Beoordeling stand wetenschap en praktijk

Beoordeling stand wetenschap en praktijk
Allogene hematopoietische stamceltransplantatie bij
epidermolysis bullosa
Datum
Status
14 januari 2014
Definitief
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Colofon
Volgnummer
2013149528
Contactpersoon
drs. J.S. Frankema-Mourer/mw. mr. P.C. Staal
+31 (0)20 797 86 56/87 33
Afdeling
Pakket
Pagina 1 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Inhoud
Colofon—1
Samenvatting—5
1.1
1.2
1.3
2
Inleiding—7
Aanleiding—7
Centrale vraag—7
Leeswijzer—7
2.1
2.2
Wanneer valt een interventie onder de ‘te verzekeren prestaties Zvw’ en
hoe beoordeelt het CVZ dit?—9
Wat zijn de criteria?—9
Hoe toetst het CVZ?—9
3
3.1
3.2
Voldoet de interventie aan de criteria?—11
Om welke zorg gaat het en valt deze onder de noemer ‘geneeskundige zorg’?—11
Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk—11
4
4.1
4.2
Standpunt en consequenties voor de praktijk—15
Standpunt—15
Consequenties voor de praktijk—15
Pagina 3 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Samenvatting
Epidermolysis Bullosa (EB) is een erfelijke huidziekte, die gekenmerkt wordt door de
vorming van blaren en erosies van de huid onder invloed van mechanische druk of
trauma. Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17
verschillende genen met een wisselende klinische presentatie. Bij de ernstige
vormen ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden,
die pijn en deformaties veroorzaken. Ook in andere extracutane weefsels kunnen
erosie- en blaarvorming optreden. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie,
infecties en huidmaligniteiten, met name plaveiselcarcinomen. De prognose van EB
varieert van sterfte voor het eerste levensjaar tot een normale levensverwachting.
De standaardbehandeling voor EB is slechts ondersteunend en bestaat uit goede
wondzorg, voedingstherapie, pijnbestrijding en chirurgische en psychologische
behandeling.
Een nieuwe behandeling voor patiënten met zeer ernstige EB (subtypes: junctionele
EB of dystrofische EB) is een allogene hematopoietische stamceltransplantatie
(HSCT). De rationale van een HSCT is dat stamcellen het vermogen hebben om in
andere celtypen (bijvoorbeeld epitheel in de huid) te differentiëren. De hypothese is
dat chronische huidschade homing van donorstamcellen naar de huid veroorzaakt,
waar zij het afwezige eiwit produceren met vervolgens afname van blaarvorming en
verbetering van de wondgenezing. De procedure gaat gepaard met ernstige
complicaties en mortaliteit.
Op basis van het klinisch relevante effect in de case series bij deze ernstige en
zeldzame ziekte zonder andere behandeloptie en het onderliggend pathofysiologisch
mechanisme van de behandeling kan geconcludeerd worden dat een allogene HSCT
voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ voor de behandeling van
ernstige subtypen van EB (JEN en DEB). Gezien de ernst van de complicaties komen
alleen patiënten met een zeer ernstig klinisch beeld en/of slechte prognose in
aanmerking.
De conclusie dat sprake is van zorg conform ‘de stand van de wetenschap en
praktijk’ betekent dat de behandeling bij genoemde indicatie behoort tot de te
verzekeren prestaties van de Zorgverzekeringswet (Zvw). Om tot zorgvuldige
selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor
HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is
en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.
Pagina 5 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Inleiding
1.1
Aanleiding
De afdeling Kindergeneeskunde van het UMCU heeft het CVZ gevraagd of de
genetische huidziekte epidermolysis bullosa (EB) toegevoegd kan worden aan de uit
de basisverzekering te vergoeden indicaties voor allogene hematopoietische
stamceltransplantatie (HSCT). Ook ZN heeft het CVZ gevraagd om te beoordelen of
stamceltransplantatie bij EB vergoed mag worden uit de basisverzekering.
1.2
Centrale vraag
De centrale vraagt is: voldoet allogene HSCT bij EB aan het criterium ‘de stand van
de wetenschap en praktijk’? Indien wij deze vraag positief beantwoorden, behoort
de interventie bij de genoemde indicatie tot ‘de te verzekeren prestaties’ van de
Zorgverzekeringswet (Zvw).
1.3
Leeswijzer
In hoofdstuk 2 beschrijven wij de algemene criteria waar een interventie aan moet
voldoen om onder het basispakket van de Zvw te vallen. In hoofdstuk 3
beantwoorden we de hiervoor geformuleerde centrale vraag: is sprake van zorg
conform de ‘stand van de wetenschap en praktijk’? In hoofdstuk 4 volgt het
standpunt en de eventuele gevolgen voor de uitvoeringspraktijk.
Pagina 7 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
2
Wanneer valt een interventie onder de ‘te verzekeren
prestaties Zvw’ en hoe beoordeelt het CVZ dit?
2.1
Wat zijn de criteria?
Artikel 10 van de Zvw bevat een opsomming van de te verzekeren risico’s. Het
betreft een globale typering van de prestaties waarop een zorgverzekering recht
moet bieden. Artikel 10 Zvw noemt onder meer de behoefte aan geneeskundige
zorg.
