zich klinisch en electrocardiografisch manifesteren. Ingeval van angor, belangrijke ECG-afwijking of een overdreven verandering van de arteriële druk, kan men gemakkelijk de dipyridamolewerking afremmen door traag aminophylline te injecteren. De gevoeligheid van deze proef is vergelijkbaar met deze van een scintigrafie na dynamische inspanning, maar deze kan niet steeds toegepast worden, bijvoorbeeld bij de patiënten die lijden aan ateromatose waar een slechte bloedbevloeiing van de spier van de onderste ledematen kan leiden tot de beperkende factor vóór het verschijnen van myocardischaemie. Bovendien wordt de gevoeligheid niet beïnvloed door het nemen van betablokkers. De theophyllinederivaten daarentegen moeten gestopt worden de avond voor het onderzoek en de patiënt zal geen caffeïnehoudende dranken gebruiken de dag van het onderzoek. MYOCARDPERFUSIE MET SESTAMIBI Het Tc99m SESTAMIBI is een monovalent kation dat tot de klasse van de isonitriles behoort. Het wordt ook MIBI genoemd. De captatie van SESTAMIBI ter hoogte van het myocardium schijnt afhankelijk te zijn zowel van de coronaire flow als van de cellulaire viabiliteit. Zijn transport heeft een passieve distributie tot gevolg doorheen het plasma en mitochondriaal membraan; bij evenwicht wordt het gevolgd door een negatief transmembraan potentiaal ter hoogte van de mitochondrieën. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 31 De extractie fractie bedraagt 65% en deze extractie verandert omgekeerd evenredig met de flow zoals bij Tl201. Er is slechts een zeer zwakke redistributie van de tracer, wat ons toelaat de tracerfixatie enkele uren na injectie te meten (myocardium klaring van 0,15 in 4 u., gelijkaardig in normale en ischaemische zones). Twee klinische protocols kunnen weerhouden worden : 1. inspanning en rust op 2 verschillende dagen; 15-30 mCi gated planaire beeldjes 60 à 90 min. na injectie of SPECT (180°, 30"/beeld, matrix, 64 à 64), 2. ééndagsprotocol, rust 's morgens vroeg (5 mCi) en inspanning in de namiddag (20 mCi). De klinische indicaties voor SESTAMIBI zijn dezelfde als voor Tl201 : diagnose, prognose en volgen van de therapie betreffende coronair lijden. De vraag naar viabiliteit valt in het voordeel van Tl201 uit. De beoordeling van een risicogebied in de acute fase van een myocardinfarct is een bijkomende indicatie voor SESTAMIBI in vergelijking met Tl201 Gezien de afwezigheid van redistributie kan de tracer wanneer deze voor reperfusie werd geïnjecteerd, het risicogebied aantonen, zelfs wanneer de beeldjes enkele uren na reperfusie werden gemaakt. De qualitatieve interpretatie is gemakkelijker voor SESTAMIBI dan voor Tl201 (betere physische karakteristieken voor Tc99m en hogere dosis). Voor de quantitatieve evaluatie (circumferentiële profiels, polar maps) is het belangrijk over een database van normale SESTAMIBI onderzoeken te beschikken en deze niet te vergelijken met de normale database voor Tl201. TEST ONDER DOBUTAMINE Dobutamine is een beta-agonist die de contractiliteit van het myocardium verhoogt de systolische arteriële druk en hartfrequentie. Deze substantie wordt meer en meer gebruikt voor de evaluatie van coronair lijden, aangezien deze, door zijn eigenschappen een ischaemie kan induceren bij patiënten met coronair lijden. De testen gebeuren voornamelijk onder echocardiografie om de globale en regionale ventrikelfunctie te volgen maar kunnen eveneens uitgevoerd wordt in samenwerking met een perfusiescintigrafie. Deze testen, zoals de inspanningsproef en de coronaire vasodilatie, moeten gebeuren onder aandachtig volgen van EKG en arteriële bloeddruk. Het protocol omvat een progressieve toename van de dosis (5, 10, 15, 20, 25 gamma/kg/min) per 5 minuten en dit volgens de klinische tolerantie, de hemodynamische echocardiografische bevindingen. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 32 afwijkingen en de TEST ONDER ADENOSINE Injectie van dipyridamole voor een maximale coronaire vasodilatatie kan vervangen worden door de adenosineperfusie (140 gamma/kg/min). Het adenosine heeft als voordeel dat het een kort halfleven heeft nl < 10 sec. De gebruikelijke voorzorgsmaatregelen nodig bij een inspanings- of pharmacologische test, moeten genomen worden. Nevenwerkingen zijn gelijkaardig aan deze van dipyridamole, maar verdwijnen bij het stoppen van de perfusie : thoracale pijn, hoofdpijn, flush, kortademigheid en AV-blok van de 1° graad. Contra-indicaties voor deze test zijn hypotensie, AV-blok van de 2° of 3° graad, astma, chronische bronchitis. De dag voor de test, en indien mogelijk ook de avond voordien, zal men geen amminophylline, cafeïne (koffie, thee) of dipyridamole toedienen. V.II. DIAGNOSTISCHE MOGELIJKHEDEN VAN POSITRON EMISSIE TOMOGRAFIE IN DE CARDIOLOGIE INLEIDING Positron emissie tomografie (PET) laat toe op niet-invasieve wijze de perfusie en het metabolisme van het myocard in vivo te bepalen in tegenstelling tot andere technieken, die eerder de functie en/of de anatomie van het hart bepalen. Deze unieke eigenschap is te danken aan drie specifieke eigenschappen: 1) de bijzondere fysische eigenschappen van de isotopen die positronen uitzenden 2) de fysiologische markering van metabole substraten 3) de toepassing van de beginselen van de tracerkinetica. Na emissie van een positron wordt dit kerndeeltje na interactie met een elektron omgezet in twee gammastralen van 511 keV die in tegengestelde zin worden uitgezonden. Beide stralen worden opgespoord door een aangepast meettoestel, een zogenaamde positroncamera (PET camera) bestaande uit een ring van kristallen, die paarsgewijze in coïncidentie geschakeld werden en alle stralen op de verbindingslijn registreren. De meest gebruikte isotopen die positronen uitzenden zijn koolstof 11 (C11; T1/2 = 20'), stikstof 13 (N13; T1/2 = 10'), zuurstof 15 (O15; T1/2 = 2') en fluor 18 (F18; T1/2 = 120'). Aangezien koolstof, stikstof en zuurstof behoren tot de elementaire bouwstenen van de biologische moleculen, ondergaan de fysiologische eigenschappen hiervan quasi geen wijzigingen bij de vervanging van een neutraal atoom door een radioactief atoom (fysiologische labeling). Gelet op het zeer korte halfleven van deze isotopen is een lokale produktie door een deeltjesversneller (cyclotron) noodzakelijk. De bijzondere aard van de straling laat toe de concentratie van deze radiofarmaka na intraveneuze Lessen radioprotectie en dosimetrie - 33 injectie op kwalitatieve wijze te bepalen in tomografische dwarsdoorsneden doorheen het lichaam. Door de gelijktijdige meting van de radioactiviteit in arterieel bloed of in de hartholte kan men de inputfunctie bepalen en aldus door toepassing van de beginselen van de tracerkinetica de absolute perfusie (ml/min/100 gram) of het metabolisme van substraten (µmol/min/100 gram) berekenen. PET TRACERS VOOR MYOCARDPERFUSIE (CFR. TABEL I) Er zijn twee types van perfusietracers : (a) radiofarmaca die door het myocard (transiënt) worden opgenomen zoals N13-NH3 en Rubidium (Rb)-82; (b) inerte tracers die opstapelen en uitwassen uit het myocard, zoals O15-H20. Theoretisch is 015-H2O de best geschikte perfusietracer aangezien water praktisch volledig wordt geëxtraheerd gedurende de eerste doorgang doorheen de coronaire circulatie en aangezien het lineair verband tussen flow en extractie blijft bestaan, ook bij hoge perfusies. Het korte fysische halfleven van O15 (2 min.) laat herhaalde metingen toe in korte tijdsintervallen. Aangezien O15-H2O zich ook verspreidt in de longen, kan het myocard slecht afgelijnd worden en dient een tweede onderzoek met een zuiver intravasculaire tracer O15-CO gebonden aan hemoglobine uitgevoerd te worden. Rb-82 (T1/2 = 76 sec) heeft slechts een extractie van 60% en er is geen lineair verband tussen extractie en flow bij hogere perfusie. De tracer is beschikbaar in generatorvorm, zodat geen lokale cyclotron is vereist. Het korte halfleven laat herhaalde metingen toe, maar kan leiden tot statistisch onbetrouwbare beelden. N13-NH3 heeft een extractie van 80%, wordt intracellulair metabool verwerkt tot glutamine en heeft evenmin een lineair verband met flow in de hogere waarden. Het langer halfleven resulteert in beelden van betere kwaliteit. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 34 Tabel 1 : PET-tracers voor cardiale toepassingen Myocardperfusie O-15 water Rb-82 N-13 ammonia Substraatmetabolisme C-11 palmitaat Vrije vetzuren metabolisme F-18 2-deoxyglucose Glucoseverbruik C-11 acetaat Zuurstofverbruik Neuroreceptors F-18 metaraminol Adrenergische bezenuwing C-11 hydroxy ephedrine Proteïnesynthese C-11 leucine, phenylalanine, methionine Andere F-18 misonidazole Hypoxisch weefsel 0-15 carbon monoxide Blood pool imaging Lessen radioprotectie en dosimetrie - 35 PET TRACERS VOOR MYOCARDMETABOLISME Met Fluor-18 2-fluoro-2-deoxyglucose (FDG) kan het regionale glucosemetabolisme van het hart bestudeerd worden. Dit met fluor gemerkte glucose, dat analoog wordt opgenomen doorheen het capillair membraan, wordt gefosforyleerd door hexokinase en als dusdanig gefixeerd in de myocardcel. Daardoor zijn de dwarsdoorsneden opgenomen 20 à 60 min. na I.V. toediening van FDG, een afbeelding van het regionale exogene glucoseverbruik. C-11 palmitaat wordt gebruikt om het metabolisme van de vrije vetzuren te bestuderen. De opname is evenredig met de perfusie. De cellulaire uitwas bestaat uit een vlugge component evenredig met het oxidatief metabolisme en een trage component evenredig met de opstapeling in de endogene vetreserves. In het geval van ischemie wordt een tragere uitwas vastgesteld als teken van mitochondriale dysfunctie. C-11 acetaat vervangt progressief het gebruik van C-11 palmitaat. Dit substraat wordt onmiddellijk opgenomen in de azijnzuurcyclus en de verwerking ervan is een maat van het regionaal zuurstofmetabolisme. Het is minder substraatafhankelijk en wordt niet in de vetreserves opgestapeld. De studie van het proteïnemetabolisme bevindt zich nog in een experimenteel stadium. F-18 metaraminol en C-11 hydroxy ephedrine worden opgenomen in de presynaptische vesikels van het adrenerge zenuwstelsel. F-18 misonidazole wordt bij voorkeur opgestapeld in hypoxisch weefsel en door in vivo binding met hemoglobine wordt O15-CO gebruikt als bloedvolumetracer. HET KLINISCH GEBRUIK VAN PET BIJ ISCHAEMISCH HARTLIJDEN (TABEL II) Experimentele en klinische studies hebben aangetoond dat positrontomografie metabole veranderingen, veroorzaakt door ischemie, kan aantonen op een niet-invasieve manier. Zones met verminderde bloeddoorstroming, zoals aangetoond op een N-13 ammonia PET-scan, vertoonden ofwel een gedaalde FDG opname ofwel een relatief behouden of zelfs gestegen FDG opname. In normale omstandigheden wordt 2/3 van de energiebehoefte van het hart voldaan door verbranding van lange vetzuren. In het geval van ischemie is er een overschakeling van dit metabool proces naar de minder efficiënte verbranding van glucose. In dit verband wijzen regio's met een verminderde perfusie en een behouden FDG-metabolisme op ischemisch bedreigd weefsel, terwijl een verminderde perfusie samen met een verminderde FDG-opname wijzen op necrose. Aan de hand van dit "flow-metabolisme model werd aangetoond dat regionale functies van zones met een gedaalde perfusie en relatief behouden glucosemetabolisme ("mismatch") verbeterden na revascularisatie (Tillish, 1986; Tamaki, 1989). Lessen radioprotectie en dosimetrie - 36 Tabel 2 : A. Klinische indicaties voor metabole studies met PET Identificatie van myocardviabiliteit bij - globale of regionale daling van de linkerventrikelfunctie - gefixeerde of onduidelijke gegevens op thallium-201 of MIBI scintigrafie B. Onderscheid tussen zones van het myocard bestaande uit zuiver infarctweefsel versus zones bestaande uit ischemisch bedreigd maar leefbaar weefsel. C. Onderscheid tussen ischemische en niet-ischemische