blok 3, 12 - hooggevoelig.org

PNI 2 dag 12 – 17 juni 2012 - Sebastian Schwarz
Website van 9-jarig meisje die haar schoollunches fotografeert: http://neverseconds.blogspot.nl/
NFƘß zit normaliter in het cytoplasma van de cel. IL-6 is voornamelijk buiten de cellen aanwezig. Hoe
kan IL-6 invloed uitoefenen op NFƘß?
Groep 2: Toll like receptors; welke gevarensignalen zijn ermee verbonden? Of wat PAMPs en
DAMPs zijn. Uric acid, MSU, en welke Toll-like receptor daarmee verband houdt.
PAMPs; pathogen associated molecular pattern, normaalgesproken vinden pathogeen-invloeden
buiten de cel plaats waardoor dit verband houdt met Th2.
DAMP; damage associated molecular pattern, normaalgesproken vinden damage-things binnen de
cel plaats waardoor dit verband houdt met Th1.
http://www.jbc.org/content/285/13/9792.full
Zie figuur 7
1
Door teveel consumptie van zout en fructose en te weinig beweging ontstaan jicht-kristallen (‘gout’),
ofwel MSU. MSU, monosodium urate (uric acid), is een DAMP-danger associated molecular pattern.
MSU bindt op de Toll like receptors (TLR) 2 en 4, en MSU gaat de cel in via URAT-1, uric acid
transporter (dit wordt versimpeld weergegeven, alszijnde fagocytose). In de cel zorgt het voor
verhoging van ROS, reactive oxygen species. De TLR activeert dan NFƘß wat voor transcriptie van IL1ß en IL-18 zorgt. IL-1ß zorgt intra-cellulair voor celdood en extracellulair zullen deze interleukines op
andere cellen binden en zorgen voor productie van inflammatoire cytokines. Op TLR4 bindt ook LDL,
LPS en lange SFA, saturated fatty acids. (WM 31)
Groep 5: Hoe substance P reageert met inflammatoire pathways binnen de cel?
Substance P bindt op de NK1receptor (neurokinine), intracellulair activeert dan P38 MAPkinase
waardoor IL-6 wordt geproduceerd. Substance P activeert ook mastcellen wat histamine en TNFα vrij
laat komen. (WM18) Wanneer wordt substance P vrijgegeven? Mechanische stress, een wond, is
hoofdzakelijk verantwoordelijk voor afgifte van substance P.
Groep 1: Wat is de invloed van insuline op de insulinereceptor tijdens inflammatie?
Verhoogd TNFα heeft invloed op de insuline receptor. Op de cel bevinden zich receptoren, genaamd
TNF-R, hierop bindt TNFα. En dat veroorzaakt fosforylysering van de insuline receptor. Het deel van
de insuline receptor genaamd IRS-1 (insulin receptor substrate 1) bevindt zich intracellulair. Hier
bindt de fosfor. En dat betekent slechtere downstream signalling. Het signaal werkt minder goed. Dit
2
leidt tot hyperinsulineamie en verhoogde IGF1. Gefosforylyseerde insuline receptor betekent
verslechterde P38MAPkinase pathway. Waardoor de P38MAPkinase niet meer naar het DNA gaat en
minder celdifferentiatie plaatsvindt. De inflammatie (TNFα) veroorzaakt dus IR. IR betekent minder
receptoren of geen receptoren of een slecht werkende receptor met slecht down-streamsignalling.
TNFα remt in feite het insuline signaal! Dit alles leidt tot een ergere insuline resistentie. (WM25 en
WM16)
P38MAPkinase pathway heeft meerdere functies, namelijk voor meer celdifferentiatie, apoptose of
pro-inflammatoire cytokines.
Groep 3: wat doet cortisol?
Cortisol wordt gewoon opgenomen door de celwand, diffusie. Een cortisolreceptor bevindt zich in
het cytosol. Cortisol beïnvloedt de transciptie van DNA. Dit zorgt voor transcriptie van antiinflammatoire cytokines zoals IL-10, inhibiting NFƘß.
De cortisol receptor komt voor in het cytosol, gebonden aan HSP (heat shock proteins). HSP zijn
verantwoordelijk voor goede proteïne vouwing. HSP komt vrij als cortisol bindt op de cortisol
receptor.