In het Besluit zorgverzekering en in de Regeling zorgverzekering zijn de inhoud en
de omvang van de in artikel 10 Zvw genoemde zorgvormen nader geregeld.
Voor het beoordelen van de onderhavige interventie in dit rapport zijn twee artikelen
in het Besluit zorgverzekeringen relevant. Dat betreft artikel 2.1, tweede lid, waarin
is bepaald dat de inhoud en de omvang van de zorg mede worden bepaald door ‘de
stand van de wetenschap en praktijk’.
Daarnaast is relevant artikel 2.4, eerste lid, Besluit zorgverzekering. Hierin is – voor
zover van belang – het volgende bepaald: geneeskundige zorg omvat zorg zoals
medisch specialisten die plegen te bieden.
2.2
Hoe toetst het CVZ?
Allereerst gaan wij na of de te beoordelen zorg valt onder de omschrijving: ‘zorg
zoals medisch specialisten die plegen te bieden’. Daarna bepalen wij of de zorgvorm
voldoet aan het criterium ‘de stand van de wetenschap en de praktijk’.
Wij hebben onze werkwijze om de stand van de wetenschap en praktijk te bepalen,
beschreven in het rapport Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. Wij
onderzoeken of er wetenschappelijk bewijs is voor de effectiviteit van de zorgvorm.
Daarbij volgen wij de principes van evidence based medicine (EBM). De EBMmethode richt zich op ‘het zorgvuldig, expliciet en oordeelkundig gebruik van het
huidige beste bewijsmateriaal’. Verder is ons algemene uitgangspunt dat er voor
een positieve beslissing over de effectiviteit medisch-wetenschappelijke gegevens
met een zo hoog mogelijke bewijskracht beschikbaar moeten zijn. Mochten
dergelijke gegevens niet beschikbaar zijn, dan kunnen wij beargumenteerd van dit
vereiste afwijken en eventueel genoegen nemen met gegevens die een lagere
bewijskracht hebben.
Pagina 9 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
3
Voldoet de interventie aan de criteria?
3.1
Om welke zorg gaat het en valt deze onder de noemer ‘geneeskundige
zorg’?
EB is een erfelijke huidziekte, die gekenmerkt wordt door de vorming van blaren en
erosies van de huid onder invloed van mechanische druk of trauma. Er zijn meer
dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17 verschillende genen
met een wisselende klinische presentatie. Bij de ernstige vormen ontstaan door de
vorming van blaren en erosies, chronische open wonden, die pijn en deformaties
veroorzaken. Ook in andere extracutane weefsels kunnen erosie- en blaar vorming
optreden. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie, infecties en
huidmaligniteiten, met name plaveiselcarcinomen. De prognose van EB varieert van
sterfte voor het eerste levensjaar tot een normale levensverwachting. De
standaardbehandeling voor EB is slechts ondersteunend en bestaat uit goede
wondzorg, voedingstherapie, pijnbestrijding en chirurgische en psychologische
behandeling. Een nieuwe behandeling voor patiënten met zeer ernstige EB
(subtypes: junctionele EB of dystrofische EB) is een allogene HSCT.
Voor een uitgebreide beschrijving van de interventie en verdere medische informatie
verwijzen wij naar de bijgevoegde ‘Achtergrondrapportage beoordeling stand van de
wetenschap en praktijk; Allogene hematopoietische stamceltransplantatie bij
epidermolysis bullosa.’
Wat de Zvw betreft: allogene HSCT valt onder de geneeskundige zorg zoals medisch
specialisten die plegen te bieden (artikel 10 Zvw en artikel 2.4, eerste lid, Besluit
zorgverzekering). Resteert nog de vraag of de behandeling bij de onderhavige
indicatie (behandeling van patiënten met zeer ernstige EB: subtypes junctionele EB
of dystrofische EB) voldoet aan het criterium ‘de stand van de wetenschap en
praktijk’. In het vervolg gaan wij daar op in.
3.2
Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk
In de bijgevoegde achtergrondrapportage is hierover onder meer het volgende
opgenomen.
In de literatuur werd 1 case series, waarin 6 van 7 kinderen met RDEB met een
allogene myelo-ablatieve HSCT uit beenmerg en/of navelstrengbloed werden
behandeld, gevonden. De follow-up duur was relatief kort; slechts bij 2 patiënten >1
jaar. Bij alle patiënten verbeterde de wondgenezing en verminderde de
blaarvorming. 20% van de cellen in de huidbiopten waren van de donor afkomstig
(hematopoietisch en non-hematopoietisch). Bij 5 van de 6 patiënten werd C7
productie in de huidbiopten aangetoond.
De stamceltherapie ging gepaard met ernstige complicaties en een relatief hoge
mortaliteit van 2/7 (29%). Één patiënt overleed aan een hemorrhagische
cardiomyopathie t.g.v. cyclofosfamide, voordat transplantatie had plaats gevonden
en 1 patiënt aan infecties na een tweede stamceltransplantatie i.v.m. rejectie.
Inmiddels zijn 28 patiënten met EB (22 RDEB/ 6 JEB) getransplanteerd door de
onderzoeksgroep van Tolar (niet gepubliceerde data, verkregen via het centrum van
stamceltransplantaties van het Wilhelmina Kinderziekenhuis: bijlage 3). 18/19
overlevende patiënten hadden een afname van blaarvorming van 75-95% naar <315% van de huidoppervlakte en 1 patiënt naar 30% van de huidoppervlakte. De
mortaliteit bedroeg 9/28 (32%).
