Fysiologie – Endocriene optie 1

H 1. Ovariële functie
1.1 hypofysaire-gonadale as
De ovaria maken deel uit van de hypofysaire-gonadale as. Dit wil zeggen dat de ovaria gestimuleerd worden
door hormonen uit de hypofyse, die op zijn beurt gestimuleerd word door hormonen uit de hypothalamus.
De hypothalamus en de hypofyse worden dan geïnhibeerd door een negatief feedbackmechanisme door de
ovaria.
De hypothalamus staat oiv een hele reeks van factoren afkomstig uit de hersenen: -DA: dopamine -NE:
noradrenaline -OP: opioïde peptiden (endorfines) => reageren op morfinereceptor
└> mensen die veel uithoudingssporten doen, krijgen veel hiervan; dit kan bvb. de
puberteit bij meisjes uitstellen -PRL: prolactine -Ser: Serotonine
Oiv deze stoffen zal de hypothalamus ( Nu. Arcuatus => plaats waar de cellichamen voor de productie van
GnRH liggen ) volgens een pulsatiel ritme GnRH (synoniem = LHRH) vrijstellen. Het is belangrijk dat het
GnRH pulsatiel wordt toegevoegd, anders zullen de hormoonspiegels dalen door desensitisatie van de
receptor ( de receptor zal worden geïnternaliseerd en de second messengers zullen worden onderbroken. )
Het GnRH zal via het poortadersysteem in de adenohypofyse terechtkomen waar het de secretie van
gonadotrofines (LH, FSH) zal stimuleren. Deze gonadotrofines worden gesecreteerd in de systemische
bloedstroom waardoor ze in de ovaria terechtkomen. Receptoren voor FSH worden enkel in granulosacellen
(♀) en sertolicellen (♂) uitgedrukt.
In de ovaria kunnen deze hormonen dan hun effecten uitoefenen. In de follikels wordt oiv FSH en LH
de
steroïdenhormonen uit cholesterol gevormd: -oestrogenen ( oestradiol ) -progesteron ( 2 deel van de cyclus
)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Deze steroïdenhormonen zullen in het
begin een negatieve feedback geven
naar hypothalamus en hypofyse, maar
in de laatste dagen voor de LH-piek
geven ze juist een positieve stimulans
waardoor er massaal LH en FSH
vrijkomt => LH-piek met ovulatie tot
gevolg. Deze omschakeling is het
gevolg van de exponentiële stijging in
de
concentratie
van
deze
steroïdehormonen (geproduceerd door
de dominante follikel). De exponentiële
stijging
wordt
door
het
centraal
zenuwstelsel als een trigger gezien voor
massale vrijlating van LH (door een
grotere gevoeligheid aan sex steroïden
zoals
oestrogeen) => LH-piek. (zie later)
Met een elektrofysiologische meting kunnen we de relatie in de tijd tussen actiepotentialen in de hersenen
en LH-piekjes vaststellen. We gebruiken LH-piekjes in plaats van GnRH omdat deze laatste moeilijk vast te
stellen is. LH-meting kan doorgaan in perifere bloed terwijl GnRH enkel in het poortadersysteem voorkomt
. Bovendien is GnRH een zeer klein peptide ( decapeptide ) wat moeilijk kan worden aangetoond met
immunoglobulines. GnRH werd ontdekt door Schally (nobelprijs). GnRH overleeft maar kort in bloed
omdat enzymes de bindingen kunnen verbreken. We kunnen het GnRH beschermen tegen de enzymes in de
bloedbaan om de cyclus te manipuleren of in kankertherapie.
LH/FSH/hCG zijn 3 hormonen afgescheiden oiv het GnRH ( hCG enkel bij zwangerschap ) ze hebben een
moleculair gewicht van ongeveer 30 kDa en zijn ongeveer 200 AZ lang. Het zijn dimeren met telkens
dezelfde α-keten en maar 30 AZ verschil tussen de ß-ketens. LH heeft maar een kort leven (1u) FSH iets
langer (2-3u) maar hCG gaat veel langer mee (11-23u) oiv siaalzuur en de koolhydraatgehalte die het
hormoon beschermen tegen enzymatische activiteiten. De verhouding van het LH tov het FSH is afhankelijk
van de frequentie en de dosis GnRH.
Mensen met het syndroom van Kalmann produceren geen endogeen GnRH. Deze mensen krijgen dus geen
spontane puberteit en moeten dus geholpen worden met een GnRH pompje dat pulsatiel GnRH vrijgeeft.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche
1.2 De puberteit:
De puberteit wordt gekenmerkt door een overgang van relatief rustige hormoonspiegels naar een cyclische
adulte reproductieve functie. Enkele veranderingen in jonge meisjes zijn:
– Adolescente groeispurt
– Secundaire geslachtskenmerken:
menarche (opkomen van maandstonden)
thelarche (borstgroei)
andrenarche (androgeensynthese)
Tijdens de laatste eeuw is de leeftijd waarop de puberteit optreedt enorm verminderd. Men vermoedt dat dit
te maken heeft met de betere voedingstoestand. Maar dit is zeker niet de enige rede. Langs de andere kant
zien we ook dat sommige factoren de puberteit kunnen uitstellen, voorbeelden hiervan zijn obesitas en
zware inspanningen zoals topsport.
De gonadotropinespiegels zijn laag tijdens de kinderperiode. Er zijn wel twee pieken, een foetale en 1 na de
geboorte maar vanaf 4 maand dalen de gonadotrofinespiegels tot aan de puberteit (tegen 89jaar zijn ze op
hun minimum). Men vermoedt dat deze lage spiegels te verklaren zijn door een hoge gevoeligheid aan de
negatieve feedback van sex steroïden. Hierdoor zijn zelfs lage oestrogeenspiegels voldoende om de
hypothalame-hypofysaire as te inhiberen.
Een eerste verandering die valt waar te nemen is de pulsatiele release van gonadotrofines tijdens de REM
slaap in de puberteit. Deze pulsatiele pieken van gonadotrofines zorgen voor de secundaire
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
geslachtskenmerken. Door de vergrote pulsatiliteit van GnRH zal de eerste LH-piek plaatsvinden. Tijdens
de vroege puberteit is deze piek alles behalve regelmatig, wat de onregelmatige cycli van jonge meisjes
verklaart. Dit verbeterd met de maturatie van het reproductief systeem. De eerste pulsatiliteit van GnRH
wordt geassocieerd met een verlaagde gevoeligheid van de hypothalame-hypofysaire as voor sex steroïden,
waardoor de negatieve feedback zijn effect verliest. Tegelijkertijd zullen de spiegels van de sex steroïden
ook stijgen tot de negatieve feedback omslaat in een positieve en de eerste LH-piek ontstaat.
Oestrogenen stijgen gestaag tot aan de ovulatie, nadat ze de LH-piek getriggerd hebben storten de
oestrogeenconcentraties ineen, na enkele dagen beginnen ze weer een beetje te stijgen en volgen ze het
verdere verloop van progesteron.
Progesteron blijft in de eerste helft van de cyclus heel laag, pas vlak voor de LH-piek zal deze stijgen om
samen met de gestegen oestrogeenspiegels de trigger te geven voor de LH-piek. Na de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche LH-piek stijgt progesteron spectaculair
en wordt het het belangrijkste hormoon uit de luteale fase.
Inhibine volgt het verloop van oestrogeen. Hoge INHa spiegels zijn een teken van een rijpe follikel. Er zijn
dus twee stijgingen van FSH en 1 LH-piek: bij de primaire stijging van FSH beginnen de follikels te
groeien. Hierdoor zullen de oestrogenen het FSH doen dalen (negatieve feedback samen met inhibine). Dit
is belangrijk voor het selectieproces, enkel het follikel met de beste receptoren zal in staat zijn om te
overleven bij lage concentraties aan FSH. Uiteindelijk zal er dus bij de mens maar 1 follikel overblijven. ( in
tegenstelling tot sommige andere diersoorten war meerdere follikels kunnen uitrijpen ). De secundaire
stijging van FSH komt overeen met de LH piek.
Oestrogenen hebben tijdens het grootste deel van de cyclus een negatieve feedback op de
hypothalame-hypofysaire as. Tijdens de dagen van de cyclus voorafgaand aan de LH-piek zullen
oestrogenen een positieve feedback geven, dit door hun exponentiële stijging in concentratie (geproduceert
door de rijpe follikel), dit heeft twee effecten:
– hierdoor
gaat de pulsgenerator ( men vermoedt de nucleus arcuatus ) frequenter vuren
– hierdoor
wordt de gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH verhoogt en stijgt de concentratie aan LH
wat uiteindelijk tegen dag 12 leidt tot de LH piek. Naast oestrogeen zijn nog een aantal andere stoffen
belangrijk voor het ontstaan van de LH-piek en FSH-piek:
activine: gesecreteerd door granulosacellen zorgt mee voor de FSH piek door de productie van
β-FSH en stimulatie van de oestrogeen synthese.
progesteron: de stijgende LH-spiegels doen de progesteronspiegels stijgen. Progesteron zelf heeft
een synergistisch effect met oestradiol, het zal dus zelf niet de primaire trigger zijn maar de werking van het
oestrogeen verhogen.
36 uur later volgt de ovulatie. Na de ovulatie is er minder LH en is vooral progesteron belangrijk. ( LH is
belangrijk voor de functie van het gele lichaam. De eerste 7 dagen hebben ze nog reserve van de LH-piek,
de 7 dagen daarna hebben ze de kleine pulsaties nodig om tot dag 28 te kunnen overleven, op dit moment
zal indien er geen zwangerschap is het corpus luteum afsterven, indien er wel zwangerschap is zal hCG de
functie van LH overnemen. ) Na de LH-piek daalt de concentratie aan Steroïdehormonen, waardoor het
positieve effect wegvalt en er een negatieve feedback ontstaat. Dit omdat de follikels nu progesteron zullen
aanmaken maar niet meer omzetten tot oestrogenen. Deze negatieve feedback bestaat uit volgende stoffen:
– oestrogeen: zelfs in lage concentraties
progesteron: enkel in hoge concentraties
inhibine: verminderd de synthese van α-LH/FSH en β-FSH subeenheden en, verminderd de
oestrogeensynthese.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Progesteron is het belangrijkste hormoon in deze luteale fase. Het zal de hypothalamus inhiberen waardoor
de LH-pulsen zullen vertragen. Tegen het einde van de cyclus zullen de LH-pieken bijna verdwenen zijn (1
per 3-4 uur) waardoor de progesteronspiegels ook beginnen dalen. Hierdoor kunnen de maandstonden
beginnen. Na de maandstonden kan de cyclus weer herbeginnen.
De LH-piek heeft verschillende effecten:
- eicelmaturatie:
• corticale maturatie: het rijpen van de granules nodig voor de corticale reactie
• nucleaire maturatie: mogelijkheid tot het afbreken van de kernmembraan (hormoonindependent),
hervatten meiose I en vorming eerste poollichaampje, starten meiose II tot metafase II.
• cytoplasmatische maturatie: productie van mRNA’s nodig voor de productie van proteïnes
gedurende de eerste dagen tot aan de innesteling van het embryo. (Steroïdedependent)
•
- luteinisatie: granulosacellen beginnen vet op te stapelen voor de productie van progesteron
•
- vacuolisatie en vascularisatie van thecacellen -synthese van prostaglandines en andere processen
nodig voor de ruptuur van de follikel.
Nu kan het zijn dat de LH-piek niet hoog genoeg is. De meest LH-gevoelige processen staan bovenaan in
het bovenstaande lijstje, wat wil zeggen dat bij een lagere LH-concentratie dus wel eicelmaturatie kan
doorgaan maar dat het follikel niet zal openscheuren. Waardoor er geen ovulatie (anovulatie) zal
plaatsvinden. In dit geval zal de cyclus doorgaan zonder eisprong. Dit kan voorkomen in ongeveer 10% van
de cycli van vrouwen met een regelmatige cyclus. Dit kan op twee manieren in de pathologie: -LUF:
luteïnized unruptured follicle -Polycistische ovaria: kapsel is te dik om door te geraken met een normale
LH-piek in dit geval moeten we hCG bijspuiten ( analoog aan LH maar makkelijker te bekomen ) om alsnog
een ovulatie te bekomen.
Onregelmatige cycli in de vroege puberteit of premenopausaal worden veroorzaakt door de frequentie aan
anovulaties. De eicel zelf zal nooit matureren zelfs onder hoge LH-concentratie zolang ze binnen het follikel
zit door de actie van OMI: oögonia maturation inhibitor. Dit wordt afgescheiden door de granulosacellen
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
1.4 De endometriale cyclus
Als de productie van oestrogeen en progesteron stopt omdat het corpus luteum geregresseerd is zal het
opgebouwde endometrium degenereren met dervingsbloedingen tot gevolg en beginnende maandstonden.
De eerste dag van de maandstonden worden gedefinieerd als dag 1 van de endometriale cyclus. We spreken
van de menstruele fase. Na de menstruele fase volgt de folliculaire fase, vanaf dag 5 beginnen de basale
cellen van de uterus en vagina mitosen aan te gaan (gestuurd door oestrogeen). Dit gaat door tot een paar
dagen (34dagen) na de ovulatie. Tijdens de folliculaire fase doet FSH een follikel uitrijpen en zullen de
granulosacellen oestradiol produceren. Het is dit oestradiol dat de proliferatieve fase van het endometrium
ondersteunt. Oestrogeen zorgt voor de synthese van groeifactoren (IGF, FGF) die zorgen voor de groei en
maturatie van het endometrium. Oestrogeen zorgt ook de synthese van progestinereceptoren ter
voorbereiding van de luteale fase van de ovariële cyclus.
Progesteron heeft het omgekeerde effect van oestrogeen. Waar oestrogeen mitosen ging initiëren zal
progesteron celproliferatie inhiberen maar wel stromaproliferatie stimuleren. Tijdens de Secretoire fase zal
progesteron verschillende veranderingen teweeg brengen in het ontwikkelende endometrium:
•
•
•
endometrium wordt sterker doorbloed door spiraalarteriën
klieren zwellen op door de secreties
het endometrium wordt dikker door de opstapeling van bindweefsel.
1.4 Hormoonproductie tijdens de menstruële cyclus Folliculaire fase: oiv het LH zal in de thecacel
progesteron worden omgezet tot androgenen (testosteron). Deze androgenen worden dan naar de
granulosacellen getransporteerd waar ze dan oiv FSH omgezet worden tot oestrogenen (E2/E1)
Luteale fase: in de luteale fase kan progesteron ook in de granulosacel gevormd worden ( dankzij de
ontwikkelde LH receptor ). Het enzym nodig voor de omzetting naar androgenen is echter niet aanwezig.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Progesteron wordt gevormd vanaf cholesterol. Dit cholesterol wordt hiervoor naar de mitochondriën
getransporteerd, waar het zal worden omgezet. Dit transport wordt gemedieerd door het STAR-proteïne
(steroidogenic acute regulatory proteïn ) dat enkel aanwezig is in alle steroïdogene cellen (bijnier, ovarium)
Er zijn ≠ manieren om tot aan progesteron te gaan. De bijnier gebruikt de Δ4, het ovarium de Δ5.
1.5 GnRH agonisten en antagonisten Binding van GnRH aan zijn receptor zal naast zijn fysiologische actie
ook zorgen voor een self priming effect, wat dus een toename is in het aantal receptoren (bij pulsatiele
toediening). Als de toediening continu is dan zorgt binding van GnRH voor desensitisatie van de receptor
aangezien de receptoren geïnternaliseerd zullen worden en er ook onderbreking van de secondmessengers
zal optreden. Dezelfde werking kan bekomen worden met een agonist zoals busereline.
Toediening van een agonsit zal eerst voor een FLARE-effect zorgen ( zeer veel hormonen in het bloed ) en
daarna desensitisatie ( onderdrukking ) dit duurt enkele dagen (+/-10 dagen) en kan hoger bij hogere dosis
en hogere frequentie. We spreken hier van een reversiebele castratie
hypogonadotroop hypogonadisme.
Het nadeel van deze methode is het FLARE-effect, tijdens deze periode zitten er zeer veel hormonen in het
bloed waardoor er ongewenste effecten kunnen plaatsvinden ( bv. Kankertherapie met hormoongevoelige
tumor => tumor zal groeien ). We kunnen dit vermijden door te werken met een GnRH-antagonist. De
antagonist zal door een competitieve inhibitie de receptoren gaan bezetten waardoor GnRH niet meer kan
binden. Het nadeel hiervan is dat de cel na een paar uur weer zijn activiteit zal hervatten dus de medicatie
mag nooit vergeten worden (therapietrouw v/d patiënt)
1.6 Ovariële reserve
De hypofyse heeft een duidelijke invloed op de overiële reserve. Als we de hypofyse uitschakelen is de pool
van eicellen duidelijk kleiner.
Tijdens de embryologische periode wordt een voorraad primordiale follikels aangelegd. Deze voorraad
begint reeds kleiner te worden voor de geboorte en zal tijdens het leven alleen maar kleiner worden.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Primordiale follikel Primaire follikel Secundaire follikel Tertiaire follikel Graafse follikel Geovuleerd ovum
met omringende lagen Corpus luteum 1 laag platte cellen rondom de eicel Zona pellucida Theca cellen
Antrum Basale membraan Vorming hyaluronzuur voor capacitatie Luteale cellen ( theca + murale granulosa
) Binnendringende bloedvaten
Primordiale follikels hebben een enkele laag platte cellen rondom de eicellen. En maken de ovariële reserve.
Ze zijn als het ware in rust.
Tijdens de primaire rekrutering beginnen ze weer te groeien. De eicel zal vooral in het begin groeien, het
follikel pas in latere fasen o.i.v. vochtophoping. Tijdens deze groei zal de eicel reserve opstapelen die ze
nodig heeft voor het overleven van de eerste paar dagen van de embryogenese. Tijdens de primaire
rekrutering zullen de platte cellen cuboïdaal worden. Een tweede kenmerk is de vorming van de zona
pellucida. Dit is een zachte eischaal gevormd uit proteïnes (ZP1, ZP2, ZP3) Na de primaire recrutering
spreken we over secundaire follikels.
Rondom de secundaire follikels beginnen thecacellen te groeien en zal de enkele laag cuboïdale cellen een
dubbele laag worden. De thecacellen zorgen voor de productie van androgenen.
Nu zal er een vochtophoping plaatsvinden in het follikel, deze vochtophoping noemen we het antrum. Vanaf
nu spreken we over een teriaire follikel. De eicel heeft nu al 80% van haar uiteindelijke volume bereikt.
Uiteindelijk zal een basale membraan gevormd worden als zeef voor stoffen uit het bloed en zullen murale
granulosacellen beginnen met de productie van oestrogenen. We spreken nu van een Graafse follikel.
De follikel is nu klaar voor de ovulatie, als ze het geluk heeft op het juiste moment op de juiste plaats klaar
te zijn met haar groei zal ze oiv de LH-piek loskomen uit het ovarium. Anders zal hij regresseren.