vormen van cardiomyopathie. D. Bepaling van de laattijdige prognose na revascularisatie (PTCA, bypass). E. Opsporing van coronaire atheromatose, bepaling van coronaire flowreserve. In 68% van de regio's met elektrocardiografische evidentie van myocardnecrose (Q golven) werd een normale of gedaalde perfusie met behouden glucoseverbruik aangetoond (Brunken, 1986). Hetzelfde gold voor 73% van de regio's met non-Q-infarct. In gebieden met een perfusie groter dan 40% van het normale myocard vindt men een behouden glucosemetabolisme (Brunken, 1986). In vergelijking met de meer conventionele onderzoeken zoals stress thallium-201 redistributie scintigrafies werd een beeld gevonden met gedaalde perfusie en relatief behouden glucosemetabolisme ("mismatch") in 58% van de "fixed defects" (Brunken, 1987). Zelfs bij thallium redistributie opnames na 24 uur werd nog PET viabiliteit vastgesteld in 53% (Brunken, 1989). In gevallen van gedilateerde congestieve cardiomyopathie werden bij de idiopatische vormen alleen kleine gebieden van gestoorde flow en glucoseverbruik aangetoond, terwijl bij een ischemische cardiomyopathie grote confluerende zones met daling van de perfusie en behouden of gedaalde FDG opname werden aangetoond. Positron tomografie laat dus toe vormen van cardiomyopathie te onderscheiden en onderscheid te maken tussen leefbaar en necrotisch weefsel, wat zijn weerslag heeft op therapeutische beslissingen (Vaghaiwalla, 1988). Bij conservatieve therapie na een hartinfarct werd bij 50% van de patiënten, waarbij 2 à 3 dagen na het acuut moment een PET-scan werd uitgevoerd, een verbetering van de ventrikelfunctie na 6 weken vastgesteld, bij een behouden FDG-metabolisme; dit was niet het geval bij een overeenstemmende daling van de perfusie en het glucosemetabolisme ("match") (Schwaiger, 1986). Er werd eveneens een duidelijk verband vastgesteld tussen residuele anterograde perfusie en het bestaan van relatief behouden glucosemetabolisme ("mismatch") (Schwaiger, 1987). Lessen radioprotectie en dosimetrie - 37 De vergelijking van PET-studies vóór, onmiddellijk na en 2-3 maanden na PTCA toonde een onmiddellijke verbetering van de perfusie en een laattijdige verbetering van de ventrikelfunctie met normalisatie van het glucoseverbruik (Nienaber, 1988). In vergelijking met thallium-201 en Tc-99m MIBI inspannings- en farmacologische tests werd een hogere sensitiviteit en specificiteit aangetoond als men isotopen die positronen uitzenden gebruikt. Door een combinatie van 4 studies (tabel III) werd in een totale groep van 24 patiënten een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 98% bekomen (Schwaiger, 1989). Sommige auteurs vinden met dezelfde tracer (Rubidium-82) zowel perfusie als metabole gegevens (Gould, 1991). Tabel 3 : Diagnostische resultaten van PET bij detectie van CAD (chronic artery disease) Aantal Tracer Stress Patienten Sensitiviteit Specificiteit Studie NH3 Dipyridamole 45 97% 100% Schelbert et al NH3 Inspanning 25 95% 100% Tamaki et al. Rb 82/NH3 Dipyridamole 116 94% 95% Demer et al. Rb 82 Dipyridamole 25 96% - Grover-McKay et al. Totaal 211 95% 98% BESLUIT De voornaamste indicaties van positrontomografie kunnen samengevat worden als volgt : 1) PET laat toe bij stabiel coronair lijden leefbaar myocard te onderscheiden van necrotisch weefsel en aldus de invloed van revascularisatie op de globale en/of regionale functie te voorspellen. 2) PET laat toe een onderscheid te maken tussen idiopatische en ischemische vormen van cardiomyopathie. Patiënten zonder analoge daling van perfusie en metabolisme ("match") komen eerder in aanmerking voor conservatieve therapie of transplantatie terwijl patiënten met relatief behouden glucosemetabolisme ("mismatch") eerder voor revascularisatie in aanmerking komen. 3) PET kan een belangrijke rol spelen bij de selectie van de kandidaten voor transplantatie. 