Pagina 11 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Uit de resultaten bij alle 6 patiënten in de studie kan geconcludeerd worden, dat de
behandeling een positief effect had met een evidente afname van blaarvorming. De
resultaten ondersteunen het onderliggende pathofysiologische mechanisme van een
allogene stamceltransplantatie, namelijk de productie van C7 door donorcellen in de
huid. Dit werd overigens niet op moleculair niveau aangetoond en het is ook nog
niet duidelijk welk type donorcellen verantwoordelijk is voor de C7 synthese. De
afwezigheid van C7 expressie in 1 patiënt zou volgens de auteurs mogelijk verklaard
kunnen worden door heterozygote donorcellen met slechts 1 normaal C7 gen.
Verder vertoonde geen van de patiënten herstel van ankerfibrillen; de auteurs
suggereren dat voor vorming van ankerfibrillen mogelijk meer tijd (dan 1 jaar)
nodig is.
De mortaliteit is in deze case series hoger dan de transplantatie gerelateerde
mortaliteit, die bekend is van niet-maligne aandoeningen zoals lysosomale
stapelingsziekten van 10-15%. Gezien de chronische open wonden, die
gekoloniseerd zijn met bacteriën, zal wellicht de kans op complicaties, zoals
huidtoxiciteit en (wond)infecties en op mortaliteit bij patiënten met EB hoger zijn.
In deze studie werd een chemotherapieregime gebruikt dat toxischer is dan dat
inmiddels gebruikelijk is voor niet-maligne aandoeningen in Nederland, waarbij een
combinatie van lagere doseringen van busulfan en fludarabine wordt toegediend.
Met dit minder toxische regime is de kans op complicaties lager.
Niet gepubliceerde data van de inmiddels 28 getransplanteerde patiënten door de
groep van Tolar laten zien dat de mortaliteit bij het toxische regime (busulfan,
cyclofosfamide en fludarabine) van 7/15 (47%) hoger was dan bij het minder
toxische regime (fludarabine, busulfan) van 2/13 (14%), dat in tweede instantie
werd toegepast.
Een andere aanpassing in het Nederlandse protocol, die zal bijdragen aan de
veiligheid van de procedure, is dat de HSCT met navelstrengbloed verricht zal
worden. Voordelen t.o.v. de HSCT met beenmerg zijn naast de directe
beschikbaarheid en minder strikte HLA matching criteria, dat er een lagere kans is
op graft-versus-host ziekte, een belangrijke oorzaak van mortaliteit, er een betere
en meer diverse immunoreconstitutie is met minder kans op opportunistische
infecties20,21 en dat navelstrengbloed meer “primitieve” stamcellen bevat, die in
meer celtypen kunnen transdifferentiëren met mogelijk betere engraftment in de
huid en betere resultaten t.a.v. de wondgenezing bij EB.
EB is een aandoening, die bij een aantal subtypen (JEB en RDEB) klinisch zeer
ernstig kan verlopen met een slechte kwaliteit van leven en een beperkte
levensverwachting (JEB). Behalve de behandeling met HSCT zijn er geen andere
behandelopties dan ondersteunende behandeling. Gezien de ernst van de
complicaties zal de behandelend kinderarts bij de individuele patiënt de voordelen
van deze behandeling tegen het risico op ernstige complicaties moeten afwegen.
Concluderend: allogene HSCT is zorg conform ‘de stand van de wetenschap en de
praktijk’ voor de behandeling voor EB, hetgeen geconcludeerd kan worden o.b.v. het
klinisch relevante effect in de case series bij het ontbreken van een andere curatieve
behandeloptie bij een zeer ernstig en zeldzaam ziektebeeld en o.b.v. de
pathofysiologische basis van de behandeling. Aangezien de behandeling gepaard
gaat met ernstige complicaties, komen alleen patiënten met ernstige vormen van EB
(JEB en DEB) met een ernstig ziektebeeld en/of een beperkte levensverwachting
hiervoor in aanmerking. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen
is vereist dat er een indicatieprotocol voor allogene hematopoietische
stamceltransplantatie is, dat er internationale samenwerking tussen de
transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd
Pagina 12 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
worden (zoals in het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMCU).
Voor de uitgebreide beoordeling verwijzen wij naar de bijgevoegde
achtergrondrapportage. De Wetenschappelijke Adviesraad van het CVZ heeft deze in
de decembervergadering van 2013 besproken en akkoord bevonden.
Pagina 13 van 15
DEFINITIEF | Beoordeling stand wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
4
Standpunt en consequenties voor de praktijk
4.1
Standpunt
Het CVZ concludeert dat allogene HSCT voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en
praktijk’ voor de behandeling van ernstige subtypen van EB (JEN en DEB). Deze
behandeling behoort daarmee tot de te verzekeren prestaties van de Zvw. Om tot
zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een
indicatieprotocol voor HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de
transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd
worden. Daarin is voorzien.
