Farmacokinetiek en Farmacogenetica

Farmacokinetiek en
Farmacogenetica
Jan Gerard Maring
ziekenhuisapotheker
NVKFAZ
Inleiding
Farmacokinetiek
Leer over het gedrag van
geneesmiddelen
 Geneesmiddel

 Farmacologisch
effect
 Toxicologisch effect
 Kwestie van dosering
Historie van de farmacologie
Medicijnman
 Plantaardig materiaal (b.v. digitalis
purpurea, coca bladeren, wilgenbast,
atropa belladonna, moederkoorn, etc.)

 Gunstige
afloop
 Ongunstige afloop

Farmacognosie
Farmacognosie
Historie van de farmacologie….
Sertürner
1806 isolatie morfine
Withering
ontdekking digitalis
Farmacie rond 1900:
Eerste antibioticum: 1910
Salvarsan tegen
syfillis
Paul Ehrlich
&
Sahashiro Hata
Mijlpalen in de 20ste eeuw
Banting & Best
Isolatie insuline
Mijlpalen in de 20ste eeuw
Alexander Fleming
Ontdekking penicilline
Definitie van een geneesmiddel

Stof die wordt toegepast om ziekten of de
gevolgen ervan tegen te werken en genezing
te bevorderen of te bewerkstelligen.
 Causale
therapie (wegnemen van de oorzaak, b.v.
infectie)
 Symptomatische therapie (bestrijden van
symptomen, b.v. pijn)
 Substitutietherapie (aanvullen van een tekort, b.v.
insuline
 Diagnostiek (hulpmiddel om ziekte of gebrek vast
te stellen, b.v. röntgencontrast)
Hoe werkt het?
Farmacologie

Farmacokinetiek:
 Bestudeert
de lotgevallen van een
geneesmiddel, absorptie, verdeling en
eliminatie

Farmacodynamiek:
 Bestudeert
de geneesmiddel – receptor
interacties -> biologisch effect
Naamgeving van geneesmiddelen
Chemische naam
 Generieke naam (INN)
 Merknaam (geoctrooieerd)

Geneesmiddelontwikkeling
Zoeken naar het molecule op basis van
receptor modellen en diermodellen
 In vitro onderzoek
 Dierexperimenteel onderzoek

Langendorff opstelling
Eiwitstructuur beta-2 receptor
Geneesmiddelontwikkeling

Humaan onderzoek
 Vrijwilligers
(kinetiek, fase I)
 Patiënten
(dose-finding, fase IIa)
 Patiënten
(open studies, fase IIb)
 Patiënten
(vergelijkende studies, fase III)
 Patiënten
(post-marketing onderzoek, fase IV)
Registratie van een geneesmiddel

Registratie
 Nationale

Aanmelden bij College ter Beoordeling van
Geneesmiddelen (CBG)
 Europese



procedure
Aanmelden bij
European Medicines Evaluation Agency
 Criteria:

procedure
werkzaamheid en veiligheid
Handelsvergunning
Toelating (na 3 maanden)
Vergoedingslimiet (Nationaal)
Transport van geneesmiddelen
Barrières

Lichaam wordt beschermd door
biologische membranen
 Huid
 Maagdarmkanaal
 Longen
Absorptie

Geneesmiddel
 Valt
uiteen in de maag
 Lost op
 Wordt opgenomen
Barrières tussen darmlumen en capillair
Problemen bij het absorberen van
geneesmiddelen in het M-D kanaal







Extreem lipofiel
Extreem hydrofiel (gentamicine)
Zeer hoog molecuulgewicht (vancomycine,
insuline)
Geen transporter
Complexvorming (b.v. doxycycline met Ca)
Effluxpomp
Metabolisme in de darm
Celmembraan
Soorten membraantransport
Paracellulaire
diffusie (water)
2a.Transcellulaire
diffusie
2b.Carrier gemedieerd
transport (actief of
passief)
2c.Pinocytose
3. Efflux (actief)
1.
Waar vindt absorptie van
geneesmiddelen plaats (Fick)