Twee pathways vinden plaats in de nucleus, remmen pro-inflammatory cytokines en bevorderen van
transcriptie van anti-inflammatory cytokines. Maar die zijn langzaam. Een pathway van directe
activatie van anti-inflammatory cytokines, dit is de snelle reactie.
Hoe ontstaat cortisolresistentie? Er is niet genoeg cortisol in de cel, er is geen blokkering van NFƘß,
en dan is er inflammatie. Er wordt vaak medicatie gegeven waardoor er veel cortisol in het lichaam
voorkomt. Er vindt adaptatie plaats door minder cortisolreceptoren en minder gevoelige receptoren
te veroorzaken. Ook de lichaamseigen aanmaak van cortisol verminderd. Early life stress kan ook
programmeren voor ongevoelige cortisolreceptoren. (WM36 en WM20 in het algemeen over stress)
Groep 4: acetyl Co-enzym A en de omzetting van choline in acetylcholine
We hebben het altijd over gezondheid irt energie. Energie, flexibiliteit en adaptiviteit zijn belangrijk.
De omzetting van choline en acetylcholine gaat via ChAT. ChAT, choline acetyl transferase, vraagt om
een co-factor om choline om te zetten in acetylcholine. De co-factor is Acetyl Co enzym A. Om ons te
kunnen laten rusten dan moet de parasympaticus actief worden en dat is afhankelijk van
Acetylcholine. Voor sympaticusactiviteit heb je cortisol wat zorgt voor meer energie.
Wat gebeurd er als er geen Acetylcholine is? Dan overheerst de sympaticus. Acetylcholine is een
centraal metaboliet in de energieproductie.
Energieproductie gaat via 3 stappen
1. Glycolyse (levert 2 ATP); glucose(C6) levert pyruvaat (C3). Pyruvaat moet in de mitochondria
maar daarvoor moet het eerst C2 worden. PDH, pyruvate dehydrogenase, maakt van C3 C2
en daarbij komt 1C vrij en dat wordt CO2 en er komt H+ vrij wat getransporteerd moet
worden.
3
2. C2 gaat in de mitochondria en volgt de citroenzuurcyclus (levert 1ATP). Hier zijn twee
belangrijke dehydrogenase-enzymen om weer C6 te maken want dat betekent meer energie.
Er komen veel geladen elektronen vrij die nodig zijn voor de fosforylysering. B1, B3, B5 en
alfaliponzuur zijn nodig om deze enzymen te kunnen laten werken
3. Hierop volgt de oxidatieve fosforylatie en dat levert ook ATP.
Glucose gaat door oxidatie in de pentose pathway en dat levert NADPH. NADPH is een NADcarrier
welke H+ binden zal.
Uit Acetyl Coenzym A kun je cholesterol, aminozuren, vetzuren en steroïden maken. Cortisol is voor
gluconeogenese. Waarom is testosteron ook belangrijk in fight/flight? Naast energie maakt
testosteron de glucose-opname beter, zonder insuline. Dit gaat via GLUT4 want ANPK wordt actief in
fight/flight.
Bij te weinig acetylcholine dan faalt de citroenzuurcyclus en ook de elektronentransport. NADH kan
niet NAD worden want de H+ kan nergens naartoe. Keto acidose is het gevolg.
Pijn - Referred Pain
In de cortex cingularis hebben we verschillende homunculii voor stikstofbalans, O2, ATP, pH,
bloeddruk etc. Maar ook voor sensual touch! Veel patiënten hebben een tekort aan sensual touch.
Een tekort aan ATP kan pijn veroorzaken maar dus ook een tekort aan sensual touch. Vooral oudere
mensen hebben te weinig sociale contacten en daarmee al snel een tekort aan sensual touch.
Massage is dan effectief als dat heel zachtjes gebeurd. Dan gaat het puur om fysiek contact en niet
om meer zuurstof in het weefsel te krijgen bijvoorbeeld.
Allostatische systemen en het antwoord daarop
O2, pH etc. Hierop wordt gereageerd met: SNS, sympathetic nervous system, HPA-as, Acute phase
proteins, Heat shock proteins, immuunsysteem, HPT, HPG. De goede keuze wordt gemaakt als je
voldoende energie hebt. Een immuunreactie kan totaal niet passend zijn bij het probleem.