4.2
Consequenties voor de praktijk
Omdat het om medisch specialistische zorg gaat, zullen de declaratie en de
vergoeding van de zorg verlopen via het DBC-systeem. De daarvoor benodigde
zorgactiviteiten zijn aanwezig. Deze zorgactiviteiten zijn op dit moment voorzien van
een oranje aanspraakcode (2601), hetgeen in dit geval betekent dat de zorg alleen
bij bepaalde indicaties onder de basisverzekering valt. De aanspraakcodering kan
oranje blijven. Wij zullen wel ons document ‘Overzicht zorgactiviteiten met
aanspraakcode Zvw’, waarin uitleg wordt gegeven over de aanspraakcodes,
aanpassen per eerstkomende wijzigingsdatum. Aan de te vergoeden indicaties zullen
wij de in dit rapport beoordeelde indicatie (EB) toevoegen.
College voor zorgverzekeringen
dr. A. Boer
Lid Raad van Bestuur
Pagina 15 van 15
Achtergrondrapportage beoordeling stand van
de wetenschap en praktijk
Allogene hematopoietische stamceltransplantatie bij
epidermolysis bullosa
Datum
Status
14 januari 2014
Definitief
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Colofon
Volgnummer
2013081251
Contactpersoon
drs. J.S. Frankema-Mourer
+31 (0)20 797 86 56
Afdeling
Pakket
ICD-10 code
Zorgactiviteit
L13.8
192117 en 192119
Auteurs
drs. J.S.Frankema-Mourer, dr. G. Ligtenberg
Pagina 1 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Inhoud
Colofon—1
Samenvatting—5
1
1.1
1.2
1.2.1
1.2.2
1.2.3
1.2.4
1.2.5
1.2.6
1.2.7
1.3
1.3.1
1.3.2
1.3.3
1.3.4
1.3.5
Inleiding—7
Aanleiding—7
Achtergrond epidermolysis bullosa—7
Begrippen—7
Pathogenese—7
Incidentie en klinische presentatie—7
Recessieve junctional EB Herlitz type—8
Recessieve dystrofische EB—8
Standaard Behandeling/ Vergelijkende behandeling—8
(Nieuwe) interventie: allogene hematopoietische stamceltransplantatie—8
Vraagstelling literatuuronderzoek—9
Vraagstelling—9
Patiëntenpopulatie—9
Relevante uitkomstmaten—9
Relevante follow-up duur—9
Vereiste methodologische studiekenmerken—9
2
2.1
2.2
Zoekstrategie & selectie van geschikte studies—11
Zoektermen—11
Selectiecriteria—11
3
3.1
3.2
Resultaten—13
Resultaten literatuursearch—13
Effectiviteit—13
4
Bespreking—15
5
Inhoudelijke consultatie—17
6
Standpunt stand van wetenschap & praktijk—18
7
Literatuurlijst—19
Bijlage 1: Overzicht geselecteerde studies—21
Bijlage 2: Zoekstrategie en resultaten literatuursearch—23
Bijlage 3: Informatie Kindergeneeskunde UMCU—24
Pagina 3 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Samenvatting
Epidermolysis Bullosa (EB) is een erfelijke huidziekte, die gekenmerkt wordt door de
vorming van blaren en erosies van de huid onder invloed van mechanische druk of
trauma. Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17
verschillende genen met een wisselende klinische presentatie. Bij de ernstige
vormen ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden,
die pijn en deformaties veroorzaken. Ook in andere extracutane weefsels kunnen
erosie- en blaarvorming optreden. Complicaties van EB zijn ondervoeding, anemie,
infecties en huidmaligniteiten, m.n. plaveiselcarcinomen. De prognose van EB
varieert van sterfte voor het eerste levensjaar tot een normale levensverwachting.
De standaard behandeling voor EB is slechts ondersteunend en bestaat uit goede
wondzorg, voedingstherapie, pijnbestrijding en chirurgische en psychologische
behandeling.
Een nieuwe behandeling voor patiënten met zeer ernstige EB (subtypes: junctionele
EB of dystrofische EB) is een allogene hematopoietische stamceltransplantatie
(HSCT). De rationale van een HSCT is dat stamcellen het vermogen hebben om in
andere celtypen (bv epitheel in de huid) te differentiëren. De hypothese is dat
chronische huidschade homing van donorstamcellen naar de huid veroorzaakt, waar
zij het afwezige eiwit produceren met vervolgens afname van blaarvorming en
verbetering van de wondgenezing. De procedure gaat gepaard met ernstige
complicaties en mortaliteit.
Op basis van het klinisch relevante effect in de case series bij deze ernstige en
zeldzame ziekte zonder andere behandeloptie en het onderliggend pathofysiologisch
mechanisme van de behandeling kan geconcludeerd worden dat een allogene HSCT
voldoet aan ‘de stand van de wetenschap en praktijk’ voor de behandeling van
ernstige subtypen van EB (JEN en DEB). Gezien de ernst van de complicaties komen
alleen patiënten met een zeer ernstig klinisch beeld en/of slechte prognose in
aanmerking. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen is vereist
dat er een indicatieprotocol voor HSCT is, dat er internationale samenwerking
tussen de transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en
geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.
Pagina 5 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
1
Inleiding
1.1
Aanleiding
De aanleiding voor dit rapport ‘Stand van de wetenschap en praktijk van allogene
stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa’ (EB) is dat de afdeling
Kindergeneeskunde van het UMCU contact heeft opgenomen met het CVZ met de
vraag of deze genetische huidziekte toegevoegd kan worden aan de te vergoeden
indicaties voor allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). Ook ZN
heeft om een beoordeling van de stand en wetenschap gevraagd.