Maag
 Klein

Dunnedarm
 Groot

oppervlak, lange verblijftijd
Dikkedarm
 Klein

oppervlak, korte verblijfstijd
oppervlak, lange verblijftijd
Rectum
 Klein
oppervlak, korte verblijftijd
Verdelingscoefficient (P)

Log concentratie Octanol/water
P
= 2: concentratie in octanol is 100 x die
van in water
 P= -1: concentratie in water is 10 x die van
in octanol
Optimaal: 0 < P < 2
 Hoge P: snelle oplosbaarheid in
membranen

Lading bij fysiologische pH
(Henderson-Hasselbalch)
Rol transporter

Veel voedingsstoffen zijn zeer hydrofiel
 Glucose,
aminozuren, B-vitaminen,
mineralen

Hoe worden deze dan opgenomen?
Carrier gemedieerd transport
Bescherming tegen xenobiotica
Effluxmechanismen (P-gp)
 Metabolisme in de darm

Invloed van voedsel, water
Geneesmiddel op lege maag (nuchter)
 Geneesmiddel op volle maag
 Geneesmiddel m.b.v. water

Invloed van doseervorm

Vloeibaar
 Drank,

suspensie
Tablet
 Instant
release
 Maagzuur resistent
 Controlled release
Absorptie
Biologische beschikbaarheid (F)

Fractie van de dosering (0 < F < 1) die
onveranderd in de algemene circulatie
terechtkomt
 I.v.:
F=1
 Oraal: F < 1
 Onvolledige
absorptie (b.v. door interacties)
 Ontleding in maag/darm
 Metabolisme (first-pass effect)
First-pass effect
Effect biologische beschikbaarheid
op werking
Therapeutische index

Quotient tussen toxische (25%) en minimaal
effectieve (75%) dosering.
 B.v.
digoxine:
Toxisch: 2,2 microg/l
 Minimaal effectief: 0,8 microg/l
 Ther Index: ca 3

 B.v.
paroxetine
Toxisch: >500 microg/l
 Minimaal effectief: 50 microg/l
 Ther Index: >10

Interindividuele verschillen
 Leeftijd
 Geslacht
 Roken
 Ziekte
 Lichaamsbouw
(vocht/vet/spieren)
 Co-medicatie
 Voeding
 Genetische
aanleg
metabolisme
 doeleiwit(ten) (aangrijpingspunt)

 Nierfunctie
 ......
Therapeutisch venster
Belang biologische beschikbaarheid

M.n. bij stoffen met kleine
therapeutische index
 Digoxine
(digoxinebesluit)
 Antidiabetica
 Anti-epileptica
First pass effect

Metabolisme na absorptie in de darm of
in de lever
 High
clearance drugs
 Low clearance drugs
 Niet-lineaire kinetiek (verzadigingskinetiek)
Hoe meet je de biologische
beschikbaarheid

Intraveneuze dosering
 Spiegels
bepalen
 Oppervlak onder de concentratie-tijd curve
berekenen (= AUC(iv))

Orale dosering
 Spiegels
bepalen
 Oppervlak onder de concentratie-tijd curve
berekenen (= AUC(po))

AUC (po) / AUC (iv) uitrekenen = F
Therapeutische gelijkwaardigheid
Dezelfde biologische beschikbaarheid
 Verschillend afgifteprofiel

Gelijke F <> Therapeutisch gelijk
Aspecten therapeutische
gelijkwaardigheid

Chemisch
 Dezelfde

chemische structuur
Farmaceutisch
 Oplossnelheidstest

Biologisch
 Hetzelfde

farmacopee
afgifteprofiel
Therapeutisch
 Dezelfde
werking
Preparaten met gereguleerde afgifte

Voorwaarden
 Korte
halfwaardetijd
 Spiegel-effect relatie
 Geen absorptieproblemen