4) Vroegtijdig na een acuut myocardinfarct laat PET toe het behoud van metabolisme in de infarctzone aan te tonen en aldus onderscheid te maken met zuiver necrotische infarctgebieden. Hiermede kan vroegtijdig een conservatieve of een meer heelkundige therapie gepland worden. Hetzelfde principe kan toegepast worden bij patiënten behandeld met thrombolyse. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 38 5) Vroegtijdig na coronaire revascularisatie, kan PET het resultaat van de therapeutische ingreep op termijn voorspellen. LITERATUUR BRUNKEN R, SCHWAIGER M, TILLISCH J et al. : Severity of segmental myocardial blood flow reduction and persistence of metabolic activity in patients with chronic ischemic heart disease. J Nucl Med, 27, 891 (abstr.), 1986 BRUNKEN R, TILLISCH J, SCHWAIGER M et al. : Regional perfusion, glucose metabolism, and wall motion in patients with chronic electrocardiographic Q wave infarctions : evidence for persistence of viable tissue in some infarct regions by positron emission tomography. Circulation, 73, 951, 1986 BRUNKEN R, SCHWAIGER M, GROVER-MCKAY M et al. : Positron emission tomography detects tissue metabolic activity in myocardial segments with persistent thallium perfusion defects. J Am Coll Cardiol, 10, 557, 1987 BRUNKEN RC, KOTTOU S, NIENABER C, et al. PET detection of viable tissue in myocardial segments with persistent defects at T1-201 SPECT. Radiology, 172, 65, 1989 DEMER LL, GOULD KL, GOLDSTEIN RA et al. : Diagnosis of coronary artery disease by positron imaging: Large scale clinical trial. JACC, 11, 11A, 1988 GOULD K : PET perfusion imaging and nuclear cardiology. J Nucl Med, 32, 579, 1991 GROVER-MCKAY M, HUANG SC, HOFFMAN EJ et al. : Noninvasive quantification of myocardial blood flow in dogs with rubidium-82 and PET. J Nucl Med, 27, 976 (abstr.), 1986 NIENABER C, BRUNKEN R, SHERMAN T et al : Recovery of myocardial metabolism by PET precedes improvement of ischemic wall motion after PTCA. J Am Coll Cardiol, 13, 28A (abstr.) 1988 SCHELBERT HR, WISENBERG G, PHELPS ME et al. : Noninvasive assessment of coronary stenoses by myocardial imaging during pharmacologic coronary vasodilation: VI. Detection of coronary artery disease in man with intravenous N-13 ammonia and positron computed tomography. Am J Cardiol, 49, 1197, 1982 SCHWAIGER M, BRUNKEN R, GROVER-MCKAY M et al. : Regional myocardial metabolism in patients with acute myocardial infarction assessed by positron emission tomography : J Am Coll Cardiol, 8, 800, 1986 Lessen radioprotectie en dosimetrie - 39 SCHWAIGER M, BRUNKEN R, KRIVOKAPICH J et al. : Beneficial effect of residual anterograde flow on tissue viability as assessed by positron emission tomography in patients with myocardial infarction. Eur Heart J, 8, 981, 1987 SCHWAIGER M, HUTCHINS G, GUIBOURG H et al. : Evaluation of myocardial flow and metabolism using positron tomography. Am J Cardiac Imaging, 3, 266, 1989 TAMAKI N, YONEKURA Y, SENDA M et al. : Myocardial positron computed tomography with 13Nammonia at rest and during exercise. Eur J Nucl Med, 11, 246, 1985 TAMAKI N, YONEKURA Y, YAMASHITA K et al. : Positron emision tomography using fluorine-18 deoxyglucose in evaluation of coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol, 64, 860, 1989 TILLISCH J, BRUNKEN R, MARSHAL R et al. : Reversibility of cardiac wall motion abnormalities predicted by positron tomography. N Engl J Med, 73, 951, 1986 VAGHAIWALLA MODY FM, BRUNKEN RC, WARNER STEVENSON L et al. : Can positron tomography distinguish dilated from ischemic cardiomyopathy ? Circulation, 78, suppl II, II-92 (abstr.), 1988 Lessen radioprotectie en dosimetrie - 40 VI. NEUROLOGIE 1. NEUROLOGISCHE TOEPASSINGEN VAN SPECT A. Hersenperfusie SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) Belangrijk om hersenonderzoeken uit te voeren met radiofarmaca, is dat deze producten de intacte bloed-hersen barrière kunnen passeren. Zowel SPECT als PET (Positron emissie tomografie) beelden geven informatie over hersendoorbloeding, metabolisme