1.2
Achtergrond epidermolysis bullosa
1.2.1
Begrippen
EB is een erfelijke huidziekte, die gekarakteriseerd wordt door de vorming van
blaren en erosies van huid en mucosa onder invloed van mechanische druk of
trauma. EB wordt geclassificeerd in 4 types aan de hand van de localisatie van de
blaren in de epidermis1:
1. EB simplex (EBS): intraepidermaal (t.h.v. de basale keratinocyten of boven
de basale keratinocyten),
2. Junctional EB (JEB): in de lamina lucida van de dermoepidermale junction
(van de basaal membraan)
3. Dystrofische EB (DEB): onder de lamina densa (van de basaal membraan),
in de papillaire dermis t.h.v. de ankerfibrillen.
4. Kindler syndroom (KS): blaren op verschillende niveaus: intraepidermaal,
intra-lamina densa, of sub-lamina densa.
1.2.2
Pathogenese
Er zijn meer dan 25 subtypes, die veroorzaakt worden door mutaties in 17
verschillende genen1. In de meeste gevallen betreft het de volgende mutaties2:
•
EBS: autosomaal dominante mutaties in de KRT5 en KRT14 genen
die coderen voor keratines.
•
JEB: autosomaal recessieve mutaties in LAMA3, LAMB3 en LAMC2
genen die coderen voor laminine-332.
•
DEB: autosomaal dominante of recessieve mutaties in het COL7A1
gen, dat de alpha-1 keten van collageen type VII (C7) codeert.
•
KS: mutaties in het FERMT1 gen, dat het focale adhesie eiwit
fermitine codeert.
1.2.3
Incidentie en klinische presentatie
De incidentie van EB is ongeveer 1/50.000 geboortes. De klinische presentatie is
zeer wisselend afhankelijk van het subtype2. Bij de ernstige vormen (JEB en DEB)
ontstaan door de vorming van blaren en erosies, chronische open wonden, die pijn,
deformaties en verlittekening veroorzaken2. Ook in andere epitheliale (extracutane)
weefsels kunnen erosie- en blaarvorming optreden, zoals haar en nagels (alle
subtypes), mondholte en gebit (alle subtypes), tractus digestivus (JEB en DEB) en
tractus urogenitalis (JEB en DEB)2-4. Complicaties van EB zijn ondervoeding,
anemie, infecties en huidmaligniteiten, m.n. plaveiselcarcinomen2. De ernstige
vormen van EB leiden tot een sterk verminderde kwaliteit van leven en gaan
Pagina 7 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
gepaard met ondraaglijk lijden, zodanig dat er in een enkel geval tot euthanasie is
overgegaan. De prognose van EB varieert van sterfte voor het eerste levensjaar
(o.a. JEB) tot een normale levensverwachting (gelocaliseerde EBS)2.
1.2.4
Recessieve junctional EB Herlitz type
Één van de meest ernstige subtypes is autosomaal recessieve junctional EB Herlitz
type (JEB-H). Dit subtype wordt veroorzaakt door afwezigheid van functioneel
laminine-332, dat een rol speelt in de adhesie van basale keratinocyten aan de
basaal membraan en de dermis5. Patiënten hebben naast gegeneraliseerde pijnlijke
blaren, erosies en granulatieweefsel, ook mucosale betrokkenheid met heesheid,
dyspnoe en stridor, anemie en failure to thrive. Kinderen met JEB-H overlijden
binnen de eerste 3 levensjaren6.
1.2.5
Recessieve dystrofische EB
Een ander ernstig subtype is gegeneraliseerde recessieve dystrofische EB (RDEB),
dat wordt veroorzaakt door een sterk gereduceerde of afwezige expressie van C7,
dat een belangrijke component is van ankerfibrillen en betrokken is bij de adhesie
van de basaal membraan aan de dermis7. Patiënten hebben ernstige
huidsymptomen zoals gegeneraliseerde pijnlijke blaren, erosies en
granulatieweefsel, open wonden en multipele plaveiselcarcinomen. Daarnaast
hebben patiënten ook extracutane complicaties: pseudosyndactylie,
oesofagusstricturen, anemie, ectropion, korte tong en ernstige cariës. Patiënten met
RDEB overlijden tussen 30-50 jaar, meestal aan metastasen van
huidmaligniteiten8,9.
1.2.6
Standaard Behandeling/ Vergelijkende behandeling
Er is geen curatieve behandeling voor EB. De behandeling is alleen
symptomatisch/ondersteunend en multidisciplinair en bestaat uit:
•
wondpreventie en goede wondzorg. Door blaarvorming, persisterende
inflammatie, microbiële kolonisatie en ondervoeding ontstaan chronische
open wonden, die ernstige infecties (sepsis), pijnsymptomen en deformaties
kunnen veroorzaken,
•
voedingstherapie: sondevoeding, voedingssupplementen10,
•
chirurgie: oesofagusdilataties11, ingrepen i.v.m. pseudosyndactylie en
huidmaligniteiten4,
•
pijnbestrijding: medicatie, niet-medicamenteus,
•
psychologische evaluatie en eventueel behandeling.
Deze multidisciplinaire ondersteunende behandeling is kostbaar en bedraagt naar
schatting bij patiënten met ernstige EB meer dan 400.000 euro per jaar.