Voordelen
 Geen
grote fluctuaties
 Toename therapietrouw (compliance)
MGA: normalisatie bloedspiegels
A: 1 x daags 100 mg
B: 2 maal daags 50 mg
C: 2 maal daags 50 mg met gereguleerde afgifte
D: 1 maal daags 100 mg met gereguleerde afgifte
Toedieningsvormen
hier
foto preparaten meervoudig
Toedieningsweg: oraal

Oraal
 Patientvriendelijk
 Problemen
 Stabiliteit
geneesmiddel
 Biologische beschikbaarheid
 Absorptiesnelheid
 Interacties
Toedieningsweg: (trans)dermaal

Dermaal
 Patiëntvriendelijk
 Lokaal
(zalven, cremes met corticosteroiden)
 Systemisch (pleisters)
 Problemen
 Systemisch:
lage doseringen
• Voordeel: geen first-pass effect
Transport door de huid
Transdermale toediening

Voordelen
 Gemak
voor patiënt
 Stoppen per direct mogelijk
 First-pass effect lever omzeild
 Gelijkmatige afgiftepatroon

Nadelen
 Heel
sterk werkzame, lipofiele stoffen
 Huidirritatie
 Metabolisme in huid
Toedieningsweg: parenteraal

Parenteraal
 Intraveneus
(evt. met hulpstof)
 Intramusculair (evt. als depot)
 Subcutaan
 Intracutaan (vaccinatie of allergietest)
 Intrathecaal (anesthesie/chemotherapie)
 Implantatie (staafjes)
Vervolg parenteraal

Voordeel
 Geen
first pass effect
 Snelle werking (i.v.)

Nadeel
 Steriel
 Minder
patiëntvriendelijk
 Strenge eisen!
Toedieningsweg: rectaal

Rectaal
 Voordeel:
toepasbaar bij slikproblemem of
misselijkheid (i.p.v. parenteraal)
 Klysma’s
 Zetpillen (vet of hydrofiel)
 Keuze
basis
 Eigenschappen farmacon
 Deeltjesgrootte
Toedieningsweg: nasaal

Nasaal
 Lokale
therapie (allergische rhinitis)
 Systemische therapie: geen first-pass
effect
 B.v.
 Alleen
groeihormoon
potente farmaca
 Trilhaarfunctie!
Toedieningsweg: pulmonaal

Pulmonaal
 Lokale
therapie, asthma, COPD
 Poederinhalatoren
 Aerosolen
 Vernevelaar
Verdeling
Verdeling en evenwichten
Fictief vs. Werkelijk verdelingsvolume
Relevante parameters m.b.t. Vd

Farmacon
 Ionisatiegraad
(pKa)
 Lipofiliciteit (LogP)
 Grootte (Mw)
 Eiwitbinding (Fu)
 Ery/plasma ratio

Weefsel
 Permeabiliteit
 Doorbloeding
 Vetpercentage
!Vd geeft aan in welke mate het farmacon zich
buiten de bloedbaan bevindt.
Verandering lichaamssamenstelling
Eiwitbinding
Invloed hypoalbuminemie
Oorzaken hypoalbuminemie
Levercirrose
 Nefrotisch syndroom
 Brandwonden
 Redistributie (bijv. bij zwangerschap)
 Acute ziekte
 Verlies via darmen
(enteropathie)

Beeldvorming verdeling: WBA / PET
Whole body autoradiography
Positron Emissie Tomografie
Specifieke barrieres

Bloed-hersenbarriere
 Lipofiele
stoffen
 Carrier gemedieerd actief transport
Placentabarriere
 Moedermelk

Transport van/naar hersenen
Transport via placenta
Eliminatie
Biotransformatie
(Metabolisme)
Biotransformatie reacties
Belangrijkste Fase I reacties
Oxidatie
 Reductie
 Hydrolyse

 Zie
tabel 4-1, pag 67
Endoplasmatisch Reticulum
CYP 450 microsomale
biotransformatie (oxidatie)
Subtypen CYP450
Familie: Cijfer
 Subfamilie: Letter
 Individueel enzym: Cijfer