Neuropathische pijn
Er zijn mensen met een ander soort pijn. Dan is er geen lokaal probleem waar het opgelost kan
worden. Hoe maak je onderscheid tussen pijnlokalisatie?
De zenuw kan beschadigd zijn, bijvoorbeeld door een snede of knelling of prolapse (de nucleus komt
eruit en oefent druk uit). Cytokinen komen daar vrij; IL-1ß of bv TNFα. Deze zwemmen langs de
zenuw naar het ruggemerg naar de NMDAreceptor. Glutamaat is de substantie die op de NMDA
receptor bindt. En als dit bindt dan opent de receptor en komt calcium binnen en vindt
signaaloverdracht plaats.
De NMDAreceptor wordt beïnvloed door zink. Om de functie te vertragen dan kan je taurine
inzetten. Signaaloverdracht die continu plaatsvindt vanuit de periferie zorgt voor meer glutamaat in
de vesicles en in de synaptische spleet en op de receptoren. Dit heet LTP, long term potentiation, het
4
leren van deze signalen, treedt op. Dus hetzelfde signaal geeft op den duur veel meer informatie dan
nodig. Dus je wordt gevoeliger voor pijn. Substance P en TNFα bevorderen LTP.
Gliacellen
Ookal startte er geen inflammatoire reactie in het ruggemerg maar elders, daar draait het toch op
uit. De langdurige productie van pro-inflammatoire cytokines trekt immuuncellen en glia-cellen aan.
Immuuncellen en gliacellen rondom de neuronen zijn nog gevoeliger en vergroten het signaal.
Immuuncellen komen in zenuwweefsel omdat er mogelijk een infectie zou zijn. Echter vergergeren zij
de ‘onnodige’ reactie. Er volgt meer transmissie via de NMDAreceptor. Gliacellen veranderen van
functie. Uiteindelijk zijn gliacellen macrofagen.
Nociceptoren activeren via substance P of vrij ATP (schade signaal) micro-gliacellen. De activatie van
een gliacel is het begin en het verergert. Morfine wordt gebruikt voor pijn echter veroorzaakt het ook
een grotere pijngevoeligheid! Het verlagen van de morfine verandert dan niets meer. De vraag die
centraal staat is waar wordt de pijn door veroorzaakt.
Gliacellen activeren elkaar. Wat zal voor de patiënt te merken zijn? In de hersenen vergroot het
gebied van activatie en, als er bv pijn is in de knie dan verspreid het zich ook in de periferie. De
perceptie van pijn breidt zich uit, naar bovenbeen of onderbeen bijvoorbeeld. Normaliter start het
centraal, dan decentraliseert het zich, maar gliacellen activeren elkaar driedimensionaal. Binnen een
segment kan het verspreiden, wat betekent dat bijvoorbeeld pijn van de rechter naar de linkerarm
gaat.
Neuromatrix
Wat is belangrijk voor perceptie van pijn? Informatie vanuit het lichaam kan ondergeschikt zijn aan
andere dingen. Lager dan de thalamus zijn regionen die al activeren zoals de HPa-as. Een
stressreactie kan eerst optreden en dan pas de perceptie van pijn. Anatomische gezien is dat een
logische hierarchie. Pijnperceptie vindt plaats in de thalamus. Als er afleiding is die belangrijker is dan
vindt perceptie van pijn niet plaats. En dan kun je nadien bewustwording brengen van dat de pijn in
de hersenen plaats vindt. Manier van reframen.
Naast de neuromatrix hebben we individueel een neurologic signature.
Pijn bestaat uit drie aspecten
Sensoric discriminatief – waar komt de pijn voor
Affective motivationeel- het bevordert een actie die nodig is door de emotie die hiermee
samenhangt
Cognitive evaluatief- wat is het doel ervan. Wat kan je het beste doen, keuze van reactie. Alertheid
verandert.