Ondertussen speelt zich een onderlinge selectie af tussen de follikels, slechts eentje kan normaalgezien
dominant zijn en zal de anderen onderdrukken (secundaire recrutering). Deze selectie is FSH-afhankelijk,
enkel de follikel met de beste receptor zal overleven. Voor deze fase speelt FSH slechts een beperkte rol,
follikels kunnen in principe zonder FSH ook groeien. Als we FSH bijspuiten vanaf klasse 5 zullen meerdere
follikels ovuleren. Follikels hebben receptoren voor FSH op granulosacellen. Receptoren voor LH hebben
ze op zowel granulosacellen als op thecacellen maar pas bij rijpe follikels op granulosacellen, en al heel
vroeg op thecacellen. Oiv LH
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
zal progesteron gevormd worden in thecacellen en worden omgezet tot testosteron. In de luteale fase kan dit
niet meer worden omgezet tot testosteron en zal het, het belangrijkste hormoon in de bloedbaan worden. Het
testosteron wordt normaal in de granulosacellen door aromatase omgezet tot oestradiol (oiv FSH).
De lagen cellen die mee loskomen met de eicel zullen nu hyaluronzuur gaan vormen wat een rol speelt in de
capacitatie van de zaadcellen. De achtergebleven granulosacellen en thecacellen zullen nu differentiëren tot
luteale cellen, zij zullen zorgen voor de initiële productie van progesteron nodig voor het ondersteunen van
een eventuele zwangerschap. Later zal de placenta deze rol overnemen en zal het corpus luteum regresseren.
Om het progesteron in de bloedbaan te krijgen zullen bloedvaten het corpus luteum ingresseren.
Het proces van de vroege groei van het follikel is nog niet volledig opgehelderd. In een poging dit proces te
onderzoeken kunnen we gaan kijken naar mRNA en proteïnen van groeifactoren zoals c-kit en SCF (stam
cell factor ook wel kit-ligand genoemd) indien er op een bepaald moment RNA voor deze groeifactoren
aanwezig is, is de cel op dat moment bezig de factor aan te maken. Als we proteïnen vinden is er al een
actieve productie van de groeifactor en is die op dat moment al belangrijk voor de verdere groei.
Een andere methode is werken met knock out muizen, en kijken hoe ver de follikels kunnen uitrijpen zonder
1 bepaalde groeifactor.
1.8 Controle van de vruchtbaarheid
Een eicel kan 24u overleven, een zaadcel 72u. Men kan dus in theorie de coïtus vermijden door 7 dagen
voor en na de verwachte ovulatie geen geslachtsgemeenschap te hebben. Het precieze moment van de
ovulatie is echter moeilijk te voorspellen, nl. het kan altijd 2 dagen later of vroeger zijn. Deze methode is
dus niet echt aangenaam en ook niet echt veilig. Een betere methode is het innemen van een orale
contraceptiepil. Dit is een pil die progestageen en oestrogeen bevat. In dit geval geeft men gedurende 21
dagen de pil met hormonen en 7 dagen een placebo. Dit werkt volgens volgend mechanisme: De bedoeling
is de hypothalame-hypofysaire as te onderdrukken. Als deze onderdrukt is komt geen FSH vrij waardoor de
follikels niet uitrijpen en er geen oestrogenen geproduceerd worden waardoor er geen goed cervixslijm is en
geen endometrium. Zonder deze twee factoren is een zwangerschap normaalgezien uitgesloten.
Er zijn experimenten met een progesteron only pil, maar deze zijn minder veilig. Deze pil is een uitweg
voor mensen met een tumor die afhankelijk is van oestrogenen. Deze pil gaat de ovulatie
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
zelf niet onderdrukken, maar zorgt alleen dat het endometrium en cervixslijm niet goed ontwikkelen.
Waardoor door individuele variatie soms toch nog een zwangerschap zou kunnen optreden.
1.9 Effecten van progesteron
Progesteron zorgt normaalgezien voor een transformatie van het endometrium, het endometrium gaat naar
de secretoire fase waardoor het receptief wordt. En de mitosen oiv oestrogeen stoppen door het tekort aan
oestrogeen. Indien er een tekort aan progesteron ontstaat zullen er dervingsbloedingen optreden en spreekt
men van maandstonden.
Vlak voor de menopauze kan het gebeuren dat het endometrium enkele maanden kan blijven groeien tot het
te groot wordt en begint te bloeden. In dit geval spreken we van doorbraakbloedingen.
Het kan ook zijn dat meisjes last hebben van amenorrhea ( niet hebben van maandstonden ) we kunnen deze
indelen in twee groepen. De primaire en secundaire amenorrhea, De primaire is normaal tot op een leeftijd
van 16 jaar. Bij secundaire amenorrhea ( geen maandstonden tijdens 3 cycli ) moeten we de oorzaak gaan
nakijken eens een eventuele zwangerschap is uitgesloten.
1.10 Zwangerschap
Tijdens een eventuele zwangerschap kunnen we de hormoonspiegels van hCG en Progesteron meten en
vergelijken met de rest van de populatie (p10, p50, p90). Tijdens een beginnende zwangerschap is het
mogelijk om toch nog maandstonden te krijgen.
Als hCG/FSH spiegels onder de curve vallen (onder p10) is er geen goede implantatie:
- extra uteriene zwangerschap:
• ruptuur • operatie indien op tijd bij => wegnemen stukje eileider
- miskraam Als de hCG spiegels boven de curve vallen is er grote waarschijnlijkheid voor meerlingen
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
H2. De testiculaire functie:
2.1 Inleiding
De hormonale controle van de man lijkt sterk op die van de vrouw. De Leydig cellen zijn het equivalent van
de thecacellen, en de sertolicellen zijn het equivalent van de granulosacellen. Dwz dat de leydigcel de site
voor de productie van testosteron is, die de negatieve feedback verzorgt naar de hypothalamus en hypofyse.
Leydigcellen hebben een LH-receptor, Sertolicellen een FSH-receptor. De steroïdogenese wordt
gestimuleerd door LH door binding op de LH-receptor thv de leydigcel.
Een belangrijk molecule in de testikkels is het ABP (androgen binding proteïn) wat voor het behoud van
zeer hoge intratesticulaire androgeenspiegels in de nabijheid van de zich ontwikkelende zaadcellen.
Op elk niveau van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as kunnen fouten optreden, en om die
fouten te kunnen diagnostiseren bestaan er verschillende testen voor elk niveau. 1)
clomifeencitraat zal op de oestrogeenreceptor binden en zorgen voor een productie van LH en
FSH om de reactie van de hypothalamus te testen.
2) Om de reactie van de hypofyse te testen kunnen we GnRH toedienen, wat normaal tot een enorme
stijging van LH en FSH moet lijden als de receptoren aanwezig zijn op de cellen van de hypofyse.
3) Om het eindorgaan te testen kunnen we meten wat de testosteronspiegels zijn. Met deze test kunnen
we nagaan hoe ver in de puberteit een patiënt gevorderd is. Om dit te doen spuiten we LH of zijn
structuuranaloog hCG in.
4) Een andere test van de hypofyse bestaat erin een bolusinjectie van E2 te doen wat normaal tot een
stijging van LH moet leiden.
2.2 Histologie
De testes bestaan uit seminifere tubulen en interstitiële cellen van leydig tussen de tubulen gelegen. De
seminifere tubulen bestaan uit germinaal epitheel gelegen op een basale membraan. De testes hebben een
bloed-testis barrière. De testis zelf zijn dus avasculair. Bij trauma kan het zijn dat de bloed-testis barrière
verbroken is, in dit geval zal Ig tegen de eigen spermacellen gevormd worden wat leidt tot een verminderde
motiliteit omdat de spermacellen vol antilichamen hangen. De leydigcellen hebben de bloedbaan nodig voor
hun functie en liggen dus achter de basale membraan buiten de bloed-testisbarrière.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Spermacellen ontstaan vanaf stamcellen, spermatogonia genaamd. Deze stamcellen verzekeren de fertiliteit
tot op latere leeftijd ( in tegenstelling tot de vrouw die een menopauze heeft ), deze stamcellen verklaren
ook waarom fertiliteit regenereert bij de man na een (niet te zware => vernietigen stamcellen)
chemotherapie.
De testikel is de belangrijkste site voor de productie van androgenen (5% in bijnier). De belangrijkste cel
hiervoor is de Leydigcel. In de leydigcel zal cholesterol via pregnenolone naar testosteron worden omgezet.
Testosteron heeft een direct effect op spieren en externe genitaliën, op de andere organen heeft het een
indirect effect, dit omdat het moet worden omgezet door 5α-reductase tot DHT (dihydroxytestosteron) wat
veel actiever (tot 40 maal) is ter hoogte van de androgeenreceptor. DHT heeft een veel hogere affiniteit thv
de testosteron receptor dan gewoon testosteron, dit verklaard ook waarom deze veel actiever is. Testosteron
kan worden omgezet tot oestradiol (E2) via aromatase in targetcellen. DHT daarentegen kan niet worden
gemetaboliseerd via aromatase.
Testosteron heeft ook een inhibitorische actie op de hypothalame-hypofysaire-gonadale axis. Inhibines
geven een negatieve feedback naar de anterieure hypofyse, testosteron geeft een negatieve feedback naar
anterieure hypofyse en hypothalamus. En heeft bovendien ook een invloed op het sexuele gedrag.
2.3 Coöperatie tussen LC en SC
bij het inzetten van de puberteit:
1) Stijgen van LH en FSH spiegels
2) Proliferatie van leydigcellen en groei seminifere tubulen => testiculaire vergroting
3) Stijgen van testosteronspiegels => zorgt samen met groeihormoon voor groeispurt.
Andere androgeen-afhankelijke effecten tijdens de pubertiet zijn: haargroei, lager worden van de stem, groei
secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum ).
Noodzakelijk voor een goede spermatogenese zijn:
•
beide celtypes(Leydig/Sertoli) + spermatogonia
•
de 2 gonadotrofines (LH/FSH)
•
1 androgeen (Testosteron)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Testosteronspieg
els kennen enkele
pieken voor de
puberteit,
hun
doch
functie
niet
is
volledig
gekend. Tijdens
de
puberteit
stijgen
de
testosteronspiege
ls en blijven ze
op een plateau tot
op latere leeftijd
waar
we
nu
weten dat ze dalen. Deze daling zou vele ouderdomsverschijnselen kunnen verklaren, zoals het verlies van
been-en spiermassa, verminderde eetlust, verminderde haargroei en libido. Het geven van testosteron aan
oudere mannen neemt deze problemen deels weg.
De Leydigcel maakt testosteron dat
zal inwerken op de sertolicel.
De sertolicel:
1) converteert testosteron naar een
klein beetje oestrogeen wat een effect
heeft op de leydigcel. (volwassen
mannen hebben weinig aromatase
(p450 aromatase))
2) Groeifactoren worden gemaakt
oiv FSH, deze groeifactoren verhogen
de expressie van de LH receptor op de
leydigcellen
3) Hoge ABP concentraties => non
genomische werking van testosteron.
( werking niet via
qu 14
androgeenreceptor maar via membraanreceptor ) => hogere proteïnesynthese in spermatocyt. 4) Inhibine B:
antagoniseert de werking van FSH op sertolicel. Limiteert de groei van tubuli seminiferi, zonder deze
limitatie ontwikkelen zich tumoren.
5) Transferrine: ijzerionen zijn nodig voor de cytochromen. Transferinne fungeert als shuttle systeem
om ijzerionen door de bloed-testisbarrière te krijgen voor de mitochondriale cytochromen.
LC: Steroïdogenese na puberteit bij mannen is LH-afhankelijk LH => LH-receptor => PKA => STAR =>
expressie p450 SCC (side chain cleavage) => zorgt voor het afsplitsen van de eerste keten van cholesterol.
STAR: proteïne aanwezig in de binnenmembraan van de mitochondria zorgt voor het transport van
cholesterol naar de binnenkant van het mitochondrion waar het p450 SCC er dan pregnenolone van maakt.
2.4 Testosteron: productie, metabolisme en werking
De precursor van testosteron is cholesterol, er zijn twee manieren om aan cholesterol te komen, ofwel vanaf
LDL via de voeding, ofwel via de novo synthese vanaf acetaat. De preferentiële weg voor hormoonsynthese
gaat via DHEA en androsteendiol.
De Leydigcel maakt 95% van het testosteron in de circulatie maar secreteert ook de voorlopermoleculen
alsook DHT en een beetje E2. Bij hypersecretie van LH (bv in adolescent) kan dat E2 zorgen voor
gynaecomastie (borstvorming) maar dit normaliseert zich mettertijd.
Het merendeel van het DHT wordt in de targetcellen gemaakt door het 5α-reductase. Androstenedion wordt
in perifere weefsels omgezet tot oestrogenen.(80-90%) uit vetweefsel, er is een correlatie tussen BMI en
gynaecomastie bij de man. De bijnier maakt DHEA, DHEAS, androsteendion (zwakke androgenen) wat een
belangrijke bijdrage geeft aan androgeenspiegels maar slechts een beperkte stimulatie van de groei van de
mannelijke accessoire organen. Testosteron kan dus worden gemaakt uit zijn precursormoleculen, maar ook
andersom. Testosteron kan in de huid weer worden omgezet tot androstenedion. Voorbeelden van sterke
androgenen zijn: oestrogeen en DHT die bv in de huid aangemaakt worden door aromatase en 5α-reductase.
Slechts 2% van het testosteron is vrij en kan in de cel diffunderen waar het biologisch actief is. 45% is
SHBG gebonden (reservefunctie) en 55% is albuminegebonden.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Er zijn drie mogelijkheden voor het vrije testosteron: 1) bindt op de nucleaire androgeenreceptor (zal zich
gedragen als transcriptiefactor als testosteron bindt) 2) omgezet door 5α-reductase tot DHT wat 30-50 maal
meer bioactief is en op dezelfde androgeenreceptor bindt. 3) Non-genomisch effect van testosteron: niet via
androgeenreceptor
•
in hersenen: door aromatase omgezet tot oestrogeen
•
in prostaat: effect via adenylylcyclase/PKA systeem
2.5 Uitrijping mannelijk germinatief weefsel
Het volledig uitrijpen van een spermatogonium tot een
functioneel spermatozoön duurt ongeveer 74 dagen. (bij de vrouw
duurt het uitrijpen van een follikel 84 dagen)
Er zijn twee types spermatogonia: spermatogonia type A en
B. De type A zullen een mitose ondergaan, de twee dochtercellen
hebben de keuze tussen stamcel blijven en verder differentiëren
tot type B spermatogonia. Door dit systeem krijgen we al een
clonale expansie nog voor de differentiatie begonnen is.
De spermatogonia type B zullen verder differentiëren tot rustende
primaire spermatocyten. In dit stadium zullen ze hun twee
reductiedelingen uitvoeren om een haploïd genoom te bekomen.
Mitose I duurt ongeveer 23 dagen, mitose II slechts 8 uur.
Na de reductiedelingen spreken we van een secundaire spermatocyt. Deze differentiëren verder tot ronde
spermatiden, deze hangen vast aan elkaar door cytoplasmatische bruggen. Tijdens de differentiatie naar
lange spermatiden en uiteindelijk spermatozoa zal de spermatide loskomen uit de cytoplasmatische bruggen
en zal het cytoplasma beginnen uitstoten tot alleen kern met acrosomaal vesikel overblijft.
De differentiatie van spermatogonia tot spermatiden noemt men spermacytogenese (functionele
differentiatie). De differentiatie van spermatide tot spermatozoön noemt men spermiogenese
(morfologische differentiatie). . De twee samen noemt men spermatogenese.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
2.6 De morfologische differentiatie
2.6.1 Spermiogenese
De spermiogenese verloopt in 4 fasen:
1) Golgi fase: De anterieure-posterieure as wordt vastgelegd, omdat het golgi apparaat anterieur het
acrosomale vesikel (de kop) produceert, en posterieur de 2 centriolen het axonemaal complex (de
staart) initieren.
2) De cap fase: De acrosomale vesikel plat af en vormt een kap
3) Acrosoom fase: Proximale centriole verbindt zich met de nucleus tot vorming van het middenstuk.
Het cytoplasma wordt naar achteren geduwd waardoor mitochondriën rond het middenstuk de
mitochondriale schede gaan vormen
4) Maturatie fase: het cytoplasma wordt afgesplitst en gefagocyteerd door sertolli cel. De
spermatozoa bekomen de elementen die ze nodig hebben voor hun functionaliteit.
– haploid chromosoom (heterogeen genoom door: meiotische crossing over, en random toekenning van
chromosoom van vader of moeder )
– acrosoom met enzymes voor penetratie van:
• mucus in de eileider
• corona rond de eicel
• zona pellucida
•
– flagel voor beweging
•
– mitochondria voor de productie van ATP
2.6.2 De verdere rijping van de spermatozoa
Vanuit de tubuli seminiferi gaan de spermatozoa naar het rete testis en naar de epididymis waar ze
ongeveer 7 tot 14 dagen blijven. Tijdens de ejaculatie gaan ze dan over het vas deferens naar de ampulla
en indeductus ejacolatoris naar de urethra. Op dit traject komt vocht uit prostaat en Versicullae seminales
bij het ejaculaat.
2.6.3 Spermamaturatie in de epididymis
tot in de rete testes zijn de spermatozoa immotiel. Het is slechts na hun verdere uitrijping in de epididymis
dat ze hun motiliteit bekomen. Vooraleer ze hier raken hebben ze dus een passief transport nodig. Het zijn
de gladde spiercellen rondom de ductuli efferentes die dit transport verzekeren.
De epididymis bestaat uit 3 delen:
•
kop: zaad nog niet in staat tot fertilisatie
•
tussenstuk: zaad hieruit is gedeeltelijk in staat tot fertilisatie
•
staart: gewoonlijk competent om te fertiliseren
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche
Het maturatieproces bestaat uit:
•
verkrijgen motiliteit
•
acrosoommaturatie
•
reorganisatie van de plasmamembraan
•
verkrijgen receptoren voor zonabinding
•
verhogen disulfidebruggen thv cysteïneresidus in nucleoproteïnen
•
verkleinen celvolume door dumping cytoplasma
•
regionalisatie van de glycosideresidus thv de periacrosomiale membraan
Elk van deze stappen is noodzakelijk voor de natuurlijke fertilisatie. Dit kan problemen met fertiliteit
veroorzaken na een infectie.
2.7 Accessoire klieren
zaadvocht wordt samengesteld door de accessoire klieren:
•
•
•
vesicullae seminales
prostaat
bulbo-urethrale klieren
Semen bestaat voor 10% uit zaad en 90% uit seminaal plasma.
•
2-3ml alkalisch visceus vocht wordt geleverd door de vesiculae seminales ( fructose als energiebron
voor productie ATP )
•
1-2ml waterig(zuur) vocht uit de prostaat (citroenzuur, zure fosfatasen, zinc, lage pH) deze stoffen
kunnen gemeten worden om een diagnose te kunnen stellen bij fertilisatieproblemen. Zodus kan men zien of
het probleem ligt bij de prostaat.
Ejaculaat liquefieerd op kamertemperatuur na 10-30min tgv het PSA (prostaat specifiek antigen) wat een
serine protease is op de semenoglobinen (welke het zaad coaguleren)
De rol van de spermatozoa is dubbel: enerzijds moeten ze een haploid chromosoom afleveren, en anderzijds
moeten ze de eicel die op pauze stond weer reactiveren om tot een normale embryologische ontwikkeling te
komen.