Fase II reacties
Paracetamol metabolisme
Interindividuele verschillen in
biotransformatie
 Leeftijd
 Geslacht
 Roken
/ Chemicalien
 Ziekte
 Co-medicatie
(interacties)
 Voeding
 Genetische
aanleg
Van gen naar eiwit….
Genetisch polymorfisme (1)
Triplet codeert voor aminozuur
Mutatie (SNP) kan leiden tot inbouw
ander aminozuur
Genetisch polymorfisme (2)
Silent
Missense
Nonsense
Splice
site
CYP450 Genetisch polymorfisme
CYP450 2C9
 CYP450 2C19

 Intermediate
 Poor

CYP450 2D6
 Poor
 Intermediate
 Extensive
 Ultrarapid
!
Genotype moet vertaald worden in Fenotype bij
rapportage naar de kliniek
Klinisch relevante polymorfismen in de
oncologie

Metabolisme
 DPD
 UGT1A
 TPMT
5-FU
irinotecan
thiopurines
Farmacologie van 5-fluorouracil
90%
5-FU
Katabolisme
Anabolisme
DPD
DHFU
Nucleotiden/Nucleosiden
FdUMP
FUPA
FBAL
Binding
Thymidylate Synthase
dUMP
dTMP
Kinetiek 5-FU bij DPD deficientie
100
Index patient
Index patient simulated data
Controls (n=6)
5-FU (mg/L)
10
1
0,1
0
0,5
1
1,5
time (h)
2
2,5
3
3,5
Ernstige mucositis
Variatie in enzymactiviteit

Enzyminductie
 Eliminatie
verloopt sneller (b.v. door roken)
Onbedoelde interactie (roken en clozapine)
 Bedoelde interactie (fenobarbital en hoog bilirubine)


Enzyminhibitie
 Eliminatie
verloopt trager (b.v. door comedicatie)
Onbedoeld interactie (fluvoxamine en clozapine)
 Bedoelde interactie (ritonavir en andere HIV middelen)

Mechanisme enzyminductie: PXR
Interactie terfenadine-grapefruit
grapefruit
terfenadine
(prodrug)
ECG
afwijkingen
fexofenadine
(actief)
geen ECG effect
Excretie
Renaal
Hepatobiliair
Overig
Principe klaring: Extractieratio

Cl(h) = Q(h) x ER

Grote ER:
 Hoge
klaring door de
lever
 Groot first pass
effect
Excretie via de nier
Stoffen met laag molecuulgewicht
(<300)
 Hydrofiel

Werking nefron
Renale excretie =
glomerulaire filtratie
- passieve terugdiffusie
+ tubulaire secretie
- actieve reabsorptie
Renale excretie (1)

Glomerulaire Filtratie
 Passief
proces
 Mw < 20.000
 Teststof: inuline, EDTA

Passieve terugdiffusie
 pKa
farmacon en pH urine van belang
 Urineflow
 Lipofilie
Renale excretie (2)

Tubulaire secretie:
 Basolaterale
transporters:
 Organische
Anion Transporters (OAT)
 Organische Cation Transporters (OCT)
 Luminale
 PGP
transporters:
(kationtransporter)
 MRP2/4 (aniontransporters)
Renale excretie (2)

Actieve Reabsorptie
 Resorptie
van glucose, aminozuren,
sommige vitaminen.

