Chemotherapie en Farmacologie - Nederlandse Vereniging voor

Chemotherapie en
Farmacologie;
Kliniek, Kinetiek, Dynamiek?
Dr Ferry ALM Eskens, Internist-oncoloog
Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
Epidemiologie van kanker
 Life-time risk 33%
 5 jaars overleving 50%
 Overall sterfte 70 %
We genezen een zeer kleine groep
gemetastaseerde zieken
DUS MOETEN WE ZOEKEN NAAR BETERE
BEHANDELINGEN!
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Behandelmogelijkheden van kanker
 Preventie??
 Locale (curatieve) opties;
 Chirurgie, Radiotherapie
 Systemische opties;
 Chemotherapie, hormonen, immunotherapie
Cancer Cell Specific therapie; + experimenteel
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Prevalentie van kanker in Nederland
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
De rol van syteemtherapie bij kanker
 Wat doet het bij welke indicatie bij welke patient?
 Hoe ontwikkelen we nieuwe/betere behandelingen
 Fase III / II / I studies zijn hiervoor nodig
 Hoe evalueren we nieuwe medicijnen
 Klinische eindpunten zoals toxiciteit/effectiviteit
 Farmacokinetiek onderzoek
 Farmacodynamiek onderzoek
 Farmacogenomics onderzoek als locaal speerpunt
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Indicaties voor systeemtherapie
 Curatief
 Adjuvant
 Neo-adjuvant
 Inductie
 Palliatief
Multimodaliteitsdenken is essentieel
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
(Chemo)therapie ontwikkelingstraject
 Fase I
Exploreren
 Fase II
Leren

 Fase III
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Bevestigen
Aangrijpingspunt van je middel
 Antibiotics, Antimetabolites
S
(2-6h)
G2
(2-32h)
M
(0.5-2h)
Vinca alkaloids
Mitotic inhibitors
Taxoids
Alkylating agents
G1
(2-h)
G0
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Aangrijpingspunt van je middel
 DNA synthesis
Antimetabolites
DNA
DNA transcription
Alkylating agents
DNA duplication
Mitosis
Intercalating
agents
Spindle poisons
Basiscursus NVvO 5 februari 2009

Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Aangrijpingspunt van je middel; Moab, TKI
Transmembrane
Receptor
Cellular membrane
K
K
pY
pY
PI3K
pY
pY
pY
pY
Sos
Raf
Grb2
STAT
Akt
PTEN
Ras
K
K
MEK
MAPK
Gene proliferation
Cellcycleprogression
PP
Myc
Cyclin D1
Cyclin D1
DNA
Jun Fos
Myc
Proliferation
Metastases formation
Chemotherapy/
Angiogenesis
Anti-Apoptosis
Radiotherapy Resistance
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Aangrijpingspunt van je middel
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Klinische eindpunten bij studies
 Fase I
toxiciteit/tolerantie/farmacologie
 Fase II
activiteit/farmacologie
 Fase III
effectiviteit (en kwaliteit)
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacokinetiek
 Wat doe jij met het nieuwe medicament?
 Absorptie (oraal), distributie, excretie
 Oraal of intraveneus toegediend
 Compartiment waar je het gaat meten
 Compartiment waar je het wilt weten
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacokinetiek
 Belangrijkste parameters;
 Cmax, Tmax
 Exposure (AUC), T1/2, dalconcentraties bij herhaald doseren
 Orale beschikbaarheid; effecten van voedselopname*
 In het verkeerde compartiment
 Vertaalslag uit in vitro / vivo preklinische modellen
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacokinetiek en correlaties?
BIBW 2992 BS / 1200.0001
AUC ,ss at end of treatment
4000
AUC ,ss [ng*h/mL]
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
10 m g
Red:
20 m g
30 m g
Acne during first course
Green: Rash during first course
gMean
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
45 m g
70 m g
85 m g
100 m g
Voedingseffecten bij orale medicatie
Eskens et al, Clin Cancer Res 2000;6:431-433
Cmax of AUC het belangrijkst??
Effect op te adviseren dosis??
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
HET verhaal van Lapatinib en het gebakken ei
We also believe that GlaxoSmithKline has the obligation to study a lower dose of
lapatinib (an EGFR inhibitor) with food (with or without encouragement from the US
FDA), despite the potential negative impact on SALES. It would be a poor business
decision to target maximum sales at the potential cost of exposing a large number of
patients with breast cancer to the risks of having fried eggs with 1,250 mg of lapatinib.
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacodynamiek
 Wat doet het nieuwe medicament met jou?
 Biologische effecten (tumor, maar vaak surrogaat weefsel)
 Toxiciteit vs veiligheid
 Effectiviteit
 Rontgen follow-up met Rontgen / RECIST criteria
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Onschuldige farmacodynamiek
B in n e n d ijk , R . ( ) 0 3 - 0 4 - 1 9 7 7 ( 3 0 jr . ) M 2 9 3 8 2 5 3
8
6
4
2
0
17-08-07
05-09-07
22-09-07
10-10-07
20-11-07
N e u t r o f ie le n ( B L ) v a n 1 7 - 0 8 - 2 0 0 7 t o t e n m e t 1 8 - 1 2 - 2 0 0 7
18-12-07
Binnendijk, R. () 03-04-1977 (30 jr.) M2938253
10
9
8
7
6
5
17-08-07 28-08-07
11-09-07 21-09-07 02-10-07
16-10-07
20-11-07
Hemoglobine(BL) van 17-08-2007 tot en met 18-12-2007
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
18-12-07
Vervelende farmacodynamiek