2.8 De acrosoomreactie
De zaadcel heeft tijdens haar maturatie species-specifieke receptoren gekregen voor zona-binding. De
binding aan deze receptoren zal de acrosoomreactie opstarten. De plasmamembraan zal fuseren met de
buitenste acrosomale membraan waardoor openingen ontstaan en de inhoud van het acrosomale vesikel
vrijkomt. De enzymes zullen een weg openen voor het spermatozoön door de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught
Jan Vandereycken
Dominique Van Assche zona pellucida, waarna het oölemma zal fuseren met het equatoriale segment van
de zaadcel. Er zijn drie proteïnen in de zona pellucida:
•
•
ZP1
ZP2
– ZP3
Deze drie vormen een netwerk waardoor de zaadcel niet kan zonder de acrosoomreactie. ZP3 is
het eerste ligand. Deze proteïnes zijn species-specifiek, de verschillen liggen vooral op het
posttranslationaal niveau. Het mRNA voor ZP3 is enkel te vinden in de eicel.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
H3: Gametogenese
3.1 Terminologie
Syngamy: de unie van twee sex cellen Sexual dimorphism: zijn de verschillen tussen de sexen van
eenzelfde species Meiose is een proces dat verdeeld wordt in twee fasen: scheiden van de homologe
chromosomen gedurende meiose I en het scheiden van de chromatiden gedurende meiose II. Gender
identity: betekent het zelf bewustzijn van hyet individu dat “hij of zij” hoort bij “man of vrouw” in de
maatschappij.
3.2 Inleiding
Het vrouwelijk geslacht (XX) heeft 1 populatie van eicellen en is dus een homogametische sexe. Het
mannelijk geslacht (XY) heeft 2 populaties van zaadcellen en is dus van heterogametische aard.
In het algemene kan men stellen dat de aanwezigheid van een Y-chromosoom zal leiden tot de ontwikkeling
van de mannelijke gonade (testikel). Het Y-chromosoom is klein, en het meeste van zijn DNA bestaat uit
heterochromatine (maw gecondenseerd DNA, dat niet in staat is RNA te synthetiseren). Eigenlijk is het een
gen (SRY-gen / Sex determining Region Y), dat normaal gezien gesitueerd is tegen het einde van de korte
arm van het Y-chromosoom dat ervoor zal zorgen dat een individu de mannelijke gonade zal ontwikkelen.
Het SRY-gen codeert voor een proteine (TDF / Testis Determining Factor). Dit TDF gaat specifieke
sequenties binden van het DNA in de kern en zal hierdoor DNA-bending veroorzaken. Dit is kenmerkend
voor controller genen die andere genen downstream beïnvloeden. Soms gebeurt het dat het SRY gen
getranslokeerd wordt op het X chromosoom gedurende de meiose. Het gevolg hiervan is een met met
46,XX: een klinisch voorbeeld hiervan is Klinefelter syndroom. Wat eveneens kan gebeuren is dat het
SRY stukje ontbreekt op de Y chromosoom, waardoor men een vrouw krijgt met 46,XY (dit is volledige
gonadale dysgenesie).
Het enige actieve X chromosoom in spermatogonium wordt geïnactiveerd tijdens de meiose; een
functionele X is NIET nodig voor de vorming van fertiel sperma.
2
de
In oogonia wordt het X gereactiveerd en beide X-en zijn nodig voor een normale eicelontwikkeling.
1X bij de vrouw wordt geïnactiveerd op het morula stadium. Dit inactiveren gebeurt in elke cel ad
random.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
3.3 De vroege ontwikkeling van de menselijke gonade
In de vroegste fase van de ontwikkeling zijn de mannelijke en vrouwelijke gondae niet van mekaar te
onderscheiden. De primordia in de genitale groeve ontwikkelen vanaf 3,5 à 4,5 weken. Op dag 30 na
fertilisatie bevinden de meeste van de PGC zich in de regio rond de genitale groeve, waar ze samen met
de cellen van de medullaire strengen en de primitieve sex strengen afkomstig van coeloomisch epitheel
de gonade zullen vormen. De impregnatie van een Y chromosoom zal slechts duidelijk worden in de zesde
week, wanneer alle PGC zich in de gonade bevinden. Dan zal er zich een duidelijke proliferatie voordoen
van de sex strengen tot diep in de medullaire zone van de gonade, waardoor er een contact gevormd wordt
met de ingroeiende strengen van de mesonefros. Op deze manier worden de definitieve testis strengen
gevormd (syn: semineferous cords). Deze gaan verder ontwikkelen tot de tubuli seminiferi.
Bij de vrouw zullen de medullaire strengen degenereren (degenerating rete ovarii), zodat er GEEN
verbinding meer bestaat met de mesonefrische regio. De ingroeiende cellen vanaf mesonefros en
coeloomisch epitheel zullen zich eerder condenseren in de corticale zone van het ovarium.
3.4 primair (of echt) hermafroditisme
Wanneer individuen een mengsel hebben van ovarieel en testiculair weefsel kan het karyotype zijn: 46XX
(met SRY positief), mozaïek 46XX/ 46XY en 46XY (zelden).
Het SRY gen speelt een rol totdat de foetale gonade gevormd is. De verdere sexuele differentiatie pre- en
postnataal staat onder controle van de gonade zelf.
3.5 Verdere differentiatie van de 2 sexen staat onder endocriene controle van de foetale testes
Leydig cellen: adrogenen Sertoli cellen: MIS(müllerian inhibiting substance) of AMH (anti-müllerian
hormoon)
De sexuele differentiatie richting man wordt als ACTIEF beschouwd. Terwijl die leidende tot de vrouw als
DEFOLD wordt beschouwd.
3.6 Ontwikkeling van het urogenitaal systeem
De mannelijke en vrouwelijke interne genitalia ontwikkelen vanaf 2 verschillende precursoren door
inwerking van androgenen en AMH.
3.6.1 Vorming van de interne genitalia tijdens het foetale leven
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
tweevoudig ductaal systeem:
• mesonefrishce ductus = kanaal van Wolff
→ die zal leiden tot de ontwikkeling van: rete testis, epididymis, vas deferens en vesiculae seminalis
•
paramesonefrische ductus = kanaal van Müller
→ die zal differentiëren tot: eileiders, baarmoeder en bovenste ½ van de vagina
oiv de hormonale secretie productie van de testis zal differentiatie optreden.
ste
Rond de 7-8 week zullen er twee processen optreden. Enerzijds regressie van de kanaal van Müller door
het AMH (dit gebeurt locoregionaal). En anderzijds zal door testosteron (dit gebeurt algemeen) de ductus
van Wolff vitriliseren en wanneer testosteron door 5α-reductase wordt omgezet tot DHT zal dit leiden tot
de ontwikkeling van externe genitalia en prostaat. Gecoordineerde actie van al deze systemen is nodig
voor de normale ontwikkeling van de mannelijke differentiatie. (einde 3de maand)
3.6.1 Vorming van de externe genitalia tijdens het foetale leven
De primordia van de externe genitalia zijn bipotentieel. Ongedifferentieerd bestaan ze uit:
•
•
•
•
genitale tuberkel
genitale zwelling (syn: labioscrotale zwelling)
urethrale plooi
cloacale membraan
Bij de vrouw blijven de genitale zwelling en urethrale plooi gescheiden, deze zullen de labia majora en
minora vormen. De genitale tuberkel zal de clitoris vormen. Bij de man zullen door androgenen
geproduceerd uit de testis, de genitale zwelling en urethrale plooi samensmelten, waardoor de schacht van
de penis ontstaat. Beide zijden van de genitale zwelling fuseren tot de scrotum. De genitale tuberkel zwelt
tot de glans penis.
Wat gebeurt er indien:
• ovaria foetaal worden weggenomen?
→ geen veranderingen
• de
vrouwelijke foetus blootgesteld wordt aan androgenen?
→ “masculinisatie” van de externe genitalia
• de mannelijke foetus gecastreerd wordt?
• billaterale castratie: “feminisatie van de externe genitalia
• unilaterale castratie: experiment van Jost: In dit experiment zal men in een embryo van
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
een konijn naast het ovarium een testikkel inplanten. Onder invloed van het testosteron zal dan de
ductus van Wolff blijven en onder invloed van het AMH zal lokaal (slechts aan 1 kant) de ductus
van Müller regresseren. De effecten zijn dus slechts lokaal en gaan niet naar de andere kant van het
lichaam.
3.7 Abnormale sexuele differentiatie
3.7.1 Genotypisch man Inadequate gemasculiniseerde man = mannelijk pseudo of secundair
hermafroditisme
•
karyotype = XY
•
gonade = exclusief testis
•
fenotype = vrouwelijk in verschillende graden
mogelijke mechanisme:
•
defect in testo synthese: bvb. Enzymendeficiëntie: T↓ DHT↓ => ambigue genitlia
•
• insensitiviteit van eindorgaan:
• 5α-reductase deficiëntie in targetweefsel: hierdoor wordt er geen DHT gevormd, waardoor er geen
normale mannelijke externe genitalia ontstaan: hypospadias, open urethra aan basis penis, gereduceerde
prostaat. Bij de pubertijd is er een ↑ T en hierdoor kan gewoon testo een deel van de effecten uitoefenen
zoals: een toename in de virilisatie, toename van de hypospadische fallus, toename in testisvolume en
soms zelfs spermatogenese. Deze patiënten schijnen van sexe te veranderen, dit wordt ook “penis at
12” syndroom genoemd. Eveneens is er een toename van spiervolume en een diepere stem. Maar
sebum en haarontwikkeling zijn defectueus, want DHT afhankelijk.
• Onmogelijkheid om op androgenen te antwoorden: Testiculaire feminisatie. Dit komt doordat de
receptoren op het eindorgaan ofwel afwezig zijn ofwel een veranderde AZ sequentie hebben. Dit defect
kan ofwel slaan op Testo en/of 5α-DHT, waardoor er een spectrum van klinische abnormaliteiten
ontstaan. AMH zal wel bij deze patiënten zijn rol spelen, maw regressie van de kanaal van müller.
Indien testosteron en DHT insensitief zullen er zich vrouwelijke externe genitalia ontwikkeld worden.
Maar aangezien AMH werkt zal er geen ontwikkeling van de bovenste 1/3 van de vagina optreden, dit
wordt ook blinde vagina genoemd. Eveneens zal hierdoor geen uterus noch tubae gevormd worden.
Indien androgenen niet “gevoeld” worden, zal er geen Wolffiaanse ontwikkeling, noch epididymis, noch
vesicula seminalis, noch vas deferens zijn. Dus men krijgt een XY met testikel (intern) maar met
vrouwelijke externe genitalia zonder vrouwelijke interne delen. Deze patiënten worden opgevoed
als meisjes. Er zullen zich borsten vormen tijdens de puberteit tgv afwezige testo die de oestrogenen
kan counteren. Er is geen pubaire en axillaire beharing (DHT insensitief). Deze
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche patiënten komen voor als grote struise
vrouwen.
◦ Abnormale
AMH productie of abnormale gevoeligheid voor AMH: kenmerken hiervoor zijn:
▪ genotypisch
XY
van de afgeleiden van kanaal van Müller (tgv inadequate AMH impregnatie)
▪ androgenen afgeleid uit de foetale testikel doen hun werk, maw stimulatie van de externe genitalia en
persitenie van de kanaal van Wolff afgeleiden. Het gevolg is: een genetisch gonadale man met interne
genitalia van beide sexen.
▪ persistentie
3.7.2 Genotypisch vrouw Het natuurlijke tegengestelde van testiculaire feminisatie is het “adrenogenitaal
syndroom” bij de vrouwelijke foetussen. Deze zijn genotypisch XX en vormen ovaria. Maar de bijnier
vormt overdreven veel androgenen, tgv een enzymdeficiëntie op de metabole weg van de gluco-en
mineralocorticoïden in de cortex surrenalis. Deze androgenen stimulleren de vorming van de afgeleiden van
het wolffiaanse kanaal, alsook de masculinisatie van de externe genitalia. Het mulleriaanse systeem blijft
bestaan, want er is geen AMH (geen embryonale testikel). Dus men krijgt fenotypisch een man met een
penis en scrotum dat leeg is. Genetisch en gonadaal vrouwelijk met interne genitalia van beide sexen.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
H4. Pubertaire veranderingen:
De puberteit is de overgang tussen juveniele en adulte status waarin men secundaire geslachtskenmerken
ontwikkeld, de adolescente groeispurt doormaakt en de mogelijkheid tot voortplanting verwerft. Tijdens de
puberteit zullen de gonaden veranderen van infantiele naar adulte conditie. Dit gaat gepaard met
physiologische, morphologische en psychologische veranderingen.
Definitieve en duidelijke tekens:
De duidelijke tekens van puberteit zijn menstruatie (vrouw) en zaadlozing (man). Deze tekens zijn een
bewijs van een stimulatie van de gonaden en een transformatie naar een adulte activiteit. Meestal zal tijdens
deze eerste stadia de persoon in kwestie nog niet fertiel zijn.
Tekens bij de man:
Het eerste teken bij de man is de toegenomen omvang van de testikels(>2,5cm) als groei van
enerzijds toegenomen groei van seminifere tubulen en anderzijds van een proliferatie van leydigcellen.
Een tweede teken is spermarchy ( het verschijnen van spermatozoa in de ochtendurine ) rond de 13,4
jaar.
Als laatste teken zien we een pubaire groeispurt veroorzaakt door groeihormonen en testosteron.
Effecten van androgenen bij de man:
De puberteit bij de man wordt vooral gestimuleerd door testiculaire androgenen, androgenen uit de
bijnieren stimuleren haargroei. Haargroei en genitale ontwikkeling worden dus best apart bekeken.
Androgenen kunnen anabole effecten ( op somatische weefsels ) of androgene effecten ( op sexuele
karakteristieken ) hebben:
– ontwikkeling
•
•
•
•
secundaire geslachtskenmerken ( penis, scrotum, prostaat, ves. Seminales )
– ontwikkeling genitalia
Stemverzwaring
mannelijk patroon haargroei
stimulatie lineaire lichaamsgroei
spierontwikkeling
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Tekens bij de
vrouw:
bij de vrouw zijn er verschillende eerste tekens van puberteit:
•
menarche (eerste maandstonden)
•
thelarche (borstontwikkeling)
•
adrenarche (verhoging androgeensynthese in bijnier)
Historisch gezien valt de puberteit steeds vroeger bij vrouwen, hiervoor vermoed men verschillende
oorzaken. Een ervan is de verbeterde nutritionele factoren, maar ook afstand van de evenaar en lagere
hoogtes kunnen voor een vervroegde puberteit zorgen.
Tijdens de puberteit zal de hypothalamus pulsatiel GnRH beginnen vrijstellen (uit de nucleus
arcuatus) tijdens de REM-slaap. Hierdoor zullen secundaire geslachtskenmerken beginnen
veranderen. Later zal deze pulsatiliteit ook tijdens de dag voorkomen.
De verschijning van deze GnRH-pulsen is geassocieerd met een verminderde gevoeligheid van het
hypothalame-hypofysair systeem voor circulerende sex-steroïden. Waardoor de negatieve feedback minder
sterk wordt en hormoonspiegels zullen stijgen. Uiteindelijk zal dit leiden tot de eerste LH-piek.
Voordat deze duidelijke tekens waarneembaar zijn zijn reeds enkele jaren subtielere veranderingen aan de
gang in verschillende organen. Deze veranderingen zijn afhankelijk van stijgende spiegels aan steroïden
afkomstig van gonade en bijnier, en van de groeihormoonsecretie.
5 veranderingen zijn: 1) groeispurt bestaande
1
2
3
uit 3 stadia:
leeftijd bij de start van de groeispurt
leeftijd bij de piekwaarde van de groeispurt
stoppen van de groei door het sluiten van de groeischijven
2) veranderingen in lichaamscompositie: Voor de puberteit is de lichaamscompositie vergelijkbaar bij
meisjes en jongens. Tijdens de puberteit veranderd deze. De man wordt ongeveer 1,5 keer zwaarder
dan de vrouw voornamelijk door een toename aan spiermassa (onder invloed van testosteron) en zijn
skeletmassa wordt ook met 1,5 vermenigvuldigd. De vrouw haar vetmassa stijgt echter tot ze
ongeveer dubbel zo groot is als die van de man.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
3) veranderingen van de secundaire geslachtskenmerken:
1
borsten
2
genitalia
3
baardgroei
4
stemverandering
Oestrogenen zorgen voor de ontwikkeling van de externe vrouwelijke genitalia en borsten
Androgenen vanuit ovarium en bijnier controleren haargroei in d eoksels en pubische beharing.
Testiculaire androgenen: zorgen voor de ontwikkeling van de genitalia, beharing en vergroting van larinx
(stemverzwaring)
4) hypofysaire veranderingen: De puberteit wordt in hoofdzaak gedreven door een primaire
1
2
verandering in de GnRH uitscheiding in de hypothalamus.
Vroege puberteit: stijging van LH tijdens de slaap
Late puberteit: stijging van de pulsaliteit overdag
5) vroegste endocriene veranderingen: De eerste veranderingen zijn de stijgende spiegels van zwakke
androgenen uit de bijnier (DHEA, DHEAS) => adrenarche. De functie van deze zwakke
androgenen is de controle van de pubische beharing en het okselhaar.
Trigger tot opstarten puberteit:
Er wordt geloofd dat nutritionele factoren de trigger zijn voor het opstarten van de puberteit. Het
lichaamsgewicht blijkt een kritische determinant te zijn van het inzetten van de puberteit, 45kg voor
vrouwen, 55kg voor mannen. De boodschapper zou het hormoon leptine uit de vetcellen zijn. Deze zou de
hypothalamus aanzetten tot productie van GnRH. Dit verklaard waarom we een vertraging van de puberteit
kunnen zien bij topsporters die dus een tekort aan veet hebben.
Bijkomend bewijs voor deze hypothese is de observatie dat een tekort aan leptine ( mutatie in obese-gen ) of
een defecte receptor samengaan met deficiëntie van de hypothalamische GnRH secretie.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Hoofdstuk 5: Adenohypofyse en groei:
I. Soorten Hormonen:
Er zijn 3 grote families van hormonen:
•
Afgeleiden van POMC (Pro Opio Melano Cortine), een Prohormoon. Vooral ACTH
(Adrenocorticotroop hormoon)
•
Glycoproteïne H: TSH, FSH, LH en hCG dat zich in de placenta bevindt.
•
Somatommamotrope H: GH (groeihormoon), PRL (prolactine) en hPL dat zich in de placenta
bevindt, deze laatste heeft 92% homologie met het GH.
II. Werking:
In het algemeen werken ze allemaal via:
• G-proteine
gekoppelde receptoren deze worden steeds deels via cAMP gemedieerd.
Uitz: GH en PRL => via JAK-STAT (JAnus Kinase: een tyrosine proteine kinase, en
Signal Transducer of Activator of Transcription)
• Stockeren
H in secretoire granules (vroeger kon men deze aankleuren, en hierop werd hun benaming
gedaan. Men kon basofiele 10%, acidofiele 40% en chromofobe 50% onderscheiden. Deze laatste
kleurden immers niet aan. De dag van vandaag wordt alles via immunohistochemie gedaan)
III. Localisatie:
De gonadotrope en somatotrope vindt men posterolateraal van de pars distalis. Meest vulnerabel voor
trauma: FSH en LH: ↓ eerst wanneer er mechanische verstoring is thv Hypofyse
De corticotrope en thyreotrope vindt men anteromediaal van de pars distalis. ACTH en
TSH: meest resistent tegen mechanische hinder (tumor granuloma)
De lactotropen zijn verspreidt over vele cellen
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
IV. Veranderingen:
Veranderingen kunnen optreden als gevolg van zwangerschap of door het ontstaan van hypofysaire
adenomen. Bij de zwangerschap, treedt er hyperplasie op van de lactotrofe cellen, dit is een oestrogeen
gemedieerd proces. Hierdoor zal de hypofyse in volume toenemen, tot tweemaal zijn normale waarde. Na
de zwangerschap zal de hypofysaire volume terug normaal worden, doch gedeeltelijk kleiner. Het feit dat
het een oestrogeen gemedieerd proces is, kan men verklaren oa, doordat bij een verlengde innname van E's
en hyperplasie en PRL secreterende adenomen ontstaan. De rangschikking van de frequentie van het
voorkomen van hypofysaire adenomen (meest→ minst frequent) PRL > GH > >ACTH > GnF, LH, FSH >
TSH.