Active/passive coping
Als er een bedreiging is aan de buitenkant dan kun je vluchten; escapable pain. Dit leidt tot active
coping en activating PAG, fight/flight. Wanneer de pijn inwendig is dan kun je niet vluchten, er
5
ontstaat een passieve coping en er wordt geen actie ondernemen. De PAG is gedoemd tot niets
doen, hide/freeze. Deep learning, een begrip geven in dat ze de keuze hebben, is hier de oplossing.
PAG
Het PAG, de peri-aquaductale grijs, wordt in anatomie niet vaak benoemd maar het ligt rond het
aquaduct en bevat neuronen. Onze bloodbrainbarrier, bbb, helpt het buitenhouden van
inflammatoire cytokines ed. De uitzondering hierop is het gebied rondom het aquaduct, hier is geen
normale bbb. Pro-inflammatoire cytokines moeten juist ook door het liquor in het aquaduct
geregistreerd worden. De hypothalamus moet een inflammatie registreren, naast dat de vagale
zenuw dat perifeer doet, zodat erop gereageerd wordt. Activatie van PAG leidt tot veel mogelijke
verandering; incontinentieproblematiek, hoge bloeddruk, vocalisatie, ademhaling, dilatatie van
pupillen, motorneuronen van de benen en de bekken en de erector komen onder hogere spanning te
staan waardoor bijvoorbeeld seks niet meer gewenst is, defensief gedrag. Als pijn weg is dan kan
alles weer ontspannen. Het beïnvloeden van PAG gaat het beste via kennis. Kennis geeft controle.
Deep learning.
Nociceptieve pijn kan moeilijk uitgebreid benoemd worden, het is heel afgebakend. Wanneer er
meer beschrijving wordt gegeven bij de pijn dan is meer een emotionele factor bij betrokken en zal
het eerder een neuropathische pijn zijn dan enkel nociceptief. Dan is er al sprake van LTP.
Neuropathische pijn kan zijn; hyperalgesia, allodynia (pijn terwijl de stimulus niet pijn zou moeten
doen), en maakt dat de beschrijving difuus emotioneel is en niet enkel feitelijk. Glia-deriverd pain;
vaak eenzijdig.
There’s no pain without attention
Paradoxal therapy; geef een niets-betekenende opdracht bij de pijn. Verbind iets totaal onzinnigs en
nutteloze actie aan de pijnervaring. Als het slaagt dan verander je de neuromatrix van de pijn.
Motor-hypnosis; doe de bewegingen in je gedachten. Maar als dat pijn oproept, dan is het niet goed.
Dus laat de fantasie zo gaan dat het geen pijn doet. ‘Tot nu toe ben je niet mogelijk zo te
bewegen.’Houd in je taal de mogelijkheid tot beweging open. ‘Dus laten we dit in je fantasie doen.
Maar doe het alsjeblieft maar bij 15 cm. En nu laat je het een klein beetje te verder gaan. Maar ga
niet te ver.’Spreek alsof je tegen een klein kind praat, dan krijg je juist een groot effect! Jij kan de rem
zijn ipv dat de patiënt zichzelf remt. Dan wordt de patiënt juist gestimuleerd.
Mirror Therapy; werkt heel goed, met name voor patiënten die beroerte hebben gehad maar hoe
vroeger je start hoe beter het werkt. Na jaren is het moeizaam. Het kan toegepast worden bij
neuropatische pijn in een van de ledematen. Of bij dystrophie patiënten. Laat de mensen het ook
zeggen tegen zichzelf. Begin met kleine veilige invloeden. Graded motor imaginary
(www.noigroup.com) is een programma wat je kunt downloaden als het patiënten betreft waar
beide zijdes zijn aangedaan.
Therapie lokaal
-
Resoleomics
6
-
Substance P antagonisten; serotonin, koriander
TNFa antagonisten; groene thee, pijnboompitten, avocado
Therapie NMDA level
-
Remmen van NMDA; Mg en taurine
Glycine antagonisten; taurine, bosbessen
IL-10 stimulatie verminderd de NMDA activiteit
Therapie on glia-level
-
Remt MAP38kinase; groene thee, bosbessen
Remmen gliacellen; tijm, basilicum, broccoli, koriander etc.
Algemene pijnstilling
-
Morfine like effect; salie, gember, fenegriek, bosvruchten, ui, appel
Algemeen effect; salie, curcuma, gember, selderij, pijnboompitten
7