1.2.7
(Nieuwe) interventie: allogene hematopoietische stamceltransplantatie
In 2006 heeft het CVZ beoordeeld dat autologe/allogene hematopoietische
stamceltransplantaties (HSCT) voldoen aan de stand van de wetenschap en de
praktijk voor de volgende indicaties: hematologische maligniteiten, een aantal solide
tumoren, hemoglobinopathie, auto-immuunziekten en immuundeficiënties, en
metabole stoornissen (stapelingsziekten) bij kinderen. Inmiddels is er veel ervaring
met HSCT voor maligne en niet-maligne indicaties bij volwassenen en kinderen in
Nederland.
Voorafgaande aan een allogene HSCT wordt het autologe beenmerg vernietigd door
middel van high dose chemotherapie en/of radiotherapie12. Vervolgens worden de
stamcellen van een familielid of een niet verwante donor uit beenmerg, perifeer
bloed of navelstrengbloed bij de patiënt geïnfundeerd, waarna na 2-3 weken
Pagina 8 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
beenmergherstel optreedt12. Na de procedure wordt de patiënt gedurende een
aantal maanden met immuunsuppressiva behandeld om graft-versus-host ziekte te
voorkomen. De opname duurt minimaal 4 weken. Door de toxische doseringen van
chemotherapie en/of radiotherapie (hoger dan gebruikelijk bij kanker) gaat de
procedure gepaard met risico op ernstige complicaties12 op de korte termijn,zoals
infecties, bloedingen, infertiliteit, mucositis, rejectie, acute graft-versus-host ziekte
en op de lange termijn zoals infecties, chronische graft-versus-host ziekte,
secundaire maligniteiten en myelodysplasie/leukemie, cardiale ziekte en
longtoxiciteit.
Een mogelijk nieuwe indicatie voor een allogene HSCT is ernstige EB (subtypes: JEB
of DEB). De rationale van een allogene HSCT is dat stamcellen het vermogen
hebben om in andere celtypen te differentiëren14. De hypothese is dat chronische
huidschade homing van (allogene) stamcellen (uit het beenmerg) naar de huid
veroorzaakt. Daarna kunnen de donor stamcellen in keratinocyten differentiëren en
het afwezige eiwit produceren. Deze hypothese wordt ondersteund door
dierexperimenteel onderzoek, waarbij infusie met wild type stamcellen resulteerde
in een verminderde blaarvorming en C7 productie in de huid in C7- deficiënte
muizen15.
Patiënten met ernstige EB hebben chronische open wonden met bacteriële
kolonisatie en hebben daardoor een grotere kans op complicaties zoals huidtoxiciteit
en infecties13.
1.3
Vraagstelling literatuuronderzoek
1.3.1
Vraagstelling
Voldoet allogene HSCT voor de behandeling van EB aan de stand van de wetenschap
en de praktijk?
1.3.2
Patiëntenpopulatie
Zeer ernstige EB (JEB of DEB)
1.3.3
Relevante uitkomstmaten
Afname blaarvorming/verbetering wondgenezing
Chimerisme (cellen van donor/patiënt), Collageen type VII (C7)/laminine 337,
ankerfibrillen in huidbiopten
Complicaties gerelateerd aan transplantatie: infecties, rejectie, bloedingen,
mucositis, graft-versus-host ziekte, mortaliteit.
1.3.4
Relevante follow-up duur
Tenminste 1 jaar
1.3.5
Vereiste methodologische studiekenmerken
Het CVZ heeft het instrument “Passend bewijs” ontwikkeld om te beoordelen of er
bij een vraagstelling naar de effectiviteit van een bepaalde behandeling valide
redenen zijn om genoegen te nemen met studies van lagere kwaliteit dan het
niveau van gerandomiseerd vergelijkend onderzoek.
Voor deze vraagstelling werd de checklist voor passend bewijs ingevuld. Aangezien
het aantal patiënten met ernstige vormen van EB zeer laag is (2-3 nieuwe
patiënten/jaar in Nederland), geen andere behandeling dan ondersteunende
Pagina 9 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
therapie beschikbaar is, er een duidelijke pathofysiologisch mechanisme van de
interventie bij deze aandoening is en patiënten met ernstige vormen van EB een
slechte prognose hebben is een gerandomiseerde gecontroleerde studie niet
haalbaar en kan genoegen genomen worden met studies van lagere kwaliteit zoals
case series.
Pagina 10 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
2
Zoekstrategie & selectie van geschikte studies
2.1
Zoektermen
Het CVZ heeft op 1 maart 2013 een literatuur search verricht met de zoektermen
“Epidermolysis Bullosa” OR “epidermolysis bullosa” AND “cells” OR “cell” AND
“transplant” OR “transplants” OR “transplantation”. De exacte zoekstrategie is
weergegeven in Bijlage 2.
De literatuur search is doorgevoerd in Medline voor de periode tot 1 maart 2013.
De websites van de volgende organisaties zijn gescreend betreffende uitgebrachte
standpunten omtrent: allogene stamceltransplantatie bij EB: AETNA, CIGNA, G-BA
en LBI.
De websites van de volgende organisaties zijn gescreend betreffende richtlijnen
voor allogene stamceltransplantatie bij EB: National Guideline Clearinghouse (NGC),
Guidelines International Network (G-I-N) en NICE.