•
•
•
Kenmerken zijn:
volwassenen
monoclonaal
microadenoom (<10mm) in situ
• macroadenoom
•
•
•
•
•
(>10mm) suprasellaire uitbreiding Functionele gevolgen:
geen normale feedback regulatie meer
gaan onafhankelijk van hypothalamus functioneren
stoornissen gezichtsveld
bloedingen met gevolg: vermindering of destructie van ganse hypofyse
Functie:
Alle hypofysaire hormonen worden gesecreteerd op een pulsatiele wijze (of episodische), maw bijb
dag/nacht of slaap. Dit komt doordat de hypothalamische neurohormonen op een episodische wijze
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
worden gesecreteerd. Deze synchronisatie tgv netwerkvormige neuronale organisatie heet “pulse
generator”(de suprachiasmatische nucleus). Alle adenohypofysaire hormonen behalve PRL staan onder
een stimulatoire controle van de hypothalamus. PRLstaat onder inhibitoire invloed van Dopamine. De
meeste adenohypofysaire hormonen oefenen een werking uit op specifieke en discrete doelorganen. Een
buitenbeentje hierop zijn: GH en PRL die inwerken op multipele doelorganen.
GH-IGF-I As
A. GH
I. Groeihormoon (GH) inleiding: GH (syn: somatotropine) is de hoofdregulator van de groei van het
skelet en “zachte” weefsels. Het is ook een regulator van het metabolisme voor de homeostase van de
mineralen en hematologische parameters. Vanwege GH is een biologische weg te verwachten door 2
mechanismen:
•
directe werking op GH receptor
•
via aanmaak van IGF-I (lever of ander weefsel en zo via IGF-I receptor zijn werking uitoefenen)
II. Structuur: GH en PRL hebben eenzelfde ancestraal gen. Gelegen op Chrom 17 voor GH en Chrom 6
voor PRL. Door alternatieve splicing van het hGH gen bekomt men GH onder 2 vormen: één van 22 kDa
en één van 20kDa. Doordat er zekere structuuranalogieën zijn tussen GH en PRL kan er kruisreactie
ontstaan thv de PRL receptor. Een voorbeeld hiervan is een acromegaal (maakt zeer veel GH aan) dat
soms galactorrhea (verlies van vocht thv tepel oiv PRL) heeft.
III. Transport:
•
Als vrij GH
•
in associatie met GH-bindingsproteïne (GH-BP). Dit GH-BP is in feite het extracellulaire deel van
de GH-receptor dat vrijkomt door proteolytische klieving. Dit stelt ongeveer 3040% van de getransporteerde
GH voor. GH-BP voor vrijlating van GH tussen de episodische secretiepieken, maw wanneer de vrije GH
fractie te laag geworden is.
•
Als “BIG GH” = GH-GH (ttz groeihormoon complexen). Hierdoor is er een afname van de
biologische activiteit tgv sterische hindering.
GH receptor + 1 GH: dimerisatie van receptoren (enzym linked receptor; er moet cross-fosforylatie
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
optreden) Dit zal uiteindelijk leiden tot de activatie van de JAK/STAT pathways. Elk ligand (GH molecule)
heeft 2 sites voor binding aan de receptor. Dimerisatie van de receptor kan slechts optreden als een
bindingssite op GH vrijblijft. Maar er moeten eveneens veel vrije receptoren zijn anders geen dimerisatie.
Acute effecten van GH: GH heeft tegengestelde effecten als insuline, daarom wordt GH ook wel een
diabetogeen hormoon genoemd.
Dynamische testen:
•
GHRH: synthetische analoog: Sermorelin, Hexarelin
•
Somatostatine: synthetische analoog: Octreotide
Voorwaarden normale GH syunthese impliceert normale:
•
glucocorticoïde
•
thyroïde
•
GHRH
•
Pit-1 Transcriptie Factor
Pit-1 Transcriptie Factor is een transcriptiefactor die specifiek is voor de hypofyse. Deze reguleert de
genexpressie van: GH, PRL en β subeenheid TSH. Indien er een mutatie van Pit-1 optreedt, kan men
simultane deficiëntie zien van GH, PRL, TSH (dit werd beschreven in Small Dwarf Mice).
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Dit is waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van gecombineerde pituitaire hormoon deficiëntie bij de
mens. Mutatie in PROP-I (Prophet Of Pit-1” = transcriptiefactor die fungeert als een vroege enhancer voor
Pit-1 genexpressie.
GH receptor is sterk species specifiek. Alleen rec GH kan thans nog gebruikt worden voor therapie. Vroeger
GH uit cadavers, maar die konden gecontamineerd zijn met prionen => Jacob Creutzfeld encephalopathie:
•
Kuru
•
mad cow disease
•
scrapie
Farmacologie:
• Recombinant GH kan dienen als therapie voor groeistoornissen zoals:
• dwerggroei
• turnersyndroom
• wasting disease
•
• GH receptor antagonist kan dienen bij:
• gigantisme
• acromegalie
Hte pricipe hierachter is dat men maar 1 AZ gaat wijzigen. Site 1 zal kunnen binden, maar dimerisatie zal
niet kunnen optreden aangezien er een mutatie is aangebracht thv site 2.
IGF-1 (insulin like growth factor 1): synthese van IGF-1 en in mindere mate IGF-2 zijn afhankelijk van GH.
Het is een polypeptide van 70 AZ met een 3D-structuur gelijkend op pro-insuline.
De IGF-1 receptor vertoond ook gelijkenissen met de insulinereceptor, het is een hetrotetrametrische
tyrosine kinase receptor met 2 extracellulaire alfa-ketens en 2 transmembranaire Beta-ketens met een
intrinsieke tyrosine kinase activiteit. In weefsels die zowel insuline als IGF-receptor tot uiting brengen
kunnen zelfs hybride receptoren ontstaan met een alfa en Beta-keten van zowel insuline als IGF-1. Deze
receptoren kunnen zowel interageren met insuline als met IGF-1 maar de affiniteit voor IGF is veel groter.
Bovendien is ook gebleken dat de groeipromotie van IGF1 al op een lagere concentratie kan plaatsgrijpen
dan zijn metabole effecten.
IGF komt in bloed bijna niet ongebonden voor, 99% is gebonden aan IGF-BP's aangemaakt door de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
lever. Omdat IGF gebonden is aan deze BP's zal de vrije concentratie (=biologisch actief) constant blijven.
Daarom kunnen we de IGF-concentratie gebruiken in klinische tests als maat voor de GH-activiteit.
Groeihormoon zelf wordt enkel gemeten na inspuiten RH als metabole test.
Een tweede functie van de BP's is het faciliteren van transport van IGF naar zijn doelwitweefsels.
Effecten van IGF-1: IGF-1 heeft verschillende werkingen:
– metabole effecten:
• glucose metabolisme (diabetogeen hormoon = tegengesteld aan insuline)
• lipide metabolisme
•
– groeifactor effecten
• directe stimulatie van proliferatie (=mitogenen)
• promotie van differentiatie
– verhinderen
apoptose Beide effecten samen leiden tot groei van skelet en zachte weefsels.
IGF-2 heeft enkel prenataal effecten, maar deze kunnen gecompenseerd worden met IGF-1 IGF-1 heeft
effecten pre- en postnataal. Als de IGF-1receptor niet werkt overlijden knock-out muizen door hypoplasie
van de spieren ( niet ademen )
GH-deficiëntie prenataal heeft geen effect, dus GH-receptor kan geactiveerd worden door alternatieve
liganden (hPL) GH-receptor deficiëntie: kort, laaggewicht => GH-R/IGF-1 as is de regulator van de
prenatale groei.
Noot: Schildklierfunctie is belangrijjk voor de GH/IGF-1 werking:
– promoot
de werking van IGF-1 in bot en zachte weefsels – onderhoudt GH-productie – onderhoudt
GH-stimulatie van IGF-1
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Abnormale
secretie:
– hypersecretie:
•
•
•
•
voor sluiten groeischijven: Gigantisme
Na sluiten groeischijven: Acromegalie
– Veroorzaakt door adenoom in de hypofyse of ectopische productie van GH of GHRH
– hyposecretie:
– dwerggroei:
(klein, obesitas, hypoglycemie )
– Larondwerg: disfunctie GH-receptor
– pygmee: ontbrekende pubertaire stijging
IGF-1
hypothyroidie
Sheehan's syndroom (postbevalling: acute bloeddrukval => necrose hypofyse )
mutaties GH-gen
Pit-1 defect
neurosecretoire deficiëntie GHRH-secretie
tumorgroei in hypofyse
•
– neurosecretoire GH-deficiëntie: GHRH-secretie is verminderd door maternaal deprivatie syndroom
=> psychosociale dwerggroei
•
•
•
•
•
•
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Hoofdstuk 6: Prolactine:
De basiseenheid van de borst is de alveolus, georganiseerd in lobulen met elk hun eigen ductus, 1520 van
deze ducti gaan samen naar een ductus lactiferens. De maturatie van de borst hangt af van verschillende
hormonen maar vooral oestrogenen en progesteron. Tijdens de zwangerschap:
•
Prolactine
•
hPL (human placental lactogen)
•
hoge oestrogeen- en progesteronspiegels
Prolactine is een ketenvormig proteïne van 22kD met verschillende vormen ( little, Big, Big-Big, macro,
geglycosyleerde vorm ) met een halfwaardetijd van enkel 20 minuten want het is niet gebonden aan
serumproteïnes.
Als in een bloedstaal het prolactinegehalte verhoogt is, moeten we voorzichtig zijn met de diagnose. Het is
immers mogelijk dat in het labo ook de macrovorm (gebonden aan IgG) gemeten is. Deze vorm is niet
biologisch actief dus moeten we deze precipiteren. Meestal zal in het geval van een verhoogd prolactine
sprake zijn van galactorrhea (verliezen vocht via de tepel).
Prolactine is structureel verwant met GH en zal ook op dezelfde familie van receptoren binden, zijn receptor
gaat via de Jak/STAT weg en is aanwezig in borst, ovarium en lever. Zijn effecten worden teweeg gebracht
door tyrosine kinase activiteit en Ca-influx. Maar het exacte mechanisme is niet gekend. Aangezien GH en
PRL verwant zijn kunnen ze kruisreageren bij hogere dosissen, zodat bv bij acromegalie waar een
overproductie GH aanwezig is er ook galactorrhea zal optreden.
Prolactine heeft verschillende effecten: (minstens85) het heeft een rol bij de foetale ontwikeling maar de
belangrijkste functies bij de mens zijn:
•
mammogenese (proliferatie van alveolaire en ductale cellen)
•
lactogenese (initiatie van melkproductie door alveolaire cellen)
•
galactokinese (contractie myoepitheliale cellen => melkejectie)
•
galactopoiese (behouden melkproductie)
Mammogenese: Voor de puberteit vinden we enkel atrofische ducti terug. Onder invloed van oestrogeen,
GH, cortisol krijgen we ductale groei.
Vervolgens onder invloed van de maandelijke cyclus (oestrogeen, progesteron, prolactine, GH, cortisol, hPL
) zal lobuloalveolaire groei optreden.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Tijdens de zwangerschap zullen oestrogenen, progesteron, hPL, en Prolactine de verder ontwikkeling van de
klier ondersteunen, de lactatie zelf kan echter plas plaatsvinden als de spiegels van oestrogeen en
progesteron (aangemaakt door placenta) dalen.
Lactogenese: = de initiëring van de melkproductie
De lactogenese wordt geïnitieerd door de daling van oestrogenen en progesteron na de bevalling samen met
een stijging van Prolactine en Cortisol (stress tijdens de bevalling) Cortisol zet de lactatie in gang,
Prolactine onderhoudt ze. Bovendien zal prolactine een verhoogde transcriptie van melkproteïnen
veroorzaken (caseïne, lactalbumine en enzymes belangrijk voor lactoseproductie)
Galactopoiese: = behoud van de melkproductie
Voor de galactopoiese zijn 2 hormonen belangrijk, Prolactine en Oxytocine. Deze hormonen blijven hoog 8
tot 10 weken postpartum, normaal stijgen ze daarna tenzij borstvoeding gegeven wordt, dan zal door het
zogen hun spiegel hoog blijven.
Andere effecten van prolactine:
– daling
van GnRH-secretie => anovulatie Dit is een beschermingsmechanisme tegen een tweede
zwangerschap, aangezien een moeder het energetisch niet aankan om twee kinderen tegelijk te
voeden.
FSH-synthese komt weer op gang door de daling in oestrogeen en progesteron, LH komt echter pas weer op
gang als Prolactine daalt. Als men geen borstvoeding geeft dan komt de eerste ovulatie ongeveer na 6
weken. Hierdoor kunnen soms 2 kinderen op een jaar geboren worden als men flesvoeding geeft.
Noot: Als men tijdens de zwangerschap LH-spiegels meet zullen deze heel hoog zijn omdat door de
meetmethode ook het hCG gemeten wordt.
Regulatie van PRL-secretie:
Prolactine is normaal onder inhibitorische controle van dopamine. Zuigen verminderd de dopamine afgifte
in het poortadersysteem waardoor de inhibitie wegvalt en prolactine gesecreteerd wordt.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Stimuli voor
PRL remming:
•
•
•
•
dopamine agonisten
somatostatine
TSH
GH
Stimuli voor PRL-secretie:
•
zogen en borststimulatie
•
stress
•
slaap – oestrogenen
•
TRH
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche
Het Prolactinegehalte bij de vrouw is dus veel hoger dan dat van de man door de hogere
oestrogeenconcentratie. We moetne dus andere referentiewaarden gebruiken aangezien de concentratie van
de vrouw nog normaal is als die van de man al verhoogd is.
Oestrogenen stimuleren PRL op 4 manieren:
•
Pit-1 transcriptiefactor
•
inhiberen dopamine turnover
•
hyperplasie van lactotrofe cellen
•
verhogen gevoeligheid voor TRH
We kunnen de secretie van PRL testen door TRH toe te dienen.
Inaccurate prolactinesecretie kan veroorzaakt worden door:
farmacologische oorzaken:
– oestrogeentherapie
•
•
•
DA blokkerende agentia (metaclopramide = motilium )
DA reuptake blokker
DA depleting agentia
pathologische oorzaken:
•
hypothalamische lesie
•
granuloma
•
acromegalie
•
cushing's disease
•
prolactinoma's
•
adenoma's
•
hypothyroidie
•
nierfalen
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Hoofdstuk 7: De Neurohypofyse
De posterieure hypofyse reguleert de water balans & uteriene contractie. Het is
een neuro-endocrien orgaan
In hypothalame nuclei:
•
magnicellulaire neuronen: axonen eindigen in de pars nervosa
•
parvicellulaire neuronen: axonen eindigen in de eminentia mediana (thv het hypofysair portaal
systeem)
→ produceren ADH (=AVP) & oxytocine (=OT) → snel axonaal transport naar de glandula, waar
Legende:
1.
2.
Supraoptische nucleus
Paraventriculaire nucleus
→ hypothalamus: uitlopers naar de hypofyse
1
2
3
Eminentia mediana
Truncus infundibularis
Processus infundibularis (pars nervosa)
→ vormen alledrie de neurohypofyse
6. Aa. hypophysialis inferior & mediana Zie vooral: boulpaep p 1016 fig 47-3
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
In tegenstelling tot de anterieure hypofyse, is de posterieure lob echt een deel van de hersenen. Doch wordt
het gecatalogeerd onder de zogenoemde circumventriculaire organen, wiens vezels de bloedhersenbarrière
doorbreken en zo zorgen dat het gesecreteerde AVP en OT de systemische circulatie bereiken. De
neurohypofyse bevat zenuwuiteinden van grote (diameter) neuronen, wiens cellichamen zich bevinden in de
supraoptische en paraventriculaire nuclei van de hypothalamus. De kleine (diameter) neuronen in de
hypothalamus produceren releasing factoren, die inwerken op de trophische cellen in de anterieure
hypofyse. De grote (diameter) neuronen synthetiseren arginine vasopressine en oxytocine. Daarna worden
deze hormonen getransporteerd langs de axonen van deze neuronen, naar de releasing site in de posterieure
hypofyse. Zodus: zowel de posterieure als anterieure hypofyse stellen peptide hormonen vrij. In beide
gevallen is de vrijlating van deze hormonen onder controle van de hypothalamus. De hypothalame axonen
verplaatsen zich door de posterieure hypofyse en combineren zo de verplaatsing van deze factoren met de
synthese tot hormonen. Uiteindelijk worden de hormonen vrijgesteld in een uitgebreid veneus netwerk.
1. ADH (anti diuretisch hormoon)
= AVP (arginine – Vasopressine) genen voor ADH en oxytocine liggen op chromosoom 20 De productie
begint in de supraoptische en paraventriculaire kernen:
-ADH < vnl uit supraoptische kern - oxytocine <
vnl uit paraventriculaire kern
OT en ADH hebben een gemeenschappelijk voorstadium: vasotocine in amfibiën en andere nietzoogdieren. Ze worden beide vrijgesteld door hypothalame nuclei als precursoren en na axonaal
transport biochemisch omgezet in de neurohypofyse.
Precursoren & Structuur
Nonapeptiden → ADH
precursor ADH = proneurophysine II Pre-propressophysine → ADH is geassocieerd met
Neurophysine II (afklieving gebeurt in de neuronen tijdens transport naar de posterieure
hypofyse)
precursor OT = proneurophysine I Preprooxyphysine → oxytocine is geassocieerd met
Neurophysine I opm. Indien de transport functie hiervan deficiënt is → apoptose
[Oxytocine verschilt enkel 2 residues van de nonapeptide sequentie met AVP en dus slechts
1 aminozuur]
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
In beide gevallen wordt de proneurophysine gesplitst gedurende axonaal transport. Als het
geactiveerd neurohormoon gesecreteerd is, zal diens residueel neurophysine ge-cosecreteerd
worden in dezelfde hoeveelheid. Defecten in het verwerken van de neurophysine precursoren
kan leiden tot een nadelig beïnvloede hormoonsecretie. Bv. Bij ADH kan dit leiden tot
gedeeltelijke of volledige diabetes insipidus.
ADH en Oxytocine worden gestockeerd in membraangebonden granules in de terminale delen
van de neuronen in de posterieure hypofyse (neurosecretie).