Endocytose
Meting nierfunctie
Inulineklaring (echte GFR)
 Creatinineklaring (Filtratie + tubulaire
secretie)

 Cockcroft&Gault
 MDRD
Uitslag beïnvloed door kinine, cimetidine,
ranitidine, trimethoprim
 Effectieve renale plasmaflow: PAHklaring

Hepatobiliaire Excretie
(Gal)
Excretie via de gal
Stoffen met groot molecuulgewicht
(>500)
 Lipofiel
 Glucuronide
 Verschillende transportsystemen

 OATPs
 OCTs
 MRP,
PGP
 BCRP
Enterohepatische kringloop





Conjugering
farmacon in de lever
Uitscheiding met de
gal naar de darm
Deconjugering door
ß-glucuronidase uit
darmflora
Heropname
farmacon
Voorbeelden:




Digoxine
Morfine
Ethinylestradiol
lorazepam
Andere excretieroutes (1)

Uitademingslucht
 Inhalatie-anesthetica
 Ethanol
(2% van totale
eliminatie)

Moedermelk
 Lipofiele,

basische stoffen
Speeksel
 pH
range 5 – 7.4 (S/P ratio)
 TDM?
Epirubicin(ol) in plasma/saliva
Concentration (mcg/L)
1000
epirubicin plasma
epirubicinol plasma
epirubicin saliva
epirubicinol saliva
S/P ratio t=6h = 1.18 ± 0.71
S/P ratio t=22h = 1.72 ± 1.00
100
10
1
0
5
10
15
Time (h)
20
25
Andere excretieroutes (2)

Zweet
(experimenteel:
reversed iontoforese)

Haren
 Zware
metalen
 Ethylglucuronide
(ETG), chronisch
alcohol misbruik
Kwantitatieve
Farmacokinetiek
Begrippen

Verdelingsvolume
 Fictief
volume waarover een geneesmiddel zich
verdeelt (Vd geeft aan in welke mate het farmacon
zich buiten de bloedbaan bevindt).

Klaring
 Fictief
volume bloed of plasma dat per
tijdseenheid wordt ontdaan van geneesmiddel

Halfwaardetijd
 Tijd
waarin de hoeveelheid geneesmiddel tot de
helft afneemt als gevolg van klaring
Mathematische beschrijving
ADME processen vinden gelijktijdig
plaats.
 ADME processen zijn voorspelbaar.

Dosis (mg)
Vd
Serumconcentratie
(mg/L)
A
b
Vd 
C
Dosis (mg)
dAb

 Cl  C
dt
Vd
dC Cl

 C
dt Vd
Serumconcentratie
(mg/L)
Renale klaring
Leverklaring
Klaring van zwembadwater….
Vergelijkingen 1ste orde kinetiek
Cl
 ke
Vd
dC

 ke  C
dt

k
et
Ct  C 0  e
ln Ct  ln C 0  ke  t
1-compartimentsmodel
Ander 1ste orde proces in natuur:
Voorbeeld halfwaardetijd

Paracetamol:
4
uur na inname: 100 mg/L
 8 uur na inname: 25 mg/L
 Halfwaardetijd = ?
ln Ct  ln C 0  ke  t
ln C 2  ln C 1  ke  (t 2  t1) C 2 
ln 2
t 2
ke
1
1
2
 C1
2-compartimentsmodel
α–fase: vnl.
bepaald door
verdeling over
compartimenten
ß-fase: vnl.
bepaald door
eliminatie
Meest gebruikte modellen
-fase: verdeling naar en redistributie
vanuit diep compartiment
Orale farmacokinetiek
A: drank
B: tablet
C: tablet retard
AUC en biologische beschikbaarheid
AUC: maat voor blootstelling
 Resultante van diverse processen
 AUC zeer geschikte maat op
biologische beschikbaarheid vast te
stellen:

AUCoraal Dosis i.v.
F

AUCi.v. Dosis oraal
Continue infusie
Hoeveelheid via infuus in = hoeveelheid door klaring uit
R inf
Css 
Cl
k

e t
Ct  Css  (1  e
)
Herhaald doseren
Doseerinterval 4x t½
Doseerinterval 1x t½
Doseerinterval 0,5x t½
Cav 
F  (D )