en neuroreceptoren. Meten van de regionale hersendoorbloeding met SPECT is gebaseerd op het feit dat bepaalde lipofiele radiofarmaca na intraveneuze injectie snel de bloed-hersenbarriëre passeren en in het hersenweefsel gefixeerd worden. Radiofarmaca als 99mTc-HMPAO en 99mTc-ECD zijn dergelijke lipofiele tracers die gebruikt worden voor meting van de perfusie van de hersenen. A.1. SPECT radiofarmaca voor evaluatie van de hersendoorbloeding De meest gebruikte hersenperfusietracers zijn HMPAO en ECD. structuur van HMPAO en het radioactief gemerkte 99mTc-HMPAO In figuur 1 wordt de chemische getoond. 99mTc-HMPAO is neutraal en lipofiel en kan als dusdanig doorheen de bloedhersenbarrière diffunderen. Er wordt aangenomen dat het primaire complex in de hersenen snel wordt omgezet naar een secundair complex dat te hydrofiel is om terug te diffunderen doorheen de bloed hersenbarrière, waardoor dit 99mTc-complex uiteindelijk weerhouden wordt in de hersenen in verhouding tot de lokale doorbloeding. CH3 CH3 CH3 C CH2 CH2 NH CH3 *C H CH3 HN * H C CH3 CH3 C CH3 CH3 C CH3 C CH2 CH2 N O N * * C H Tc H C CH3 C C CH3 N N N N OH OH O O H Figuur 1. Structuur van HMPAO en Tc-HMPAO (*=asymmetrisch koolstofatoom) 99mTc-HMPAO wordt voornamelijk via het hepatobiliair systeem geëxcreteerd waardoor de verblijftijd in het lichaam en de stralingsbelasting relatief hoog zijn. Het neutrale en lipofiele 99mTc-L,L-ECD diffundeert door de bloedhersenbarrière en wordt dan eveneens tot het mono-esterderivaat gehydrolyseerd, waardoor terugdiffusie verhinderd wordt. Net zoals voor 99mTc-HMPAO zal de retentie in de hersenen afhankelijk zijn van de hoeveelheid tracer die wordt Lessen radioprotectie en dosimetrie - 41 aangeboden uit de bloedstroom. Beelden verkregen met 99mTc-L,L-ECD (of 99mTc-HMPAO) zullen dan ook de lokale cerebrale doorbloeding weerspiegelen. CH2 CH2 HN O N COOCH2CH3 CH CH Tc H2C CH2 S S CH3CH2OOC Figuur 2. Structuur van 99mTc-ECD 99mTc-L,L-ECD wordt zeer snel en voornamelijk urinair geëxcreteerd. eenzelfde geinjecteerde dosis ligt dan ook beduidend lager dan voor De stralingsbelasting voor 99mTc-HMPAO A.2 Toepassingen 1. Ischemische hersenziekten Het aanbod van de diffundeerbare hersenperfusietracers aan minder doorbloede hersengebieden zal kleiner zijn waardoor er ook in verhouding minder tracer weerhouden wordt. Op deze manier kan een herseninfarct of een ischemische hersenzone in beeld worden gebracht. Door toediening van bepaalde stoffen die de hersendoorbloeding vergroten (bijvoorbeeld Diamox) kan ook de cerebrale vasculaire reserve onderzocht worden. Zo kan bij een patiënt met een ernstige vernauwing van 1 of meerdere cerebrale arteries de hersendoorbloeding in basale omstandigheden nog normaal zijn maar duidelijk gestoord na toediening van Diamox. 2. Dementie Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan dementering. Met behulp van doorbloedingstracers kan men de verschillende oorzaken van dementie van elkaar onderscheiden. Dit is belangrijk gezien de prognose sterk verschillend is en gezien bepaalde vormen van een dementieel beeld (bv. Ouderdomsdepressie en depressie ten gevolge van algemene ziekten zoals hypothyroïdie) perfect behandelbaar zijn. Zo is het typisch patroon van een Alzheimer dementie een gedaalde doorbloeding parieto-occipitaal en temporaal. Bij een frontale dementie toont de hersenscintigrafie een gedaalde doorbloeding in de frontale cortex en bij een typische multi-infarctdementie worden diffuus verspreide zones van hypoperfusie weerhouden over de volledige cerebrale cortex. 