Werking ADH
Primaire rol: verhogen van de permeabiliteit van het distale nefron voor water Bij hoge dosis
vasoconstrictor (bv. Via angiotensine II) ACTH secretie stimulatie (CZS)
- door het potentialiseren van de werking van CRH op de corticotrofe (CRH : real factor voor ACTH)
- door directe actie op ACTH release Inhibitie ADH: De afferente vezels van de atriale receptoren die
projecteren naar het Nc tractus solitarius, nemen ook een synaps daar met de neuronen die projecteren naar
magnocellulaire neuronen in de paraventriculaire Nc. Deze produceren dan AVP en axonaal transporteren
die naar de neurohypofyse, alwaar er vrijstelling in het bloed gebeurt. Toegenomen atriale uitrekking
inhibeert deels AVP secretie (daling), wat zorgt voor diurese en een daling van het totale lichaamsvolume.
Komt tot expressie in verschillende neuronengroepen functie :
neurotransmitter
antipyretische werking
verbetering geheugencapaciteit (hippocampus)
ADH & oxitocine
circuleren vrij (ongebonden op proteïne)
halfwaardetijd = 15 à 20 min
Afbraak ADH
door proteolyse voornamelijk in lever en nier (belang in pathologie lever & nier)
Effecten ADH
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
STRESS hormoon “acute toestanden” bv. Hypovolemie ten gevolge van een acuut bloedverlies.
promoot reabsorptie van H2O ‘vrije fractie’ door de renale tubuli (luminale pool van de collecting tubuli en
de collecting ducts).
→ V II receptor (Gs mediated rec) = 2nd messenger cAMP AVP bindt op de V2 receptor ter hoogte van
het basolaterale membraan van de doelwitcellen. AVP
•
V2 rec → Gs → [cAMP]i ↑ → urine met een hoge osmolaliteit en retentie van water en stimulatie
van Na reabsorptie:
•
dikke stijgende lus (Henle) :
•
stimulatie apicale NKCC2 & K channels
•
initiele & corticale collecting duct: stimulatie Na transport door toegenomen aantal open Na
kanalen (apicaal)
OVERZICHT second messenger system: adenylyl cyclase weefseldistributie: nier functie: antidiurese door
de mobilisatie van AQP2 in de collecting ducts + stimulatie van NaCl reabsorptie in de dikke stijgende loop
(Henle) + stimulatie van UT1 gemedieerde urea reabsorptie in de terminale binnenste medullaire collecting
ducts.
Zie zeker ook fig 38-9 boulpaep p 847
contractie gladde spiercellen (mesangiale cellen): vasoconstrictie (ook in
lever, hersenen, bijnier)
→V I receptor (Gq mediated receptor) = 2nd messenger is phosphoinositol + DAG (Ca++↑) opm. V I
receptor wordt ook wel de V 1a genoemd.
V1a → Gαq → PLC↑ → [IP3]i↑ → IP3 rec (SR) → ↑Ca2+ release → [Ca2+]i ↑
AVP bindt met V1a rec op VSMCs, dat zorgt voor vasoconstrictie. Dit gebeurt enkel bij concentraties
hoger dan die die sterk antidiuretisch zijn. Hemorrhagische shock zorgt voor een toegenomen AVP release
en vasoconstrictie, die dan bijdraagt tot een transiënte restauratie van de arteriële bloeddruk.
OVERZICHT
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+, arachidonaat metabolieten weefseldistributie: glad
spierweefsel in de mesenteriale arterie functie: vasoconstrictie V 3 receptor (Gq mediated receptor) →
cAMP (Ca++↑) → potentialiseert werking van CRH → ACTH↑ opm. V III receptor wordt ook wel de V1b
genoemd.
OVERZICHT 2nd messenger systeem: PLC/PLA2, DAG, IP3, Ca2+, arachidonaat metabolieten
weefseldistributie: hypofyse functie: ACTH vrijlating, gedeeltelijk door het potentiëren van de CRH actie.
Zie ook: fig 47-4B boulpaep (p 1020)
Regulatie van de posterieure hypofyse
signalen voor ADH secretie → = gestegen osmolaliteit
Osmoreceptoren
in hypothalamus is organum vasculosum (bloedvoorziening < carotis interna) in
anteroventrale regio van het derde ventrikel. (De cellen die deze osmoreceptoren
bevatten staan in connectie met de magnicellulaire neuronen)
•
staan in verbinding met ADH productie cellen van supraoptische kern en paraventriculaire kern =
neuro endocriene reflex. Het regulatoir systeem is gevoelig voor serum osmolaliteitsveranderingen in het
interval tussen 280 – 295 mOsm/kg
•
1% verandering hierin induceert reeds een significante AVP vrijlating.
De neurohypofyse secreteert AVP in respons op verhoogde plasma osmolaliteit. Inname van
grote volumes water zorgen voor een daling in de plasma osmolaliteit, wat dus leidt tot
gereduceerde AVP secretie. In gezonde individuen, is de plasma osmolaliteit 290 mOsm. De
drempel voor AVP release is iets lager (op 280 mOsm). Een toename in de osmolaliteit van
enkel 1% is sufficiënt voor de productie van detecteerbare toename in [AVP]pl .
Hyperosmolaliteit leidt tot toegenomen levels van AVP, die de feedback loop doorlopen ter
stimulatie van de nieren om water op te houden.
Als respons op een toename in osmotisch druk in het ECV, krijgt men een AVP vrijlating in de
neurohypofyse, die in de eerste plaats zorgt voor toegenomen water absorptie in de collecting
e
ducts, en in de 2 plaats verhoogde vasculaire weerstand. Ondanks de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
physiologische fluctuaties in AVP levels, blijft de totale renale bloedtoevoer en GFR bijna constant. AVP
kan de bloedstroom naar de renale medulla doen afnemen, waarbij de doorstroming van de hypertone
medulla tot een minimum wordt herleid. Deze hypertoniciteit is essentieel voor de vorming van
geconcentreerd urine. Ernstige afname in het effectief circulerend volume (bv. Shock) veroorzaakt een
massieve vrijlating van AVP via nonosmotische stimuli. Enkel onder deze omstandigheden zal AVP
systemische vasoconstrictie produceren en dus bijdragen tot het onderhoud van de systemische bloeddruk.
Volume expansie: dit reduceert AVP secretie, via het desensitiveren van de centrale osmoreceptoren
voor veranderingen in de plasma osmolaliteit. Bv. Bij hyperalderonisme. (mogelijk hypernatriëmie
ontwikkelend)
Fig 40-9 p 877: invloeden en feedback van osmolaliteit (boulpaep)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Volumereceptoren
Lage druk rec. veneuze kant atria venae thoracica via craniale zenuwen
IX en X =
hoge druk rec. arteriële kant sinus carotis hersenstam
aortaboog
→ synaptische kernen ↑
- OT release
stimulatie ook door andere psychische stimuli (kind) kind zien of horen →
anticipatie van zogen door endocriene factoren inhibitie door: angst – woede –
andere stressoren
Volumereceptoren reageren niet op kleine veranderingen. Ze moeten > 10-15% zijn vooraleer er stimulatie
Opmerking:
optreedt
→ deze regulatie is dus GEEN fine tuning systeem voor bloedvolume.
Expressi type
e
sites
Effect ook geen effectief systeem
Doelom volume te compenseren want slechts 1 ml
Retentie
vandeiodinase
vrij water is immers
hersene
deiodinase
op
n, 12 ml vrij water blijft in de bloedbaan (rest wordt verdeeld over alle compartimenten)
→
dit compensatiesysteem
met ADH
schiet
slechts in T3
gang bij levensbedreigende hypovolemie (bv. Bij
lever,
Type III
zuiver
hormoon
degradeert:
placenta (5'deiodinase)
-> 3,3'T2
of T4
-> veranderingen)
rT3
effect van SKH beperken
hemorraghie)
(dus vooral bij
plotse en
grote
deiodinase mixte functie: substraat
Samenwerking van de 2 receptoren:
indien er een daling is in perfusie volume OF in druk → stijging van de gevoeligheid van de
osmoreceptoren → gevolg: verlaging van de drempel voor ADH secretie als antwoord op de gestegen
osmolaliteit.
Algemene regel:
ADH secretie bij:
-Toename in Extracellulaire osmolaliteit = toename distale nefron water permeabiliteit = water retentie
- Grote reducties in effectief circulerend volume (bv. Hemorrhagie) + promotie van Na retentie
Indien de volume depletie klein is: preferentiële bewaring van de osmolaliteit. Indien de volume depletie
groot is: osmolaliteit wordt opgeofferd om de integriteit van de circulatie te vrijwaren.
Opm. verdedigingsmechanismen voor het behoud van het effectief circulerend volume zijn prioritair boven
het behoud van osmolaliteit. (Na en H2O retentie mechanismen) uitzondering: ernstige dehydratatie
(correctie hyperosmolaliteit door water inname en retentie & door natriurese)
Werking ADH op tubulaire cel:
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
ADH is een neuropeptide hormoon dat intereageert met de collecting duct van de nier, ter
bevordering van de water reabsorptie.
Distaal deel van de loop van Henle, collecting tubuli, collecting ducts
→ 10% van het water wordt gereabsorbeerd. opm. 90% van het water wordt gereabsorbeerd ter hoogte van
de proximale & distale tubulus + de lus van Henle (AQ1) → ook protonen opname dus…
ADH receptor (V2) is basolateraal gelegen op target cell → activering Adenylaat cyclase → cAMP → PKA
→ permeabiliteit voor H2O2 ↑
ADH induceert biosynthese van aquaporine 2 (AQP2) opm. regulatie van de Na/H2O balans via ADH
gevoelige cellen: ADH → AC → cAMP → kinase → cytoplasmatische tubulus met waterdoorlaatbare
kanalen migreert & fusioneert met het luminaal membraan → de kanalen worden geinsereert in het
membraan.
AVP reguleert de variabele fractie water reabsortpie in de 4 nefron segmenten (intiele en corticale
collecting ducts, binnenste en buitenste medulaire collecting ducts). Osmotische permeabiliteit van de
collectin tubules en ducti voor water worden door AVP in gang gezet (H2O reabsorptie).
OPMERKING: Verwar onder geen geval de effecten van aldosteron op de zoutbalans (determinatie van
het extracellulair volume) en de effecten van ADH, die de vrije water balans reguleert. H2O passeert vrij
over de celmembranen en beinvloedt de concentratie van Na en andere oplossingen. Integenstelling tot
aldosteron, maakt AVP enkel een kleine bijdrage tot het onderhoud van het extracellulair volume. AVP
reguleert de serum osmolaliteit, en dus de Na concentratie. Men kan dus aldosteron zien als de primaire
regulator van het extracellulair volume (effect op reële Na reabsorptie) en AVP als de primaire regulator
van de plasma osmolaliteit (effect op de vrije water balans).
Opm. AVP stimuleert onrechtstreeks de distale K secretie (p831)
Regulatie van ADH
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Effect van ADH
= H2O retentie
Gevolg:
•
daling osmolaliteit van ECV
•
stijging van volume van ECV
ADH secretie en dorst worden beide geregeld door 2 feedback systemen:
1. Osmoreceptor controle 1 à 2 % ↑ in osmolaliteit → ADH↑ Treshold = 280-284 mOsm/kg H2O
2. Baroreceptor controle minstens 10% à 15% ↓ → ADH↑ Deze 2 feedbackmechanismen werken
gecoördineerd
Opm.:
.
productie ADH gaat sneller toenemen bij kleine veranderingen in de osmolaliteit, dan bij dezelfde
volumeverandering
.
Dorst treedt op wanneer de plasma osmolaliteit > 290 mOsm/kg (te hoge osmolaliteit = teveel
deeltjes per volume eenheid)
.
normogram: aanpassing van de drempel en gevoeligheid van osmoreceptoren voor ADH secretie.
Wijziging van de relatie tussen osmolaliteit en ADH, afhankelijk van de toestand van de patiënt (hypo of
hypervolemie - hypo of hypertensie) bv. Snellere aanmaak ACTH bij lagere osmolaliteit bij hypovolemie.
Ook andere factoren reguleren ADH secretie:
POSITIEVE STIMULATIE ADH:
.
stress via endogene opioiden
.
posturale veranderingen: opstaan na lang liggen: ADH↑
.
angiotensine II werkt synergetisch met osmoreceptor: ADH↑ en dorst↑
.
nicotine
.
E2 en P: H2O retensie tijdens luteale fase
.
toegenomen lichaamstemperatuur
NEGATIEVE STIMULATIE ADH:
- alcohol inhibeert ADH secretie, daarom zullen alcoholrijke dranken eerder leiden tot
deshydratatie dan tot bloedvolume expansie.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
- gedaalde lichaamstemperatuur Pathways van AVP release in respons op afgenomen effectief circulerend
volume & gedaalde arteriële bloeddruk:
- Reductie art. druk (door volumedepletie) → lage druk rec (li atrium) → minder frequente afvuring van de
vagale afferenten → stimulatie hypothalamus. Dus bij constante osmolaliteit verandert de AVP secretie
omgekeerd in functie van de atriale druk. -Laag effectief circuleren volume → granulaire cellen (JGA) →
renine vrijlating → angiotensine II vorming → rec in organum vasculosum lamina terminalis → stimulatie
AVP vrijlating -Arteriële bloeddrukval → hoge druk rec (carotis sinus) →AVP release Bv. Bij
hemorrhagische shock en hypovolemisch shock (zorgen beide voor hyponatriëmie) Gereduceerde effectieve
circulerend volume door congestief hartfalen, kan leiden tot een ongewenste toename in AVP levels. De
waterretentie in dit geval kan zo ernstig zijn dat de patiënt een hyponatriëmie ontwikkeld
(hypoosmolaliteit).
Regulatie van dorst
Eveneens door distincte osmoreceptoren gelegen in circumventriculaire organen. Drinkgedrag is een
belangrijke component van de vochtbalans regeling. Dorst wordt gereguleerd door veel factoren die
eveneens de ADH secretie reguleren.
.
gestegen osmolariteit van serum indien Osm = 295 mOsm/Kg
.
gedaald vasculair volume: Vagus
→ beide zijn effectieve stimuli voor de dorst
De osmoreceptoren die de dorst regelen liggen in de mediale hypothalame regio, dicht bij deze die de ADH
secretie regelen. Angiotensine II zou ook en hoofdrol spelen in dorstregulatie →ageert op osmoreceptor
Nog andere factoren omvatten chemische, sociale en pharyngeale & gastrointestinale factoren (bepaalde
voedingsbestanddelen).
Dorstsensatie wordt opgewekt door:
.
Hyperosmolaliteit
.
Diepgaande volume contractie
.
Grote afname bloeddruk
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
- Laag effectief circulerend volume
→ stimulatie dorst centra in hypothalamus (AVP release)
Disregulaties van ADH secretie:
ADH
B
e
h
a
n
deling: desmopressine receptor herkening faalt zorgt voor
vlugge ADH secretie
Tekens
.
.
hoog normaal natriëmie en geen geconcentreerde urine (vrij water vloeit weg) soms tot 25l/d
lage plasma osmolaliteit en geen maximaal gedilueerde urine (abnormaal geconcentreerd)
ADH dosage in bloed
Interpretatie in functie van de osmolaliteit van plasma
Externe invloed AVP vrijstelling:
Stimulatie van AVP (geen diurese): pijn, misselijkheid & drugs (morfine/nicotine/barbituraten overdosis).
Postoperatief ! Depressie AVP (diurese) : alcohol en opiaat antagonisten
Oxytocine
Nonapeptide halfwaardetijd: 5-12 min (nier, lever eliminatie)
hypothalamus: neurotransport naar posterieure hypofyse (bloedbaan)
Vrijlating oxytocine
.
“rek” receptoren thv cervico-vaginale regio → neurosensorieel (bv. Bij bevalling, borstvoeding,
…)
.
stimulatie tepel, clitoris → neurosensorieel
.
bij borstvoeding: door psychosensoriële stimulatie + zuigen van de baby → horen wenen van de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
baby/zien van de baby/verzorgen van de baby. Neurohormonale reflex: sensorische banen eindigen op de
magnicellulaire neuronen → oxytocine productie zie boulpaep p 1190 fig. 56.12
.
.
dehydratatie
stress
Inhibitie oxytocine vrijlating:
alcohol !
Inhibitie thv. Nc. Arcuatus:
1. Dopamine rem = prolactine ↑
2. Paraventriculaire en supraoptische Nc. = secretie oxytocine ↑ = contr myoepitheel (melkejectie reflex)
3. Synthese LH/RH onderdrukt → geen normale cycli of ovulatie bij borstvoeding
Werking oxytocine
OT is een neuropeptide dat gesecreteerd wordt door de neurhypofyse; doch zijn primaire biologische actie is
het stimuleren van gladde spiervezels van de uterus tot contractie gedurende de geboorte & van de borstklier
gedurende het zogen.
Receptor (gen op chromosoom 3): heptahelicale receptor → Gαq/II → phospholipase C → Ca2+ vrijlating
van intracellulaire stocks → Ca2+ openen de Ca geactiveerde chloride en cation kanalen
→ depolarisatie myometriale cellen → opent de voltage dependente calcium kanalen → Ca2+ influx
uit ECV → contractie van de myoepitheliale cellen.
Circuleren OT + Gαq gekoppeld OT receptoren (plasma membraan van de gladde spiercellen van de
uterus) → PLC cascade → IP3 → Ca release (uit interne opslagruimten) → [Ca]i ↑ →activatie
calmoduline → myosine light chain kinase fosforyleert de regulatoire lichte keten → contractie gladde
spiercellen van de uterus → toegenomen intrauterine druk.
OT + receptor deciduale cellen →stimulatie PGF2α productie
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Lokale werking oxytocine
CENTRAAL
- promotie van “maternale” houding: aanvaarden van de pasgeborene
- inhibeert geheugen (↔ADH) via werking thv hippocampus = vergeten van het pijnlijk voorval van de
bevalling
PERIFEER - op gladde spiercellen: uterus, cervix, vaatboom, borst borst & aortaboog effect ! regelmatige
contracties door rekreceptoren in de baarmoederhals.
- bij lactatie (galactopoiese: gestimuleerd door systemische hormonen: PRL, Cortisol, Insuline)
OT doet de bevalling doorstaan: - oestrogeen = ↑aantal OT rec (zowel myometriaal als deciduaal) → uterus
blijft ongevoelig voor OT totdat (na 20 weken zwangerschap) het aantal OT receptoren 80x hoger zijn als
voorheen → (na 36 weken zwangerschap) een plateaufase → (begin bevalling) 200x zoveel rec.
- Het aantal OT receptoren is een meetschaal voor de toename in spontane myometriale contracties (zelfs bij
afwezigheid van toegenomen plasma OT levels). opm. uterus is pas OT gevoelig op het einde van de
zwangerschap, maar is gedurende de gehele zwangerschap gevoelig voor prostaglandines !
- materneel OT staat niet in voor de initiatie van de bevalling, maar helpt wel in het onderhouden ervan.
Foetale OT, die zich verplaatst naar de maternele circulatie, is betrokken bij het initiëren van de bevalling,
omdat de foetale plasmalevels van OT sterk stijgen gedurende het eerste stadium van de bevalling. Dus
normale foetale niveaus van OT hebben weinig invloed op de bevalling zelf.
- na stadium 1 van de bevalling: maternele OT wordt vrijgelaten in vlagen, waarvan de frequentie toeneemt
terwijl de bevalling vordert. De eerste stimulatie voor maternaal OT release is de distensie van de cervix
(Ferguson reflex).
e
- OT is ook een belangrijke stimulator in de latere stadia van bevalling. In de 2 fase speelt OT een
synergische rol in de expulsie van de foetus via stimulatie van prostaglandine vrijlating.
e
- In de 3 fase van bevalling: uteriene contracties (door OT) zorgen voor constrictie van afgerukte
bloedvezels (waar de placenta zat), ter promotie van de hemostase (bloedcoagulatie).