2.2
Selectiecriteria
In –en exclusie van de gevonden literatuur gebeurde op basis van abstracts. Indien
artikelen niet op basis van de abstract konden worden geëxcludeerd zijn de gehele
artikelen bekeken.
De volgende in- en exclusie criteria zijn gebruikt bij de selectie van artikelen:
Inclusiecriteria:
•
Allogene hematopoietische stamceltransplantatie
•
EB
•
Case series
Exclusiecriteria:
•
Beschrijvende reviews
Pagina 11 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
3
Resultaten
3.1
Resultaten literatuursearch
Er zijn in de search 12 publicaties (zie Bijlage 2) en geen standpunten of richtlijnen
gevonden. Selectie vond plaats op basis van de abstracts door twee beoordelaars.
Er werd 1 fase 1-fase 2 studie geselecteerd, namelijk een case series, waarin
patiënten met RDEB behandeld werden met een allogene stamcel transplantatie16.
De geselecteerde studie is weergegeven in Bijlage 1.
3.2
Effectiviteit
In de case series van Wagner et al. werden 6 van 7 patiënten met RDEB met een
leeftijd tussen 15 maanden en 14.5 jaar behandeld met een allogene myeloablatieve HSCT16. Patiënten werden voorbehandeld met high dose chemotherapie
(bestaand uit busulfan, fludarabine en cyclofosfamide). Vijf patiënten kregen een
HLA-dentieke stamceltransplantatie (4: beenmerg; 1: beenmerg en
navelstrengbloed) en 1 patiënt een niet-verwante donor transplantatie
(navelstrengbloed). Na de transplantatie werden patiënten behandeld met
ciclosporine en mycofenolaat mofetil ter preventie van graft-versus-host ziekte. De
follow-up duur varieerde van 130 tot 799 dagen, waarvan van 2 patiënten >1 jaar
(387 en 799 dagen).
Alle 6 patiënten hadden verminderde blaarvorming en een verbeterde
wondgenezing, hetgeen beoordeeld werd door de ouders van de patiënten (foto’s
duidelijke verbetering). De klinische verbetering werd niet op dezelfde wijze in de
verschillende patiënten geobjectiveerd. Bij 3 patiënten werd een afname van
percentage (niet duidelijk hoeveel) aangedane huid geconstateerd; bij 2 patiënten
een percentage afname in verbandgebruik en bij de laatste 2 patiënten werd meer
weerstand tegen blaarvorming gemeten.
Bij alle 6 patiënten bestond het beenmerg en bloed geheel uit
lymfohematopoietische donorcellen. In de huidbiopten in het eerste jaar na
transplantatie werd chimerisme aangetoond met 20% (mediaan) hematopoietische
en non-hematopoietische donorcellen. Bij 5 patiënten werd in de huidbiopten C7
aangetoond. In geen van de patiënten waren rijpe ankerfibrillen aanwezig, slechts in
1 patiënt werden rudimentaire fibrillaire structuren geobserveerd.
Één patiënt overleed, voordat de transplantatie plaats vond, aan een
hemorrhagische cardiomyopathie waarschijnlijk tgv cyclofosfamide. Een andere
patiënt overleed aan infecties na een tweede (niet-verwante) stamceltransplantatie
(navelstrengbloed) i.v.m. rejectie van de eerste (niet-verwante)
stamceltransplantatie (navelstrengbloed). Andere complicaties die optraden waren:
mucositis (6), hyperbilirubinemie(4), nierinsufficiëntie, waarvoor tijdelijk
hemodialyse (2), opportunistische infecties (3) en huidtoxiciteit. Geen van de
patiënten ontwikkelde een graft-versus-host ziekte.
Pagina 13 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
4
Bespreking
In de literatuur werd 1 case series, waarin 6 van 7 kinderen met RDEB met een
allogene myelo-ablatieve HSCT uit beenmerg en/of navelstrengbloed werden
behandeld, gevonden16. De follow-up duur was relatief kort; slechts bij 2 patiënten
>1 jaar. Bij alle patiënten verbeterde de wondgenezing en verminderde de
blaarvorming. 20% van de cellen in de huidbiopten waren van de donor afkomstig
(hematopoietisch en non-hematopoietisch). Bij 5 van de 6 patiënten werd C7
productie in de huidbiopten aangetoond.
De stamceltherapie ging gepaard met ernstige complicaties en een relatief hoge
mortaliteit van 2/7 (29%). Één patiënt overleed aan een hemorrhagische
cardiomyopathie tgv cyclofosfamide, voordat transplantatie had plaats gevonden en
1 patiënt aan infecties na een tweede stamceltransplantatie i.v.m. rejectie.
Inmiddels zijn 28 patiënten met EB (22 RDEB/ 6 JEB) getransplanteerd door de
onderzoeksgroep van Tolar (niet gepubliceerde data, verkregen via het centrum van
stamceltransplantaties van het Wilhelmina Kinderziekenhuis: bijlage 3). 18/19
overlevende patiënten hadden een afname van blaarvorming van 75-95% naar <315% van de huidoppervlakte en 1 patiënt naar 30% van de huidoppervlakte. De
mortaliteit bedroeg 9/28 (32%).