3. Epilepsie Epilepsie is een van de meest frequent voorkomende neurologische aandoeningen. De primaire bron waar de spontane ontlading van neuronen begint noemt men de focus. Vaak is het mogelijk om de focus te localiseren met behulp van het electroencefalogram. Vaak zijn er ook met CT of MRI morfologische afwijkingen zichtbaar (bv. congenitale malformatie, tumor, litteken…). Het is voornamelijk belangrijk om deze focus op te sporen in geval van therapie resistente epilepsie, waar chirurgie moet Lessen radioprotectie en dosimetrie - 42 overwogen worden. Een bijzonder belangrijke bijdrage kan dan geleverd worden door de hersenperfusiescintigrafie. Het is mogelijk om een hersenperfusietracer te injecteren aan het begin van een epileptisch insult. Gezien de perfusietracer zich fixeert in de hersenen kan op deze wijze nadat het insult voorbij is, de perfusieverdeling van tijdens de aanval gemeten worden. De epileptische focus zal zich manifesteren als een zone van hyperperfusie. Een hersenperfusie scan die opgenomen wordt in basale omstandigheden toont vaak hypoperfusie ter hoogte van de epileptische focus. 4. Psychiatrische ziektebeelden Bij tal van psychiatrische ziektebeelden worden perfusiestoornissen gezien. Zo vinden we bij een typische depressie hypoperfusie inferofrontaal. A. Afbeelding van neuroreceptoren met SPECT B.1 Dopaminerge systeem In de presynaptische zenuwuiteinden die zich bevinden in de basale kernen (nucleus caudatus en putamen) wordt dopamine als transmitter geproduceerd. Na vrijzettingne in de synaptische spleet zal binding van dopamine aan de receptoren op de mebraan van het volgende neuron leiden tot voortgeleiding van de prikkel. Dopamine wordt gereabsorbeerd in het presynaptisch neuron via een dopaminetransporter (reuptake mechanisme). Deze dopaminepomp kan in beeld gebracht worden door radioactief gemerkte cocaïne analogen. Degeneratie van dopaminerge vezels zoals die optreedt bij de ziekte van Parkinson weerspeigelt zich in verminderde stapeling van de tracer in de basale kernen. B.2 Benzodiazepine receptor systeem Benzodiazepines zijn tranquillizers waarvoor in de hersenen specifieke recptoren bestaan. Deze receptoren zijn hoofdzakelijk corticaal gelegen (vnl. occipitaal en frontaal). Als tracer wordt radioactief gemerkt Iomazenil gebruikt, hetgeen een benzodiazepine receptor antagonist is. Gezien de vrij homogene corticale verspreiding van deze receptoren en gezien Iomazenil enkel kan binden aan viabele neuronen geeft deze techniek een goed idee van de leefbare corticale neuronen. Dit kan bijvoorbleed toegepast worden bij het evalueren van de aanwezigheid en distributie van leefbare neuronen bij dementiele ziektebeelden of voor het in het licht stellen van de residuele leefbare neuronen na een CVA. 1. NEUROLOGISCHE TOEPASSINGEN VAN PET (POSITRON EMISSIE TOMOGRAFIE) A. Principe van PET Bij een relatief overschot van protonen in de kern van een atoom, zal de kern desintegreren en hierbij trachten het overschot aan protonen weg te werken door combinatie van een proton en een elektron ter vorming van een neutron (=electron capture of elektronenvangst vb. 201Tl, 67Ga, 111In): p+ + e- n Lessen radioprotectie en dosimetrie - 43 omzetting van een proton naar een neutron waarbij een positron (positief geladen equivalent van een elektron) + en een neutrino uitgezonden worden + (= -verval): + p n + e + (proton neutron + positron + neutrino) Het positron wordt door elektrostatische interactie met de materie vertraagd en combineert met een elektron ter vorming van een positron. Het positron zal onmiddellijk annihileren waarbij de rustmassa van positron en elektron wordt omgezet in energie. Meer bepaald worden twee gammastralen met een energie van 511 keV over een hoek van 180º uitgezonden. Deze gammastralen kunnen simultaan worden gedetecteerd door een PET (positronen emissietomograaf). B. PET radiofarmaca De meest gebruikte PET tracer is fluor-18 gemerkt 2-fluoro-2-deoxyglucose (FDG). Fluor-18 gemerkt 2fluoro-2-deoxyglucose is een analoog van glucose waarbij de hydroxylgroep op koolstof-2 vervangen werd door een fluoratoom. CH2OH O H H H HO OH H H OH OH CH2OH O H H H HO OH H H OH 18 F Figuur: structuur van glucose en 2-fluoro-2-deoxyglucose FDG wordt net als glucose door de cel opgenomen via gefaciliteerde diffusie doorheen de glucose