- De basale maternale plasma OT levels zijn onveranderd na de bevalling, foetale plasma OT levels zijn
hoger (vooral bij normale bevalling – minder bij keizersnede). Waarschijnlijk doordat de maternale OT
(getriggerd door de Ferguson reflex) door de placenta naar de foetus doorstroomt.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Oxytocine stimuleert de melk-ejectie: Zie ook figuur 56-12 (p 1190 boulpaep)
.
OT vermeerdert de melkejectie door stimulatie van de contractie van myoepitheliale cellen ronde
alveoli en ducti van de borst (galactokinetisch effect).
.
zorgen voor (psychische stimuli) kan leiden tot uteriene krampen. Zogen daarentegen stimuleert de
zenuwuiteinden in de tepel en triggert snelle vlagen van OT release. Deze neurogene reflex wordt
overgedragen via de medulla spinalis → mesencephalon → hypothalamus: paraventriculaire en
supraoptische nuclei = OT vrijlating naar de neurohypofyse → systemische circulatie → myoepitheel cellen
van de borst (longitudinaal langs de lactifereuze ducti en rond de alveoli) OT rec
→ contractie (gelijkaardig als in de uterus) → melkrelease na 40 à 60 sec (Let-Down Reflex)
Zogen heeft 4 effecten:
IX en X =
hoge druk rec. arteriële kant sinus carotis hersenstam
aortaboog
→ synaptische kernen ↑
- OT release
stimulatie ook door andere psychische stimuli (kind) kind zien of horen →
anticipatie van zogen door endocriene factoren inhibitie door: angst – woede –
andere stressoren
Opmerking:
Expressi type
e
sites
deiodinase Effect
Doel
-stimulatie
hersene sensorische zenuwen → m.s. → hersenen
Ncdeiodinase
arcuatus (hypothalamus) ontvangt de afferente input van de tepel → inhibitie dopamine
n,.
releasing
onderdrukking
PRL vrijlating
lever, neuronen
Type III→ geen
zuiver
hormoon degradeert:
T3 in de lactotrofe cellen (anterieure hypofyse) →
toename
vrijlating -> 3,3'T2 of T4 -> rT3
placenta PRL
(5'deiodinase)
effect van SKH beperken
.
supraoptische
paraventriculaire
kernen → productie & release OT
deiodinase en mixte
functie: substraat
.
preoptische area & Nc arcuatus: inhibitie GnRH → geen transport door het hypothalame portaal
systeem naar de anterieure hypofyse → dus geen stimulatie synthese/release FSH & LH = inhibitie van de
ovariumcyclus.
Farmacologisch gebruik bij bevalling
Inductie van de arbeid
verhogen van de contracties gedurende arbeid Inleiding bevalling na termijn zwangerschap
UTERUS:
.
contractie: 40 à 60 sec
.
relax: 2,5 à 4 min
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
en opnieuw (steeds herhalend)
oxytocine verhoogt: amplitude & frequentie van de contractie !! uteriene tetanie = geen relaxatie meer =
daling oxygenatie foetaal bloed = foetale hypoxie = cerebral palsy (hersenverlamming).< !! scheuring hals
door constante contractie
OT infuus in de foetale circulatie stimuleert de uteriene contracties.
Na de bevalling
Gebruik oxytocine als Vasoconstrictor en vasocompressor → daling bloeding van het postpartum
Vermijden van uteriene atonie → daling bloeding van het postpartum afklieven placenta : bloeding stop
Gegeven in zeer hoge dosis
kruisreactie met V2 receptor voor ADH in nier → vochtretensie → zoals SIADH syndroom
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Hoofdstuk 8: Schildklier Fysiologie:
Anatomie gewicht 10-25
gr goed gevasculariseerd
bilobulair
vergroting van de schildklier = kropgezwel/goiter/struma
(focaal : modulair of diffuus)
→ !! kan voorkomen met verschillende types van schildklierfunctie problemen (eu-, hypo-, hyper-thyroïdie)
Parathyreoïden: 4 kliertjes die posterolateraal gelegen zijn.
•
Ca2+ homeostase
Tijdens een thyreoïdectomie kan schade worden aangebracht aan zowel de parathyroïden, als aan de
N. recurrens. Bij operaties: oppassen voor bloedingen & schade aan N. vagus
De schildklier produceert ook calcitonine (synthese door thyroid C-cellen → geen onderdeel
folliculair gedeelte van de klier).
Embryologie
De schildklier is de eerste klier die ontwikkelt: 24d na fertilisatie
folliculair epitheel < ductus thyreoglossus = endodermale uitgroei (divertikel) van de primitieve pharynx
(van de eerste pharyngeale instulping P1) → eerst holle structuur
Vanaf P3 en P4 pharyngeale instulpingen worden respectievelijk de superieure en inferieure
parathyreoïden gevormd.
parafolliculaire cellen < neurale groeve → migreren in thyreoïd
- soms bestaan er defecten van migratie van de ductus thyreoglossus
→ linguale of ectopische localisatie
- soms ontstaan er (zelden) ovariële teratomas met ectopisch schildklierweefsel
De aanvankelijk holle structuur involueert tot er een aantal bolvormige secretaire eenheden (gevuld
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche met colloïd) = ongeveer 30% van de SK
massa
•
•
•
status.
•
bevat thyroglobuline (Tg) = precursor voor schildklierhormonen
zijn verbonden met elkaar via tight junctions
de hoogte van het epitheel wordt bepaald door de activiteit van de TSH receptor → door cAMP
In het stroma vindt men parafolliculaire cellen (clear cells) = calcitonine cellen
TSH↑ → activiteit TSH receptor ↑ → cAMP↑ → epitheel wordt columnair + verhoogde Tg productie
Bidirectionele Tg secretoire activiteit
Cyclus: Tg gaat uit het lumen (colloid) via endocytose in de schildkliercellen → secretie naar het
interstitium (→ bloed: T3 & T4) + via lysosomale proteolyse secreteren de schildkliercellen wederom Tg
naar het lumen. = lipofiel, dus ze hoeven niet geexocyteerd te worden.
•
ertussen ook lymfatische vezels, capilairen, sympathische zenuwuiteinden
•
rond elk colloïd gevulde eenheid, gevormd uit thyroid epitheliale cellen, zit er een basement
membraan met een ingekapselde C-cell
•
vrije C-cellen ook terug te vinden
•
non-actieve
schildklier heeft
kleine epitheliale
cellen en veel colloïd
in het lumen overactieve klier
uitgerekte ep. Cellen,
maar weinig colloïd
(geprocessed tot
thyroïdhormoon)
! geen enkel T3 of T4
hormoon is vrij in het
colloïd gevulde
lumen
(thyroglobuline)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
TSH receptor (TSHR) en de biosynthese van schildklierhormonen
TSH = thyroïd stimulerend hormoon TSHR is de hoofdregulater van de thyreoïdfunctie
TSH afhankelijke of onafhankelijke stimulatie van TSHR op het celmembraan. TSHR is een G-proteïne
gekoppelde zeven transmembraan-segment proteïne TSH onafhankelijke stimulatie gebeurt via antilichamen
of andere glycoproteïne hormonen bv. HCG (choriocarninoom) of Anti-TSH receptor antilichaam
Boulpaep p 1053 fig 49-8
Thyrotropine releasing hormoon (TRH) stimuleert de thyrotrophe cellen tot secretie van
Thyrotropine die de T3/4 synthese stimuleert.
Stimulatie van TSHR
•
veroorzaakt elk aspect van schildklierhormoon synthese en secretie + morfologische veranderingen
van de folliculaire cel.
•
stimuleert de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) secretie door de folliculaire cellen:
positieve actie op de pericyten → vascularisatie van de klier ↑ → hypervascularisatie van de klier + cardiac
output↑ (door effect van gestegen schildklierhormoon op het hart) → veroorzaakt het bruisen bij de
auscultatie van de schildklier regio in geval van hyperthyreoïdie
•
induceeert de proliferatie van het folliculair epitheel → hyperplasie → vorming van een
kropgezwel (goiter)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Kenmerken van
TSHR
– De
TSH receptor is een polypeptide waarvan het extracellulair gedeelte kan afgeklieft worden
door een protease → afscheiding van het A subdeel
•
De TSHR is noisy: hij functioneert op een basaal niveau zonder dat hij getriggerd wordt door een
ligand. De afgekliefde A subeenheid komt in de circulatie, maar zal (in tegenstelling tot bv. De GH rec)
geen TSH binden, en is dus geen carrierproteïne.
•
De TSHR heeft een site waar autoantilichamen worden tegen opgewekt. (2 types: binden aan
verschillende regio’s van TSHR)
1. Anti TSHR (stimulatoir) = TSI of TSAb (vroeger LATS) → veroorzaakt
basedown of Graves ziekte
2. Anti TSHR (blokkerend) = TSBAb (TSH blokkerend antilichaam)
→ binden op TSHR en verhinderen de binding van TSH op de TSHR :
•
adenylcyclase activiteit
•
veroorzaken idiopatisch myxoedeem of Hashimoto ziekte. TSHR auto AL zijn IgG → door
placenta → blijven lang in de foetale circulatie → congenitale hyperthyreose of hypothereose (T3 en T4
belangrijk voor psychomotorische controle)
opm; Het ongewone aspect van de TSHR is diens cleaving aan 2 kanten ! Het C peptide segment
wordt verwijderd via de generatie van 2 ketens (disulfide bruggen). Het A subunit wordt
afgescheiden, de C-residuen worden gelabeld met C indicating cysteïnes.
Expressie van TSHR
ook in:
•
adipocyten → “pretibiaal myxoedeem”
•
perimysiale fibroblasten van het orbitaal bindweefsel → “exophtalmie”
→ bij de ziekte van Graves hypothalamus maakt TRH (inhibitoire factor) → thyrotrophe doelwitcel in de
anterieure hypofyse
•
TSH wordt vrijgesteld → doel: thyroid folliculaire cellen = stimulatie tot Thyroid hormoon aanmaak
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Schildklierhormonen
zijn sterk geiodineerde aminozuurderivaten = “iodothyronines”
→ zijn het resultaat van de koppeling van specifieke tyrosyl residus van Tg via ether binding
bijzonder is: de cruciale stappen van de schildklierhormoon synthese gebeuren in de extracellulaire ruimte =
colloid in het folliculaire lumen. afsplitsing gebeurt in lysosomen (intracellulair) op enzymatische wijze
(hydrolyse)
tyrosine → tyrosine + benzylgroep → thyronine → thyroxine (T4) : Moleculaire structuur= ether link tussen
e
tyrosine molecule aan een benzyl groep van den 2 tyrosine molecule + 1 à 2 iodine atomen aan de
benzylgroep.
Biosynthese schildklierhormonen omvat de volgende stappen:
Accumulatie
van iodide
Biosynthese
van het glycoproteïne “thyreoglobuline” (Tg) in de folliculaire cel en secretie ervan naar het colloïd.
Extracellulaire posttranslationele modificatie Tg
- organificatie van Iodide → door iodinatie van Tyrosylresidus van Tg → Dit kan pas na
voorafgaandelijke peroxidatie van iodide
- Koppeling van specifieke iodotyrosylresidus van Tg om iodothyronines te vormen op de peptide keten.
Stokering
van geiodineerd Tg als colloïd in het folliculair lumen
Endocytose
van colloïd en samensmelting met primaire lysosoom
Secretie
proteolyse van Tg in peptiden, AZ, schildklier H
Metabolisatie
van de hormonen door de deiodinase enzymen → potentialisering (T4→3) en afbraak
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Biosynthese der schildklierhormonen
THYRO
ID HORMONE SYNTHESIS -I-trapping (TSH stimulatie): uit bloed en periferie → folliculaire cel
- I2 (TSH stimulatie) en Tg (tyrosine) ondergaan organificatie (inbouw I in tyrosine) - overdracht naar het
colloid: T4-T3-MIT-DIT + thyroglobuline
•
I- wordt omgevormd tot I2 onder invloed van thyroid peroxidase (oxidatie)
•
complex (TSH stimulatie) heropname in de folliculaire cell
•
proteolyse complex ondergaat proteolyse en wordt overgebracht naar bloed en de periferie
•
bloed/periferie: T4 verliest een I- = T3 → de schildklier maakt meer T4 vrij dan T3 dus de plasma
conc T4 is 40x hoger dan T3 → perifere ionisatie van T4 zorgt voor het meeste T3 (dit gebeurt meestal in de
lever) T4 wordt bijgevolg beschouwd als een prohormoon T4 is relatief inactief bij biologische concentratie
→ bezit een affiniteit die 100x lager is dan die van T3 + T4 komt moeilijk over het celmembraan = bereikt
dus geen concentraties die hoog genoeg zal zijn om de receptoren te bezetten.
zie vooral: boulpaep p 1046 fig 49-3
Mechanisme van iodiumopname in de schildklier Iodide penetreert normaal niet in de folliculaire cel. Actief
transport → concentreert 20 à 40 x tov de plasmaconcentratie = 15 à 30 nM (2-4 µg/l) Indien TSH↑ → tot
100x meer iodide in schildklier dan in plasma Dietaire deficiëntie → < 50 µg iodide/dag → onvoldoende
om normale hoeveelheid
Miguel Casselman Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche schildklierhormoon
aan te maken
Om tot in folliculair lumen te komen moet iodide door 2 membranen
- uit bloed: I actief getransporteerd over het basolateraal membraan via een symporter (NIS) = Na/I
uitwisseling - over het apicaal membraan via diffusie: een iodide kanaal I/CL transporter (pendrine) naar het
colloïd
voor het actief transport is er ATP nodig De Na exit is de drijvende kracht voor de I opname (Na/K ATPase
→ 2 Na) TSH opreguleert NIS (natrium iodide symporter) expressie TG accumulatie in colloïd onderdrukt
NIS
Interferentie met transportsysteem
•
lithium inhibeert NIS → hypothyreoidie
•
perchloraat (Cl O4-) bindt NIS
•
pertechnetaat (Tc O4-) 99mTcO4- radioimagening → halfwaardetijd=6u
•
nitraat (NO3-) → in milieu: iodide transport inhibitoren (drinkwater & cassava = ongeroot in
centraal afrika)
-thiocyanaat (SCN-) → in milieu: iodide transport inhibitoren (drinkwater & cassava = ongeroot in centraal
afrika)
•
Bromide (Br2-)
•
Selenocyanaat (SeCN-)
Wat is het rationale voor de toediening van iodide bij een nucleaire ramp? 30 à 100 mg/d → verzadigde
stocks → geen opname van de radioactieve iodium isotopen !
Thyroglobuline (Tg)
Tg = 660 kDa glycoproteïne = ongeveer 2748 AZ (is een dimeer van 2 identieke subunits 330 kDa)
carbohydraatgehalte = ongeveer 10%
•
•
de bulk wordt gesecreteerd naar folliculair lumen → colloïd
beetje lekt naar bloedsomloop = iodiumvrij Tg: 3-42 µg/l
Thyroglobuline is gesynthetiseerd op het rER, wordt verpakt in het Golgi complex en vrijgesteld via kleine
vesicels in het folliculaire lumen, om daar gestockeerd te worden als colloïd. Als er stimulatie optreedt van
thyrotrophine, wordt de colloïd terug geïntroduceerd in de cel onder de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
vorm van colloïd druppels. Lysosomen fusioneren met die druppels en via hun zure hydrolasen degradeert
de thyroglobuline, wat leidt tot een eventuele vrijstelling van de thyroid hormonen in de lokale capillairen.
Deze zijn gefenestreerd en omgeven door een basaal membraan. Tight junctions schermen het colloïd af.
Antilichamen tegen Tg
zijn normaal aanwezig bij 10% van de normale populatie bij autoimmuniteit → anti-Tg Ab↑ → herkennen
andere epitopen dan deze Anti- Tg Ab die bij de normale populatie voorkomen.
→ destructie tgv ontstekingsreactie → Tg
met I = immunogener dan Tg alleen
Mechanisme van Iodinatie van Tg
Enzymatisch
= Thyroperoxidase (TPO) in vesikels (uit golgi) onder inactieve vorm Ter hoogte van apicale celrand:
activatie van TPO ( zijn haemoproteïnes) NADPH oxidase genereert H2O2 (TSH afhankelijke productie) →
is electron acceptor voor de generatie van reactief jodide I- + H2O2 = 2OH- + TPO-I-Is reactief iodium (=
zal zich substitueren aan H in posities 3 en 5)
→ wordt dan getransfereerd naar een tyrosylrest op Tg
Terloops
SCN- en Carbamide drugs = blokkeren werking van TPO : inhibitie van organificatie van I bij
behandeling van Hyperthyeoidie.
voorbeeld Carbamide drug: methimazole (strumazol) en propylthiouracyl (PTU)
Vorming van T4 en T3
Slechts 20-30 tyrosylresidus van de 134 worden gejodineerd (25% dus) Slechts 6 à 8 tyrosylresidus hiervan
zijn hormonogeen (dwz dat ze aanleiding geven tot vorming van schildklierhormoon)
Koppelingsreactie door TPO
Onder invloed van MIT (3-monoiodotyrosyl) en DIT (3,5-diiodotyrosyl) wordt een koppelingsreactie
door TPO in gang gezet (hyroperoxidase) waarbij H2O2 generatie nodig is.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Vorming van een etherbrug: 2DITs → T4 MIT+ DIT → T3 (minder rT3 = inactief) 2MIT → T2 (inactief)
Terloops
Bij iodiumdeficiëntie → preferentieel T3 vorming = actiever = compensatie voor tekort.
Degradatie van Tg TSH → endocytose Tg → endocytose vesicels + lysosoom → cathepsines klieven Tg →
peptiden, AZ → hergebruik van het I- dat van MIT en DIT vrijkomt: reorganificatie
Metabolisatie van schildklierhormonen door :
- deiodinatie
•
conjugatie (sulfatatie)
•
deaminatie
•
decarboxylatie
→ zijn allemaal niet mutueel exclusief
Deiodinatie
= predominante metabole weg
Al naargelang het soort weefsel en de nood ervan aan actief schildklierhormoon zal het type
deiodinase verschillend zijn. De deiodinatie reacties worden uitgevoerd door 3 types van deiodinases
(enzymen)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Deiodinases
•
zijn selenoproteines (bevatten een selenocysteine residu op hun actieve site) [Se deficiënties leidt
tot disfunctie van het enzyme]
•
de regulatie van de deiodinase activiteiten gebeurt door de schildklierstatus zelf → dit is een
regulatie systeem om de T3 spiegels in plasma en weefsels te normaliseren.
IX en X =
hoge druk rec. arteriële kant sinus carotis hersenstam
aortaboog
→ synaptische kernen ↑
- OT release
stimulatie ook door andere psychische stimuli (kind) kind zien of horen →
anticipatie van zogen door endocriene factoren inhibitie door: angst – woede –
andere stressoren
Opmerking:
Expressi type
e
sites
deiodinase Effect
Doel
lever,
nier,
type
I
(Schildklierhormoon)
schildklier
(5'deiodinase)
afhankelijk -> degradatie of activatie
hersene
deiodinase
n,
Dit is essentieel voor de feedback regulatie om
lever,
Type III
zuiver hormoon degradeert: T3
hersenen, cruciaal om hoge de TSH secretie mogelijk te maken in hypofyse, deiodinase intracellulaire
placenta (5'deiodinase) -> 3,3'T2 of T4 -> rT3
effect van SKH beperken
waarden te deiodinase
hersenweefsel.mixte
In bruin
vet issubstraat
dit enzym nodig bruin vet, Type II bekomen voor T3 in specifieke
functie:
om snelle adaptatie bij koude mogelijk te skeletspier (5'deiodinase) targetweefsels voor T3 maken.