Cl
Racc  1,44 
t1

2
Fluctuatie  2

t 12
Voorbeeld: nortriptyline
t½= ~ 36 uur
F = 50%
V=18 L/kg
Therapeutisch venster: 50-150 µg/L
Dosisregime A: 1dd50mg tot 1dd150mg
Dosisregime B: 2dd25mg tot 2dd75mg
Vraag1: Wat is de verwachte Cav bij dit regime?
Vraag2: Hoe groot is de cumulatiefactor?
Vraag3: Hoe groot is de fluctuatie per regime?
Voorbeeld: nortriptyline
Cav 
F  (D )

Cl
Cl
 ke
Vd
t1
ln
2
t 12 
Racc  1,44  2
ke

Man 75 kg: Vd = 75*18 = 1350 liter
t½ = 36 uur
V  ln 2 1350  ln 2
Cl 

 26 L / hr
t1 / 2
36
0,5  50 / 24
Cav 
 0,04mg / L  40 g / L
26
36
Rac(1)  1,44   2,16
24

Fluct (1)  2
t
1
2
 2 24 / 36  1,59 (45%)
36
Rac( 2 )  1,44   4,32
12

Fluct (1)  2
t 12
 212 / 36  1,26 (23%)
Invloed van ziekte en ouderdom
Nierfunctie neemt af bij ouder worden.
 Bij geneesmiddelen die >40% renaal
worden geklaard moet hiervoor worden
gecorrigeerd.
 Leverenzym-spectrum kan veranderen
(moeilijk voorspelbaar)
 Verandering plasma-eiwitbinding

 Van
belang voor low-clearance stoffen
 Niet relevant voor high-clearance farmaca
Verandering lichaamssamenstelling
Invloed hypoalbuminemie
Verzadigingskinetiek

Boven grensconcentratie: nulde-orde
dC
  ke
dt

Praktijkvoorbeelden:
 Ethanol
 Fenytoïne
Fenytoïne
Michaelis-Menten kinetiek
nulde orde
eerste orde
Maud Menten & Leonor Michaelis
1879-1960
1875-1949
Populatie Farmacokinetiek
MW\Pharm
(KinPop)
NONMEM
NPEM
Op basis van “limited sampling” plasmawaarden in
combinatie met relevante co-variabelen de kinetiek in het
individu zo goed mogelijk voorspellen.
PK/PD modeling
Development of number N[C, t] of S. aureus as a
function of time t (x-axis) and meropenem concentration C (yaxis).
Farmacodynamiek
Farmacodynamiek

Bestudeert de werking van het
geneesmiddel op het lichaam en het
onderliggende werkingsmechanisme.

Mate waarin een geneesmiddel werkt.
Aangrijpingspunten farmaca




Receptoren
Ionkanalen
Enzymen
Transporteiwitten
Specificiteit
Nooit 100%
 Aspecifieke interacties op basis van
fysisch-chemische eigenschappen.
 Aangrijping op andere receptoren
en eiwitten (affiniteit).
 Effect afhankelijk van fysiologische
reacties: feedback mechanismen.

Receptoren


Farmacon imiteert de werking van endogene
signaalstof: agonist (voorbeeld: salbutamol)
Farmacon blokkeert de werking van endogene
signaalstof: antagonist (voorbeeld: metoprolol)
Ionkanalen




Receptorafhankelijke
ionkanalen.
Membraanpotentiaal
afhankelijke ionkanalen.
Blokkade van ionkanalen door
receptorblokkade of interactie
met andere delen van ionkanaal
(bijvoorbeeld poriekanaal).
Voorbeelden:
 blokkade spanningsafhankelijk Na+ kanalen door
lidocaïne.
 Blokkade Ca2+ kanalen door
verapamil/nifedipine.
Enzymen


Meestal remming van enzymactiviteit.
Werking door:
 Binding
aan active site (competatief).
 Binding aan allosteric site (non-competatief)
 Vals substraat
Transporteiwitten


Transporteiwitten
verplaatsen ionen
en kleine organische
moleculen over
celmembranen.
Voorbeelden:


Omprazol blokkeert
K+/H+ ATPase
SSRI’s remmen de
heropname van
serotonine in het
neuron uiteinde.
Receptorfarmacologie
Betrokken bij aanschakelen
signaaltransductieroutes door endogene
signaalstoffen.
 4 soorten recepten:

 Receptorafhankelijke
ionkanalen
 G-eiwit gekoppelde receptoren
 Kinase gekoppelde receptoren
 Eiwitsynthese regulerende intracellulaire
receptoren
Receptorafhankelijke ionkanalen

3 families





Cys-loop
ATP gestuurd
Glutamaat geactiveerd
Zeer snelle respons na
receptoractivatie
(milliseconden).
In zenuwen en in
spieren.
G-eiwit gekoppelde receptoren






> 1000 receptoren werken via
G-eiwit.
Na activering van de receptor
bindt GDP gebonden G-eiwit.
Vervolgens wordt GDP
vervangen door GTP.
Het G-eiwit splitst en bindt
aan het doeleiwit. GTP
hydrolyseert tot GDP.
Amplificatie van effect via
onder meer second
messenger moleculen.
Respons in seconden.
Cyclasen




Adenylaat cyclase zorgt
voor omzetting van ATP in
second messenger
cyclischAMP (cAMP).
cAMP activeert
proteïnekinase A.
Adenylaat cyclase kan
door G-eiwitten worden
geactiveerd of worden
geremd.
cAMP wordt geinactiveerd
door fosfodiësterase.
Fosfolipasen



Fosfolipase C zorgt voor
splitsing van PIP2 in
inositol-tri-fosfaat (IP3) en
diacylglycerol (DAG).
IP3 zorgt voor stijging van
intracellulair Calcium.
DAG activeert
proteïnekinase C.
Dynamiek in receptorpopulatie

Desensitisatie door:
 Fosforylering
van G-eiwit
 Receptor internalisatie


Receptorrecycling maakt de populatie
dynamisch.
Dimerisatie van membraanreceptor
 Homodimeren
(twee dezelfde receptoren)
 Heterodimeren (twee verschillende receptoren)

Constitutieve activiteit.
Kinase gekoppelde receptoren





Stimulatie van kinase
gekoppelde receptor leidt
tot fosforylering van
intracellulaire tyrosine
residuen.
Tyrosine residuen zorgen
voor RAS activatie.
Hierna cascade van
enzymactivatie, leidend tot
stimulatie DNA transcriptie.
Respons in minuten.
Receptortype bij groei en
differentiatie.
Intracellulaire receptoren



De receptor is niet
membraangebonden,
maar bevindt zich
intracellulair.
De geactiveerde receptor
bindt aan DNA en
vergroot transcriptie van
bepaalde genen.
Respons in uren tot
dagen.
Farmaconwerking



Agonisten: receptoractivatie
Inverse agonisten: receptorinactivatie
Antagonisten: receptorblokkade
Concentratie-Werkings Curve



Maat voor
receptoraffiniteit van
farmacon: EC50 of pD2.
Agonisten met eenzelfde
respons, maar
verschillende affiniteit
vertonen parallele curven
(a,b,c).
Een partieel agonist geeft
een partiële respons. (c
en d hebben dezelfde
affiniteit)
Partieel agonisme
Geven bij maximale receptorbezetting
een gedeeltelijke respons.
 Grootte van fractionele respons wordt
uitgedrukt met intrinsieke activiteit α.
 Partiële agonisten werken in
afwezigheid van een volle agonist
stimulerend. In aanwezigheid van een
volle agonist werken ze partieel
antagonistisch.

Competitief antagonisme


In aanwezigheid van een vaste
concentratie antagonist, is een
agonist uiteindelijk bij voldoende
hoge concentratie in staat het
maximale effect uit te oefenen.
De mate van rechtsverschuiving
hangt af van de affiniteit: pA2.
Non-Competitief antagonisme

In aanwezigheid van een
oplopende concentratie
antagonist daalt het maximale
effect, ongeacht [Agonist].
Farmaconeffecten in de populatie

Per individu respons op
farmacon:



Gradueel, kwantitatief
Wel/Niet, kwalitatief
Op groepsniveau dosiseffect is een curve te
maken.
Werking en nevenwerking
Werking = gewenst effect
 Bijwerking = ongewenst bijeffect (via
andere receptoren en/of doelreceptor in
andere organen).
 Toxisch effect = ongewenst effect dat bij
normaal gebruik niet voorkomt of
waarbij behandeling nodig is.