transporters (GLUT). Eenmaal in de cel wordt FDG net zoals glucose door het hexokinase omgezet tot FDG-6-fosfaat. In tegenstelling tot glucose-6-fosfaat is FDG-6-fosfaat geen substraat voor het fosfohexose isomerase en dus wordt FDG-6-fosfaat niet verder gemetaboliseerd. Daar FDG-6-fosfaat niet uit de cel diffundeert, en slechts zeer traag gehydrolyseerd wordt tot FDG door glucose-6-fosfatase zal zijn intracellulaire concentratie de intensiteit van het glucosetransport gecumuleerd met de activiteit van het hexokinase weergeven. De retentie van FDG is dus een maat voor het glucosemetabolisme en wordt gebruikt voor de visualisatie van de activiteit van de hersenen die enkel glucose als energiesubstraat gebruiken. Na injectie wordt FDG normaal opgenomen in de hersenen (4% van de geïnjecteerde dosis) en uit het plasma geklaard door de nieren. Naast FDG bestaan er nog tal van andere PET tracers die metabole en fysiologische processen in vivo in het licht kunnen stellen. Deze vallen buiten het bestek van deze cursus. C. Toepassingen Een van de belangrijkste toepassingen van FDG PET is de diagnose van hersentumoren, en meer bepaald de evaluatie van een eventueel recidief na radiotherapie. Een eventueel recidief zal een hoge metabole activiteit vertonen, daar waar radiotherapiesekwellen weinig of geen FDG zullen opnemen. Een andere mogelijkheid is het opsporen van epileptische foci. In de interictale status zullen deze foci hypometabool voorkomen, tijdens een ictus weerhouden we hypermetabolisme. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 44 Lessen radioprotectie en dosimetrie - 45 VII. DOSIMETRIE 1. DOSIS AAN PATIENTEN - orde van grootte - dosisverdeling aan wereldbevolking - vergelijking dosis nucleaire geneeskunde versus radiologie - levensverlenging versus beroepsbezigheid, dosis geneeskunde - overzicht dosis aan patiënten door klassieke en PET-onderzoeken - nodige shielding Lessen radioprotectie en dosimetrie - 46 2. UITWENDIGE DOSIS UITGAANDE VAN PATIENTEN NUCLEAIRE GENEESKUNDE - familieleden - verpleging - technologen - radioactieve urinestalen Lessen radioprotectie en dosimetrie - 47 3. MAATREGELEN EN DOSIMETRIE BIJ I131 THERAPIE Lessen radioprotectie en dosimetrie - 48 4. i BORSTVOEDING, ZWANGERSCHAP Merlevede W; De schildklier. In: Merlevede W. Vitamines en hormonen. Leuven: Universitaire Pers: 1989: 184- 195. ii Franklyn JA; The management of hyperthyroidism; NEJM 1194; 330 (24): 1731-1738 iii Gittoes JJL, Franklyn JA; Hyperthyroidism: current treatment guidelines; Drugs 1998; 55 (4): 543-553 iv Stabin MG, Watson EE, Marcus CS, Salk RD; Radiation dosimetry for the adult female and fetus from iodine- 131 administration in hyperthyroidism; J. Nucl Med; 1991; 32: 808-813 v Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard M, Betteridge J, Boyle P; Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: a population-based cohort study; Lancet 1999: 2111-2115 vi Prummel MF; Graves’ ophtalmopathy: diagnosis and treatment; Eur J Nucl Med 2000 (27): 373-379. vii Tavintharan S, Sundram FX, Chew LS; Radioiodine (I-131) therapy and the incidence of hypothyroidism; Ann. Acad Med Singapore 1997 (26): 128 - 131 viii Huysmans D, Hermus A, Edelbroek M, Barentsz J; Corstens F, Kloppenborg P; Radioiodine for nontoxic multinodular goiter; Thyroid 1997 (2): 235-239. ix Nygaard B, Faber J, Hegedüs L; Acute changes in thyroid volume and function following I-131 therapy of multinodular goiter; Clin Endocrinol 1994 (41): 715-718. xKao xi CH, Yen TC; Stunning effects after a diagnostic dose of iodine-131; Nuklearmedizin 1998 (37): 30-32. Monsieurs M, Thierens H, Dierckx RA et al.; Real-life radiation burden to relatives of patients treated with iodine-131: a study in eight centers in Flanders (Belgium); Eur J Nucl Med 1998 (25): 1368-1376. Lessen radioprotectie en dosimetrie - 49
![[k1]5](http://s1.studylibnl.com/store/data/001395331_1-985bebf76d2a97f896a79c371b43594c-300x300.png)