OPMERKING over TYPE I: In lever en nier geschiedt de perifere conversie van T4→T3: deze organen zijn
de bron van 75% van circulerend T3:
•
breekt gesulfoconjugeerd T4 en T3 af voor reutilisatie van I
•
breekt gesulfoconjugeerd rT3 af voor reutilisatie van I
-T4 → T3 (= 3 à 8 keer actiever hormoon) Deiodinisatie type I wordt geinhibeerd door calorische restrictie
en in geval van erge ziekte → T3↓: gevolg is daling van de metabolic rate
OPMERKING over TYPE II: wordt niet beïnvloed door proteocalorische restrictie.
Productie: T4/T3 ratio = 10/1 weefsels in lichaam kunnen T4 deiodineren naar T3 of rT3 →
diiodothyronines → inactivatie tot T1 Activiteit T3 >> T4
2 deiodinasen converteren T4 tot T3:
5’3’ vorm → I van outer ring → T3 actief (T3 naar T2 = inactivatie)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche 5,3 vorm → I van inner ring → rT3
inactief (rT3 naar T2 = inactivatie)
bestaat onder 2 vormen
1. Type I: in lever, nier, schildklier → T3 uit circulatie
2. Type II: hypofyse, CZS, placenta → FB lokaal in hypofyse → Tyrotrofe cel : lokale generatie van T3
afkomstig van de T4 in de weefsels
Maar substraat preferentie:
SK afhankelijke toestand Hypo Hyper
sulfo T3, T4 > rT3
T1 >T4>T3 ↓ ↑
T2 T4=rT3 ↑ ↓
T3 ↓↑
Type I deiodinase wordt geinhibeerd door calorie restrictie & stress.
•
T3 daalt in periferen en defold rT3 stijgt (door dalende conversie door zelfde enzyme naar T2)
•
metabolic rate ↓ en TSH ↑? = neen, want het is Type II (niet calorie restrictie gevoelig !) dat de
lokale generatie van T3 reguleert.
•
gevolg: hypofyse blijft blijkbaar lokaal adequate hoeveelheden T3 te produceren vanaf T4. Bv.
Euthyroïd sick syndrome (= low T3 syndrome)
echte hypothyreoïdie T4 laag tot Normaal, laag laag T3
laag laag TSH normaal hoog ↑↑ niet behandelen want is natuurlijke compensatiebehandelen wat er bestaat
een tekort
Schildklierhormoontransport in bloed/ serumconcentraties van schildklierhormonen
Fysiologische rol van de carrierproteines
•
helpen bij de uniforme distributie van SKH in de weefsels anders: te snelle absorptie: gradiënt
•
helpen reentry van SKH (vetoplosbaar) uit weefsels naar plasma (waterige fractie)
vrije fractie = biologisch actief fT4 : 0,04%
van totale concentratie T4 fT3: 0,4% van
totale concentratie T3
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche Schildklierhormonen: lipofiel →
circuleren proteïnegebonden op 3 proteïnes
1.
thyroxine bindend globuline (TBG) bindt 68% van totale T4, en 80% van totale T3 (hoge affiniteit
voor SKH)
2. Thyroxine bindend prealbumine (TBPA) bindt 9à11% van de totale T4, lage affiniteit voor T3
3. Albumine: bindt 20% van de totale T4, 20% van de totale T3 (lage affiniteit, grote capaciteit)
De extensieve binding van thyroid hormonen aan plasma proteïnen zorgt voor een grote pool in de
circulatie, zodat de actieve concentratie weinig veranderd in een min tot min basis. De binding verlengt
ook het halfleven van T3&T4. Een grote pool van T4 zorgt er ook voor dat er een reserve prohormoon
beschikbaar blijft voor de synthese van T3 (= meest bio-activiteit).
Terloops
geen enkel carrierproteïne is essentieel voor het leven (familiale afwezigheid van TBG) Aspirine kan
competeren met bindingssites voor T3 en T4 → Transitoire ↑ in vrije hormoonwaarde
Werking van SKH
intracellulair
1. Via intracellulaire receptoren → behoren tot de superfamilie van de steroïde – thyreoïde hormoon
receptoren: ze fungeren als transcriptiefactoren.
2. In sommige cellen zouden er actieve transmembranaire carrier mechanismen bestaan voor
schildklierhormonen.
3. Voor schildklier H bestaan er 2 soorten receptor sites: nucleaire receptoren en mitochondriale sites.
T3 en T4 werken via nucleaire receptoren en reguleren zo de transcriptie van celproteïnen.
Genomische pathway: resulteert in NaK pomp – gluconeogenische enzymen – respiratoire enzymen
– myosine zware keten – β adrenerge receptoren etc. non-Genomische pathway: in hart/spier/vet/hypofyse
→ verbetering van de mitochondriale oxidatieve fosforylatie + invloed op ionkanalen/2nd
messengers/proteïne kinasen.
Nucleaire werking
Modulaire structuur van de schildklierhormoon receptor
1. HORMOON BINDING SITE: +T3 = conformationele verandering → 2.
2. DNA BINDING SITE: activeert 3.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
3. TRANSCRIPTIE-ACTIVATIE DOMEIN: versterken of verzwakken van transcriptie door RNA
polymerase
Gevolg: werken als hormoon responsieve transcriptie factoren die de genexpressie reguleren. bv.
Repressie van genen die TSH produceren of activatie van genen die GH produceren
Stappen in het proces
1. T4 bindt met lagere affiniteit dan T3 op de hormoonbindingssite
2. Activatie van thyroïd hormoon response element (TRE) na fysische verandering (conformationeel) van
het receptor proteïne zal het DNA binding domein het TRE van het target gen activeren
3. Stijging of daling van transcriptie door RNA polymerase
Soorten receptoren
2 cellulaire proto-oncogenen: c-erb-α en c-erb-β → deze coderen voor 2 groepen SKH receptoren: α (1&2)
en β (1&2) receptoren → weefsel specifieke expressie van deze 2 groepen receptoren. Verklaart de
verschillen in gevoeligheid van verschillende weefsels voor schildklierhormonen.
Mitochondriale werking
Er bestaan hoge – affiniteit - receptoren voor SKH in mitochondria van bepaalde cellen, maar niet in milt,
testes, hersenen → betekenis? (slecht gekend)
Het verhoogd metabolisme → BMR ↑ zou te wijten zijn aan een verhoging in intracellulaire
concentratie van enzymes die het catabolisme regelen in de cel.
Hyperthyreoïdie: verhoging van anabole en catabole processen met een balans hellend naar catabolisme
Effecten op metabolisme
3 aangrijpingspunten
1. Effect op proteïne expressie en –activiteit
2. Stijging metabolisme door temperatuurstijging (SKH zijn calorigeen)
3. Effect via: upregulatie van β-adrenerge receptoren & verhoogde expressie van G proteïnes → cAMP
responsen ↑
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Gevolgen
zuurstof verbruik↑ tgv energieconsumptie ↑ (tgv stijging van de activiteit van Na-K ATPase) → worden
voorzien door de SKH activiteit nl. 1. Cardiac output ↑ (ook tgv β adr rec)
1
Ademhalingsritme ↑
2
EPO ↑ → RBC↑ →O2 transport ↑
Jodium & schildklierfunctie Jodium is niet alleen een component van de SK hormonen, maar ook een
regulator van hun synthese en secretie (2nd messenger) I bepaalt de gevoeligheid van de folliculaire cel
voor de TSH stimulus.
Overmaat Iodium
inhibitoir effect (inhibitie van organificatie)
Wolff-Chaikoff effect: tgv H2O2 productie ↓ → koppelingsreactie I - tyrosyl ↓ → Jodide transport ↓ Dit is
echter slechts een tijdelijk effect; er bestaan een zogenaamd “escape fenomeen”.
Iodiumtekorten
Aangeraden dagelijks aanvoer aan Jodium = 150 µg (I-)
In USA: 240-740 µg: geiodeerd zout / broodsupplement / zeeproducten (vis)
Opname onder de vorm van I- of IO3- (jodaat in maag = jodide) opname door dunne darm organificatie
door de schildklier: 75µg/d verliezen: 95% via urine, minder door faeces & zweten Tijdens zwangerschap
en borstvoeding: significante Iodiumtransfer naar kind.
→ er ontstaan dan verhoogde behoeften = 175 à 200µg/d
Wat indien de dagelijkse toevoer lager is dan 150µg/d ?
schildklier secreteert meer SKH dan het aanmaakt vanaf het Tg gebonden deel in colloïd. Indien de tekorten
persisteren voor meer dan 3 maand : uitputting schildklierreserve → secretie ↓ van SKH → TSH↑ →
hyperplasie en hypertrofie schildklierweefsel → kan meer kapteren ondanks lage Iconcentratie → nog
steeds euthyreoïdie (= gecompenseerde jodiumdeficiëntie voor een bepaalde periode)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Indien toevoer minder dan 50 µ/d:
Krop met klinische hypothyreoïdie
5.10. Endemische Krop
geografische distributie
adulten: krop, hypothyreoïdie “endemische krop”
kinderen: mentale retardatie /dwerggroei “endemisch cretinisme”
→ profylaxis: gejodeerd zout eten, brood supplementen, water supplementen
Invloed van thyroidhormonen op het lichaam
Maturatieeffecten en differentiatieeffecten hypothyreoïde kind: vertraagde botleeftijd & vertraagde puberteit
Neurologische effecten Schildklierhormoon is nodig voor de foetale en neonatale hersenontwikkeling
(moleculair
substraat?)
Onopgespoorde congenitale hypothyreoïdie = mentale retardatie
bij volwassene zorgt hormoontekort voor:
lethargie
verlengde reflextijden
trage spraak
excessieve slaapperioden Hormoon excess zorgt voor het omgekeerde.
Effecten op groei ernstige groeivertraging bij afwezigheid hormoon
SKH stimuleren expressie van de genen voor GH
SKH stimuleren expressie van structurele proteïnes vb. in mitochondria.
Metabole effecten
Controle basaal metabolisme
zijn calorigeen → verhogen zuurstofverbruik → verhogen oxidatieve fosforylaties
verhogen het membranair Na-K ATPase concentratie en verhogen de Na en K permeabiliteit van de
membranen (15 à 40 van de energie van de cel wordt gebruikt om de gradiënt correct te houden)
→ ze verhogen dus het energieverbruik.
Regulatie intermediair metabolisme
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Het zijn amplificatoren voor de acties van andere hormonen SKH zijn zowel anabool als katabool: de
effecten zijn dosisafhankelijk
PROTEINE BALANS
In hypothyreoide persoon zal T4 toediening een anabole werking hebben: proteïne anabolisme + stikstof
uitscheiding ↓
Hoge T4 dosis: netto catabolisme (stimulatie proteïne turnover) & verhoogde urinaire stikstof excretie
hypothyreoïdie: proteïne synthese ↓ & degradatie ↓↓ : licht gewichtsverlies
Hyperthyreoïdie: proteïne synthese ↑ & degradatie ↑↑: sterke vermagering
VETBALANS
SKH stimuleren de lipogenese maar kunnen ook hormoongevoelige lipase verhogen.
Gewoonlijk is afbraak meer belangrijk dan synthese
Hypothyreoïdie: vetsynthese ↓ vet afbraak ↓↓ → netto: vettoename op langere termijn
“hypercholesterolemie” Hyperthyreoïdie: vetsynthese ↑ vetafbraak ↑↑ → netto: vetafname
(cfr. vermageringspillen)
KOOLHYDRAATBALANS
Glycogeen metabolisme: hypothyreoïdie: leversynthese ↓ degradatie ↓↓: netto glycogeen ↑ Hyperthyreoïdie:
leversynthese ↑ degradatie↑↑ : netto glycogeen ↓
Abnormale OGTT (orale glucose tolerantie test): snelle GI absorptie + insulineresistentie ↑ +
insulineafbraak ↓ → snellere stijgende glucose spiegels dan normaal
Effecten op het sympatisch zenuwstelsel de SKH verhogen de gevoeligheid voor de β-adrenerge stimulus.
Effecten op de skeletspier verhogen de plasmalemma electrogene Na K pomp en het rust potentiaal.
Verhogende snelheid en hoeveelheid van calcium uptake.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
→ meer Ca2+ voorhanden voor stimulatie verhogen de myosine ATP-ase activiteit Hypo- en
Hyperthyreoïdie gaat gepaard met myopathie.
Cardiovasculaire effecten verhogen membranair Na-K ATP-ase (electrogene pomp) verhogen myosine
ATP-ase activiteit
dus intrinsiek effect op verhoging hartsnelheid (pos chronotroop effect) & verhoging myocardiale
contractiliteit (pos inotroop effect). naast stimulatoir effect via de potentialisatie van de catecholaminen.
Samenvattende tabel: fysiologische effecten van schildklierhormonen Metabole graad
hypothyreoïdie euthyreoïdie Hyperthyreoïdie
BMR ↑ synthese ↑ degradatie
↑ BMR ↓ synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↑ catabolie als er turnover ↓ BW ↓ (% met
proteïne insufficiëntie is van dietary
proteïnen verlies) proteïne anabolie protein synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↓ Β-oxidatie ↑ synthese ↑
degradatie ↑ turnover BW ↑ (% afh van lipide toename) lipolyse ↑ ↑ BW ↓ (afh van lipide
afname)
rmaal serum glucose: glucose normaal normaal abnormaal OGTT synthese ↓ degradatie ↓ turnover ↓ synthese ↑
degradatie ↑ turnover
glycogeen glycogeen ↑ \ ↑ glycogeen ↓ zelfde effect als β adr stimulatie : aantal en affiniteit β rec ↑ en AC
actie met SNS \ \ gevoeligheid ↑ directe HR ↑ CO ↑ contr ↑ cardiovasculaire polsdruk ↑ acties amplitude
ECG golven ↓ actine&myosine ↑ amplitude ↑ Ecg golven BMR : basal metabolic rate BW: body weight
SNS: sympathetic nervous system HR: Hart rate CO: cardiac output ECG: electrocardiogram
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan Vandereycken Dominique Van Assche
70
Thyro
ïd
horm
onen
binde
n aan
intrac
ellulai
re
recept
oren
die de
metab
ole
ratio
regule
ren.
THRe
c in
hart,
vascul
air
glad
spier
weefs
el,
skelet
spier,
lever,
nier,
huid
&
CZS.
Negatieve feedback:
vrije T3/T4 inhibeert zowel de TRH synthese als de TSH vrijlating.
indirecte pathway: intracellulair T3 doet het aantal TRH rec afnemen ter hoogte van de thyrotrofe
cellen. Dus inhibitie TSH vrijlating door het reduceren van de gevoeligheid van de thyrotrofe cellen voor
TSH
directe pathway: intracellulair T3 inhibeert de synthese van α & β ketens van TSH (promotor
regio’s T3 gevoelig)
somatostatine en dopamine → inhiberen TSH secretie (thyrotrofe cellen worden gevoeliger
gemaakt voor de inhibitie van intracellulair T3)
Ziektetoestanden van de schildklier (frequentste)
Hypothyreoïdie bij het kind endemische vorm; endemisch cretinisme
myxoedemateuse vorm (centraal Afrika)
neurologische vorm (Nepal – Himalaya)
Sporadische congenitale Hyperthyreoïdie:
verschillende redenen: - SK agenesis
defecten in biosynthese SKH
zeldzame hereditaire vorm
- blokkerende antilichamen via moeder met auto-immune
aandoening
Er bestaat een screeningsprogramma dat bij wet verplicht is in vele Westerse landen.
Cretinisme: mentale retardatie – korte gestalte – achtergestelde motorische ontwikkeling – ruw haar
– protuberant abdomen (endemische Jodine deficiëntie) Op gebied van groei is Hyperthyreoïdie veel minder
erg dan hypothyreoïdie.
Hypothyreoïdie volwassene: symptomen
hypothermie: overgevoeligheid aan koude
droge huid: tgv zweten↓ (er is onvoldoende ATP om zweten toe te laten)
bradypsyche
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
myxoedeem: tgv accumulatie van glycosaminoglycanen in interstitiële ruimte (hyaluronzuur en
chondroïtine sulfaat) → oedeem door osmotische werking
haarbroosheid
constipatie
bradycardie - oedemen tgv bloeddruk↓ + perfusie druk weefsels ↓
Bloed: cholesterol ↑ triglyceriden ↑
Hyperthyreoïdie frequentste vorm Ziekte van Graves (Basedown) = auto-immune ziekte
•
T lymfo’s worden gesensitiseerd door SK antigenen
•
B lymfo’s maken er IgG’s tegen = TSIs
•
binden TSH rec → effecten zijn in functie van aard van de IgGs: soms: cytotoxisch / stimulerend /
inhiberend
Hyperthyreoïdie tekens
- ex-oftalmie: tgv retroorbitale inhoud aan weefsels die toeneemt → mechanisme? Tgv immuunrespons ! is
niet T3/T4 gemedieerd → GAGs ↑ (glycosaminoglycanen) → oedemen → proptose van de oogbol
-pretibiaal myxoedeem: huidverdikking met plaques en nodules ook auto-immuun gemedieerd via GAGs.
Thyreoïditis
tgv
1. Virale infectie: subacute Thyreoïditis
2. Auto-immuunproces: Hashimoto Thyreoïditis tgv AL die gesensitiseerd worden tov TPO en/of Tg
-AL: wand follikel wordt aangetast = Tg in bloed ↑
-AB: anti-TPO en anti-Tg
klinisch verloop: eerste Hyperthyreoïdie tgv initiële vrijkomen van de stock aan SKH dan
destructieproces
→ hypothyreoïdie meestal stelt er zich ook een goiter (kropgezwel) in.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Hoofdstuk 9: De
bijnier:
inleiding:
De menselijke bijnier is gelegen boven de nier, en bestaat uit een cortex en een merg. De cortex produceert
voornamelijk twee steroïdale hormonen (cortisol en aldosteron) en enkele androgene hormonen. Het
merg produceert catecholamines (noradrenaline, adrenaline)
de cortex bestaat uit verschillende lagen die elk hun eigen hormonen synthetiseren:
.
zona glomerulosa: aldosteron (mineralocorticoïden => water- en zoutretentie)
.
zona fasciculata + reticularis:
– Androsteendion/DHEA
– cortisol
(bijproducten cortisolporductie)
(glucocorticoïden => verhoogde glucosespiegel) bij hoge concentratie aan hormoon zal er
een bepaalde overlap bestaan tussen deze twee steroïdehormonen omdat ze structureel verwant zijn met
elkaar. Hun functies verschillen echter sterk.
Het merg maakt catecholamines noradrenaline en adrenaline (90%) vanaf het aminozuur tyrosine.
Zona fasciculata: Cortisol:
cortisol wordt in de zona fasciculata van de bijnier geproduceert. Er is echter geen stockage van hormoon,
het wordt geproduceert als het nodig is en direct gesecreteerd. Vandaar dat de tijd tot een meetbare respons
bij een stimulatie ongeveer 70-90 minuten duurt terwijl andere hormonen veel sneller een meetbare respons
uitlokken.