Therapeutische index

Quotient tussen toxische (25%) en minimaal
effectieve (75%) dosering.
 B.v.
digoxine:
Toxisch: 2,2 microg/l
 Minimaal effectief: 0,8 microg/l
 Ther Index: ca 3

 B.v.
paroxetine
Toxisch: >500 microg/l
 Minimaal effectief: 50 microg/l
 Ther Index: >10

PK-PD relaties


Optimale dosis en therapeutisch venster is niet voor elke
patiënt gelijk.
Het farmacologisch effect zal fluctueren in de tijd.
PK-PD modellen
Farmacokinetisch model
 PK-PD link model
 Farmacodynamisch model

 Direct
 Indirect

Voorbeelden:
 Heparine
(direct)
 Acenocoumarol (indirect)
 Acetylsalicylzuur (indirect
Voorbeeld antibiotica
PD/PD relatie
meropenem en afsterving
Staph.aureus.
PD/PD relatie
tobramycine
doseerschema en
afsterving bacteriën.
Variabiliteit in gevoeligheid voor
farmaca
Interindividuele verschillen in
effectiviteit
 Therapietrouw
 Genetisch
polymorfisme
 Leeftijd/Geslacht/Roken
 Ziekte
 Co-medicatie en voeding (interacties)
 Farmaceutische vorm en toedienroute
 Ontwikkeling tolerantie (desensitisatie)
Variabiliteit nortriptyline spiegels
Polymorfie in transport



P-glycoproteine (ABCB1)
MRP (ABCC1-12)
BCRP
Transporters in lever en nier
Polymorfie in metabolisme
CYP450 2C9
 CYP450 2C19

 Intermediate
 Poor

CYP450 2D6
 Poor
 Intermediate
 Extensive
 Ultrarapid
!
Genotype moet vertaald worden in Fenotype bij
rapportage naar de kliniek
Genetisch polymorfisme
Extensive metaboliser
2 functionele allelen
Intermediate metaboliser 1 functioneel en 1 nietfunctioneel allel
Poor metaboliser
2 niet-functionele
allelen
Ultrarapid metaboliser
>2 functionele allelen
Dosisadaptatie naar fenotype
Ouderen en doseren

Lagere doseringen
 Farmacokinetische
redenen
 Vet
water/verdeling
 Lever/nier klaring
 Eiwitbinding
 Farmacodynamische
 Aantal
receptoren
redenen
Invloed leeftijd op fysiologie
Invloed van ziekte op klaring
Klaring van hexobarbital bij acute hepatitis en cirrose
Farmacon-interacties

Farmaceutisch


Tetracycline met Ca2+
Farmacokinetisch
 Enzyminductie

Rifampicine versnelt afbraak carbamazepine/fenobarbital
 Enzyminhibitie


Erytromycine remt afbraak theofylline
Farmacodynamisch

Folinezuur rescue therapie bij high dose MTX
Voedsel-interacties
Melk en melkproducten (Ca2+)
 Tyraminerijke voeding (bij MAOremmers)
 Grapefruitsap

Specifieke vormen van variabiliteit

Idiosyncrasie
 Sterk
afwijkende reactie op een farmacon t.o.v.
de grote populatie.

Allergie
 Concentratie-onafhankelijke
reactie van
immuunsysteem op toegediend farmacon

Tolerantie
 Gewenning

(langzaam) of tachyfylaxie (snel).
Onttrekkingsverschijnselen
 Rebound
effect na staken behandeling
Rebound effecten na down- en
upregulatie
Succes met het tentamen!