Perts, H.J. () 10-11-1967(41jr.) V 1838216
1,000
800
600
400
200
0
21-10-08
28-10-08
31-10-08
03-11-08
11-11-08
18-11-08
ALAT (GPT)(BL) van 21-10-2008tot en met 30-11-2008
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
25-11-08 28-11-08
Farmacodynamiek bij EGFR remmers
EGF-Receptor
Cellular membrane
K
K
pY
pY
PI3K
pY
pY
pY
pY
Sos
Raf
Grb2
STAT
Akt
PTEN
Ras
K
K
MEK
MAPK
Gene proliferation
Cellcycleprogression
PP
Myc
Cyclin D1
Cyclin D1
DNA
Jun Fos
Myc
Proliferation
Metastases formation
Chemotherapy/
Angiogenesis
Anti-Apoptosis
Radiotherapy Resistance
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Leerzame farmacodynamiek; EGFR
Changes in phospho-EGFR in SKIN biopsies; Clin Cancer Res 9,2478,2003
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
A
B
C
D
E
F
% Ki-67 positive
keratinocytes
(n=36; P < 0.0001)
15,0
10,0
5,0
0,0
Pre-treatment
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
On-therapy
Ki-67 positive (%)
30
20,0
25
20
15
10
5
0
Pre
On
Beleidsbepalende farmacodynamiek; EGFR
 Relatie rash en target remming; klinische correlaties??
 (dose-to rash; TKI vs MoAb’s)
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacodynamiek van een nieuw stofje
 Vragen die je je stelt:
 Of er biologisch effect is en via welk target?
 Wanneer (dosering) er effect gezien wordt
 Dosis afhankelijke effecten?
 Relatie effectiviteit-toxiciteit; therapeutisch window
 OBD of MTD ??
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Een EGFR dilemma

 “Cetuximab Shows Activity in
Colorectal Cancer Patients With
Tumors That Do Not Express the
Epidermal Growth Factor
Receptor by
Immunohistochemistry (and VV)”
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
EGFR
HER1
HER2
HER3
HER4
Een ander EGFR dilemma
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Karapetis C et al. N Engl J Med 2008;359:1757-1765
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Wat waar te meten en de betekenis?
VEGF bepaling (patient 0303; KRN951)
sVEGFR2 bepaling (patient 0303; 2 mg KRN951)
12000,0
s V E G F R 2 (p g / m l )
V E G F (p g / m l)
2000,0
10000,0
1500,0
1000,0
500,0
8000,0
6000,0
4000,0
2000,0
0,0
0,0
D0
D2
D15
D27
D56
D0
D2
Days
Je meet in bloed bij een angiogeneseremmer
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
D15
Days
D27
D56
‘indirecte’ farmacodynamiek VEGFR remming
Bloeddrukverloop n
Patiëntnummer 0501
180
160
140
100
80
60
Systolische druk 's morgens
40
Diastolische druk 's morgens
Systolische druk 's avonds
20
Diastolische druk 's avonds
inname/rust dagen
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
st
st
ru
ru
st
ru
g
g
da 8
g
1
da 0
g
1
da 2
g
1
da 4
g
1
da 6
g
1
da 8
g
2
da 0
g
2
da 2
g
2
da 4
g
2
da 6
g
28
ru
st
ru
st
ru
st
ru
st
ru
st
ru
r u st
st
14
6
da
g
4
da
da
g
2
0
da
Tensie in mm Hg
120
MRI/PET; meetbare farmacodynamiek
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacogenomics
Ziekte gerelateerd
(bv performance,
ascites)
Systemische therapie
gerelateerd
(bv kuurschema,
infusieduur)
Patiënt
karakteristieken
(bv leeftijd, geslacht,
etniciteit)
Lichaamsoppervlakte
parameters
(bv BSA, BMI)
Systemische
expositie
Genetische factoren
(bv polymorfismen
in enzymen en
transporters)
Co-medicatie
(bv antibiotica,
alternatieve
medicatie)
Orgaan functie
(bv nier- en
leverfunctie)
Lifestyle
(bv roken, alcohol
gebruik, therapietrouw)
20-95% IIV verklaard o.b.v. genetisch verschil.
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Farmacogenomics
UGT1A1: TATAbox polymorfisme in promotor gebied van
gen. Frequent voorkomend bij Caucasiers.
- gecorreleerd met PK en PD van irinotecan.
10.0
AUC
8
3000
B
SN-38/Irinotecan
AUC (%)
CSN-38G/SN-
38 AUC
25
20
6
2000
15
4
10
8.0
ANC at nadir (109/L)
ASN-38
P = .024
6.0
4.0
1000
2.0
2
5
0
0
TA6/TA6
TA6/TA7
TA7/TA7
0.0
0
TA6/TA6
TA6/TA7
TA7/TA7
TA6/TA6
TA6/TA7
TA7/TA7
TA6/TA6 TA6/TA7 TA7/TA7
UGT1A1*28
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Hoe ontwikkelen we dus medicijnen?

Bench en bed;
Kliniek, Kinetiek EN Dynamiek en Genen (?)
Basiscursus NVvO 5 februari 2009
Basiscursus NVvO 5 februari 2009