De steroïdogenese:
Sterroïdogenese is een tweestapsproces:
.
vrijmaken van cholesterol van de esters
.
beschikbaar stellen van het cholesterol aan de enzymen (p450) in de binnenste
mitochondriale membraan Een belangrijke rol is weggelegd voor het STAR-proteïne (steroïdogenic
acute regulatory proteïne) wat onder invloed van ACTH tot expressie zal komen op de buitenste
mitochondriale membraan. STAR zal PBR (peripheral type benzodiazepine receptor) stimuleren. Deze
receptor zal cholesterol kanalen regelen. Hierdoor zal Pregnenolone doorgelaten worden naar de binnenste
matrix waar P450 het verder zal processen. In de bijnier door de delta4 pathway, in de gonaden via de
delta5 pathway.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
PBR is constitutioneel aanwezig in alle steroïdogene weefsels (ovaria, bijnier, ...) STAR zal voor de
induceerbaarheid van steroïdogenese zorgen.
Cortisol wordt in de bloedbaan sterk gebonden, 75% aan CBG (Corticosteroïd binding globuline) en 15%
aan albumine. Er blijft dus 10% vrij cortisol over. Salivair cortisol is een goede estimatie voor de vrije
fractie. De urinaire vrije fractie is een goede estematie voor de gestegen vrije fractie bij overdreven
cortisolproductie (cushing) => CBG gesatureerd bij 250µg/l dus bij hogere concentraties stijgt de vrije
fractie waardoor ook de eliminatie stijgt. De voornaamste manier van uitscheiden is een biotransformatie in
de lever (conjugatie met glucuronide of sulfaat) voor meer wateroplosbaarheid en dan renale excretie.
De zona fasciculata en reticularis worden gereguleerd door de CRH-ACTH as die een dubbele rol heeft: – op
gang brengen adaptionele respons als het lichaam onder stress komlt te staan (energie vrijstellen om aan
stress te weerstaan)
– langdurige
normocortisolaemie in stand houden zodat hormonen die stress onder controle houden hun
werking kunnen uitoefenen.
ACTH heeft een circadiaan ritme: piek net voor het ontwaken, dal in de namiddag gegenereerd door de
centrale nuclei. Dit ritme is beïnvloedbaar:
.
.
.
.
.
.
.
.
licht (dag/nacht)
tijdstip maaltijden
stress/angst
hypoxie
hypoglycemie
daling bloeddruk/circulatoir volume
infecties met vrijstelling IL-1beta
temperatuur
– ethanol
Het feit dat ACTH een pulsatiel ritme heeft bewijst dat de cortisolsecretie onder invloed van
hogere centra staat. Een bijkomend bewijs is het reageren op stress.
ACTH is moeilijk te meten door een kort halfleven (7-12min), het plasma moet dus afgekoeld worden en
aangerijkt worden met apotinine. ACTH heeft twee receptoren (MC1R en MC2R) MC1R bevindt zich in
de epidermis en wordt enkel geactiveerd als ACTHconcentratie hoog is. Met een bruinen tot gevolg. De
werking van de receptor is cAMP gemedieerd. MC2R bevindt zich in alle steroïdogene cellen maar enkel in
de
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
bijnier hebben de cellen het 17alfa-hydroxylase enzym dat nodig is voor de synthese van cortisol. ACTH
wordt pulsatiel afgegeven (CRH is pulsatiel) en zal de corticosteroïdogenese stimuleren en heeft een
trofische werking. Indien men Cortisol aan een patiënt geeft zal de bijnier ( zona fasciculata, reticularis ) in
atrofie gaan. Bij een abrupte stop zal ACTH snel stijgen, maar er is geen weefsel meer dat kan reageren =>
Addisoniaanse crisis.
Negatieve feedback van cortisol: Cortisol zal een negatieve feedback uitoefenen op zowel CRH
(hypothalamus) als ACTH (hypofyse) secretie. Op de hypofyse zal Cortisol met een cytoplasmatische
receptor binden welke naar de kern zal migreren. Waar hij de synthese van de CRH receptor en ACTH
zal inhiberen. Bovendien inhibeert een hoge plasmacortisol de secretie van ACTH uit granules.
Op de hypothalamus heeft cortisol een zelfde werking maar is die minder belangrijk. Cortisol zal de
mRNA's voor CRH verminderen en een negatieve invloed hebben op de secretie van vooraf
gesynthetiseerd CRH.
Effecten van cortisol:
Bij stress zal in de eerste plaats adrenaline geproduceerd worden, pas na een uur zal cortisol beginnen
toenemen om weerstand te bieden aan stress.
1) veranderingen in koolhydraat-, vet- en proteïnemetabolisme:
.
.
.
.
.
- tegengestelde metabole effecten van insuline:
proteolytisch
gluconeogenetisch
zwak lipolytisch
stimulatie eetlust
toename totaal lichaamsvet
2) anti-inflammatoire effecten:
- onderdukking ontstekingsreactie
- onderdukking humorale en cellulaire immuniteit
.
.
.
.
3) andere:
mineralocorticoïde werking (Na-retentie)
sensitisatie voor noradrenaline (hypertensie)
stimulatie maagzuursecretie (ulceraties)
stimulatie EPOsynthese (polycetemie
-ADH antagonist: afwezigheid cortisol = oedeemvorming + waterintoxicatie
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Zona glomerulosa: Aldesterone:
de aldosteronscretie wordt direct gereguleerd door:
.
.
.
De renine – angiotensine as
K-concentratie: verhoogt intracellulair Calcium => aldosteronsynthese
ACTH
Miguel
Casselman
Kevin Van der
Jeught Jan
Vandereycken
Dominique Van
Assche De
renine-angiotensine
as:
Angiotensinogeen wordt op constante basis door de lever gesynthetiseerd en gesecreteerd. Onder invloed
van het renine uitgescheiden door het juxtaglomerulair apparaat zal angiotensinogeen geprocessed worden
tot angiotensine I. Angiotensine I zal dan door het ACE (angiotensine converting enzyme) worden
omgezet tot angiotensine II wat de biologisch actieve vorm is. Ace komt voor in:
.
.
.
.
long endothelia
proximale tubulus
geactiveerde macrofagen
hersenregio's
AII zal dan met zijn receptoren binden en zijn effect uitoefenen. Er zijn twee soorten receptoren die
verschillen door een ander post-receptor mechanisme:
– type I: receptor van de gladde spiercellen
– type
II: tegenwerken proliferatieve actie van de tyrosine kinases Aldosteron wordt aangemaakt door
binding van AII op de receptor in de zona glomerulosa.
Regulatie Renine secretie:
renine wordt aangemaakt en gestockeerd in de juxtaglomerulaire cellen en zal gesecreteerd worden door
elke factor die de renale bloedflow ter hoogte van afferente arteriole zal verminderen.
– daling druk in de afferente arteriole
– sympato-adrenaal systeem:
.
. Alfa1-adrenerge receptoren: vasoconstrictie van de afferente arteriole
. Beta1-adrenerge receptoren: rechtstreekse stimulatie van de renine vrijlating
– feedbackmechanismen: (macula densa, angiotensine II)
macula densa:
De macula densa is een natriumsensor. De hoevelheid natrium in de tubuli is afhankelijk van
.
de plasmaconcentratie natrium
.
GFR
In geval van volumedepletie (daling Natriumpool), zal minder Natrium gefilterd worden waardoor de
macula densa een mindere concentratie voelt en de reninesecretie zal stimuleren.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Bij een stijging van de Natriumconcentratie in de distale tubulus zal de macula densa adenosine
secreteren. Dit adenosine heeft twee effecten thv de nier:
.
remmen renine secretie
.
constrictie afferente arteriole => daling GFR
Feedbackmechanismen voor reninesecretie:
1) Short loop feedback:
Angiotensine II werkt vooral op de efferente arteriole, en zal hier het effect van alfa1adrenerge
receptoren op de GFR antagoneren. Anderzijds zal AII de renine secretie inhiberen
2) Long loop feedback:
Aldosterone wordt gestimuleerd door angiotensine II, de effecten van aldosterone zullen
angiotensine II gaan inhiberen. Aldosteron geeft een natriumretentie en de bijhorende waterretentie.
Door deze retentie zal de bloeddruk stijgen waardoor de stimulus voor reninesecretie wegvalt.
Werking van aldosterone:
aldosterone zal binden op een intracellulaire receptor. Deze zal dan naar de kern migreren en fungeren als
transcriptiefactor voor bepaalde genen. De mineralocorticoïde receptor is speciaal want deze kan cortisol en
aldosterone binden met dezelfde affiniteit. De cellen die een respons geven op aldosterone zijn echter
beschermd door het enzym 11Beta-HSD (hydroxy steroid dehydrogenase) wat cortisol zal omzetten tot
cortisone, wat niet op de receptor bindt.
In de pathologie kan het zijn dat dit enzym deficiënt is, hierdoor lijkt het alsof er een teveel aan aldosteron
(apparent mineralocorticoïd excess) is. En zal er een hypertensie ontstaan. Dit enzym wordt ook
geïnhibeerd door zoethout (drop) en zal dus ook aanleiding geven tot hypertensie en hypokalemie.
Aldosterone zorgt voor:
.
.
Natriumretentie
Kaliumexcretie
– H-excretie
Gevolg is dat de bloeddruk zal stijgen door een toename in plasmavolume en
vasoconstrictie
Aldosteron heeft een traag effect (aangezien het als transcriptiefactor werkt), bij langdurige
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
toediening zal het effect van Aldosteron verminderen door readaptatie van de feedback controle thv de
proximale tubulus.
Aldosteron is veel minder gebonden aan plasmaeiwitten dan cortisol en heeft daardoor een korter
halfleven. De concentratie in het bloed is ongeveer 1000 maal lager dan die van cortisol. Hoewel het maar
100 keer minder wordt aangemaakt.
Aldosteron wordt in de lever gemetaboliseerd (meer wateroplosbaar gemaakt) en door de nier
uitgescheiden.
De medulla:
De medulla is afkomstig van het neuroectoderm, de pheochromocyten zijn eigenlijk gemodificeerde
postganglionaire neuronen gestimuleerd door sympatische preganglionaire vezels die acetylcholine
vrijstellen.
In de medulla worden vooral catecholamines gesynthetiseerd:
– adrenaline
– noradrenaline
Maar in de granules zit 5 keer meer adrenaline dan noradrenaline ( in tegenstelling tot
postganglionaire sympatische neuronen waar enkel noradrenaline zit.)
Synthese van catecholamines:
onder invloed van een sympatische stimulatie zal het enzyme tyrosine hydroxylase tyrosine omzetten tot
DOPA wat de rate limiting stap van de synthese is. Deze stap wordt gecontroleerd door:
– phosphorilatie (positief)
– catecholamines
(negatieve feedback) DOPA zal dan worden omgezet tot dopamine en naar een
granule getransporteerd worden. De granules zullen adrenaline en noradrenaline beschermen tegen oxidatie
door enzymes in het cytosol. Het enzyme dopamine beta OHase zal dopamine omzetten tot
noradrenaline. Het noradrenaline zal dan weer in het cytosol terechtkomen waar het door PNMT
(phenylethanolamine Nlethyltransferase) wordt omgezet tot adrenaline (geïnduceerd door cortisol). Het
adrenaline zal dan via actief transport weer naar de granules getrasnporteerd worden. Sommige granules
bevatten alleen noradrenaline of adrenaline, anderen een mengsel van de twee. De verhouding tussen beiden
kan ook veranderen.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche Secretie van
catecholamines:
Onder invloed van Acetylcholine zal de Natriumgeleiding stijgen van de chromaffiene celmembraan.
Hierdoor zal er een Calciuminflux plaatsvinden, waardoor de microtubuli gefosforyleerd worden.
Hierdoor zullen de granules migreren naar de celmembraan en fusioneren.
Alle adrenaline in bloed komt van de bijnier, noradrenaline komt deels uit bijnier deels uit sympatische
synapsen. Halfleven:
.
noradrenaline: 15sec
.
adrenaline: 10sec
De clearance uit bloed wordt vcerzorcht door neuronale en non-neuronale cellen. Beiden worden
voornamelijk afgebroken in neuronaal cytosol door: MAO (mono-amine-oxidase) en COMT
(catechol-o-methyl-transferase)
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche werking van
catecholamines:
de werking van
adrenaline en
noradrenaline kan
je samenvatten als:
“fright, fight or
flight” de
catecholamines
zorgen voor de
snelle reactie op
stress,
corticosteroïden
zorgen voor een
trager effect.
Miguel
Casselman
Kevin Van der
Jeught Jan
Vandereycken
Dominique Van
Assche
Bijna alle cellen in het lichaam bezitten receptoren voor catecholamines, ingedeeld in 2 klassen (activatie of
inhibitie voor verschillende geneesmiddelen) Alle receptoren kunnen zowel adrenaline als noradrenaline
herkennen. Het zijn allemaal G-gekoppelde receptoren met 7 transmembranaire helices. Adrenaline heeft
een sterker effect dan noradrenaline op de beta2 receptor, op alle andere hebben ze eenzelfde werking.
Beta1 en 2: Stimuleren adenylaatcyclase via een Gs (stimulatory guanosine binding proteïn) Beta3
aanwezig in adipocyten zorgen voor lipolyse alfa2: inhibitie adenylaatcyclase via een Gi (inhibitory
G proteïn) alfa1: via IP3 – DAG => stijging Calcium en PKC => fosforylatie
adrenaline in het bijzonder (noradrenaline komt bijna niet in voldoende hoge concentratie voor in het bloed)
zal alles in het werk stellen voor de overleving van het organisme door de glycogenolyse, neoglucogenese,
lipolyse (metabole effecten) te stimuleren zodat er meer energierijke substraten in het bloed komen die de
spieren kunnen gebruiken. (glucose, ketonen, .. )
Adrenaline zal ook cardiovasculaire en pulmonaire effecten uitoefenen:
.
verbeterde cardiale output
.
verbeterde perfusie lever en spieren door vasodilatatie
.
constrictie perifere vaten
.
bronchodilatatie
– =>
meer O2 en energierijke substraten naar de organen en spieren om een maximale
“fight or flight” respons te verkrijgen. Catecholamines raken niet door de bloed-hersenbarrière
en hebben dus geen direct effect maar door de cardiovasculaire veranderingen krijgen ze wel een indirect
effect.
Natriuretrische peptiden:
natriuretrische peptiden worden in het rechter atrium gemaakt door atriale cardiomyocyten. ANP
beschermd het lichaam tegen mineralocorticoïd geïnduceerde en dieet gerelateerde zoutretentie en tegen
hypertensie.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
Effecten ANP:
nier en bijnier:
.
stijging GFR
.
inhibitie Na-reabsorptie
.
inhibeert reninesecretie
.
inhibeert aldosteronsecretie
bloedvaten:
– daling
Centraal zenuwstelsel:
.
minder ADH-secretie
.
minder zin in zout
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
perifere weerstand door vasodilatatie van arterie en vene
Hoofdstuk 10: Het Calcium Metabolisme:
Dit hoofdstuk werd vluchtig besproken, enkel de hormonale regeling door PTH en Vitamine D moeten gekend zijn.
Calcitonine niet! , hij legde vooral de nadruk op de schema's die achteraan in de bundel staan. Ook vermeldde hij dat er één
vraag uit dit hoofdstuk komt.
Hormonale regulatie:
PTH
(zie afbeeldingen 3,4 en schema achteraan)
Dit hormoon wordt aangemaakt door de bijschildklieren (4 stuks), is 84 aminozuren groot en heeft een
halfwaardetijd van 4 minuten. De stimuli voor een verhoogde PTH-productie zijn:
.
verlaagde calciumconcentratie in plasma
.
verhoogde fosfaatconcentratie in plasma
.
verhoogde magnesiumconcentratie in plasma
Algemeen zal PTH voor een verhoging van de calciumconcentratie in het plasma zorgen, dit is
levensnoodzakelijk. Anderzijds voor een fosfaturie.
Effecten van PTH:
.
Op het bot: PTH zorgt voor een calciumflux van het botvocht naar het extracellulaire vocht. De
plasmaconcentratie zal toenemen, terwijl er in het bot demineralisatie optreedt.
.
Op de nieren PTH zorgt hier ten eerste voor een verhoogde calciumreabsorptie thv TAL (Thick
ascending loop), slechts 10% van de calciumreabsorptie kan hiermee geregeld worden, aangezien de
grootste reabsorptie thv de PT gebeurt (volledig onafhankelijk van PTH).
Ten tweede krijgen we een verlaagde fosfaatreabsorptie thv PT, er zal dus meer fosfaat in de urine
-
terechtkomen (fosfaturie) en minder in het plasma. Ook de bicarbonaatreabsorptie (HCO 3 ) wordt verlaagd,
wat voor een versterking van de botdemineralisatie zal zorgen (zie eerder). PTH zal in de nier ook
1α-hydroxylase gaan stimuleren, wat zorgt voor een activatie van vitamine D3, dat via calcitriol voor een
verhoogde reabsorptie van zowel calcium als fosfaat zal zorgen. Merk op: tegenstelling in absorptie van
fosfaat, maar het effect op de PT is sterker.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
VITAMINE D
(zie afbeeldingen 5A en schema achteraan)
Dit hormoon is een vetoplosbaar sterol, wat wil zeggen dat het een steroïde is waarvan 1 ring werd geopend.
Er zijn 2 varianten, Vitamine D2 en Vitamine D3, ze worden opgenomen via de darmen, maar D3 kan ook
endogeen geproduceerd worden. 7-Dehydrocholesterol is aanwezig in de huid en kan omgezet worden naar
vitamine D3 (ook wel cholecalciferol genoemd) oiv UV-licht. Dit vitamine D3 wordt in de lever omgezet
tot 25-Hydroxycholecalciferol en vervolgens in de nier omgezet tot 1,25-dihydroxycholecalciferol. Deze
laatste stof wordt ook wel calcitriol genoemd en is de actieve stof. De omzetting in de nier gebeurt door
1α-hydroxylase, dit enzym wordt gestimuleerd door PTH (zie eerder) en door een lage fosfaatconcentratie.
Calcitriol is voor 99% gebonden op transcalciferine en de halfwaardetijd varieert van 5 tot 24 uur.
Effecten van calcitriol:
.
Op het bot (!) Klein directe effect: Versterking van het effect van PTH en activatie van osteoclasten
resulteert in een flux van calcium en fosfaat naar de extracelluaire ruimten vanuit het bot. Dit is een
demineralisatie. Groot indirect effect: De twee mechanismen hieronder zorgen voor een verhoogde
calcium-en fosfaatreabsorptie, de concentraties in het plasma worden dus groter. Door dit effect kan het bot
aan mineralisatie doen. Dit effect is tegengesteld aan het eerste maar overschaduwt het wel in grote. Netto
zorgt calcitriol voor botmineralisatie.
.
Op de dunne darm (belangrijkste rol!) De calcium, fosfaat en magnesiumreabsorptie verhoogt. De
calciumreabsorptie wordt vooral aangedreven door calbindine (transportproteïne).
.
Op de nieren De synthese van calbindine wordt gestimuleerd, waardoor de renale reabsorptie van
calcium verhoogt. Ook de fosfaatreabsorptie wordt verhoogd.
Miguel Casselman
Kevin Van der Jeught Jan
Vandereycken Dominique
Van Assche
ⴀ..............................................................................................................................