Uit de resultaten bij alle 6 patiënten in de studie kan geconcludeerd worden, dat de
behandeling een positief effect had met een evidente afname van blaarvorming. De
resultaten ondersteunen het onderliggende pathofysiologische mechanisme van een
allogene stamceltransplantatie, namelijk de productie van C7 door donorcellen in de
huid. Dit werd overigens niet op moleculair niveau aangetoond en het is ook nog
niet duidelijk welk type donorcellen verantwoordelijk is voor de C7 synthese. De
afwezigheid van C7 expressie in 1 patiënt zou volgens de auteurs mogelijk verklaard
kunnen worden door heterozygote donorcellen met slechts 1 normaal C7 gen.
Verder vertoonde geen van de patiënten herstel van ankerfibrillen; de auteurs
suggereren dat voor vorming van ankerfibrillen mogelijk meer tijd (dan 1 jaar)
nodig is.
De mortaliteit is in deze case series hoger dan de transplantatie gerelateerde
mortaliteit, die bekend is van niet-maligne aandoeningen zoals lysosomale
stapelingsziekten van 10-15% (bijlage 3). Gezien de chronische open wonden, die
gekoloniseerd zijn met bacteriën, zal wellicht de kans op complicaties, zoals
huidtoxiciteit en (wond)infecties en op mortaliteit bij patiënten met EB hoger zijn.
In deze studie werd een chemotherapieregime gebruikt dat toxischer is dan dat
inmiddels gebruikelijk is voor niet-maligne aandoeningen in Nederland, waarbij een
combinatie van lagere doseringen van busulfan en fludarabine wordt toegediend
(www.EBMT.org; zie bijlage 3). Met dit minder toxische regime is de kans op
complicaties lager17.
Niet gepubliceerde data van de inmiddels 28 getransplanteerde patiënten door de
groep van Tolar laten zien dat de mortaliteit bij het toxische regime (busulfan,
cyclofosfamide en fludarabine) van 7/15 (47%) hoger was dan bij het minder
toxische regime (fludarabine, busulfan) van 2/13 (14%), dat in tweede instantie
werd toegepast (bijlage 3).
Een andere aanpassing in het Nederlandse protocol, die zal bijdragen aan de
veiligheid van de procedure, is dat de HSCT met navelstrengbloed verricht zal
worden. Voordelen t.o.v. de HSCT met beenmerg zijn naast de directe
beschikbaarheid en minder strikte HLA matching criteria, dat er een lagere kans is
Pagina 15 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
op graft-versus-host ziekte, een belangrijke oorzaak van mortaliteit 18,19, er een
betere en meer diverse immunoreconstitutie is met minder kans op opportunistische
infecties20,21 en dat navelstrengbloed meer “primitieve” stamcellen bevat, die in
meer celtypen kunnen transdifferentiëren met mogelijk betere engraftment in de
huid en betere resultaten t.a.v. de wondgenezing bij EB.
EB is een aandoening, die bij een aantal subtypen (JEB en RDEB) klinisch zeer
ernstig kan verlopen met een slechte kwaliteit van leven en een beperkte
levensverwachting (JEB). Behalve de behandeling met HSCT zijn er geen andere
behandelopties dan ondersteunende behandeling. Gezien de ernst van de
complicaties zal de behandelend kinderarts bij de individuele patiënt de voordelen
van deze behandeling tegen het risico op ernstige complicaties moeten afwegen.
Concluderend: allogene HSCT is zorg conform ‘de stand van de wetenschap en de
praktijk’ voor de behandeling voor EB, hetgeen geconcludeerd kan worden o.b.v.
het klinisch relevante effect in de case series bij het ontbreken van een andere
curatieve behandeloptie bij een zeer ernstig en zeldzaam ziektebeeld en o.b.v. de
pathofysiologische basis van de behandeling. Aangezien de behandeling gepaard
gaat met ernstige complicaties, komen alleen patiënten met ernstige vormen van EB
(JEB en DEB) met een ernstig ziektebeeld en/of een beperkte levensverwachting
hiervoor in aanmerking. Om tot zorgvuldige selectie van patiënten te kunnen komen
is vereist dat er een indicatieprotocol voor allogene hematopoietische
stamceltransplantatie is, dat er internationale samenwerking tussen de
transplanterende centra is en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd
worden (zoals in het Wilhelmina Kinderziekenhuis/UMCU: zie bijlage 3).
Pagina 16 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
5
Inhoudelijke consultatie
De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Immunologie en Dermatologie
en Venereologie werden geconsulteerd. De
Reactie van Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde was als volgt:
Epidermolysis bullosa is een zeldzame, maar zeer ernstige en invaliderende ziekte
waar geen curatieve therapie voor beschikbaar was tot voor kort. Gebaseerd op
degelijk proefdierwerk is door de grote stamceltransplantatiegroep in Minnesota in
2010 beschreven dat stamceltransplantatie (SCT) leidde tot verbetering van de
symptomen (Wagner et al., N Engl J Med 2010, 363, 629-639, met een follow-up in
Lancet, 2013, 282, 1214-1223). In het begeleidende editorial door Bruckner (N Eng
J Med 2010, 363, 680-682) wordt de relevantie van deze gegevens benadrukt, met
als aanvullende suggestie dat een ‘larger patient cohort’ nodig is voor de lange
termijn beoordeling. Deze gegevens zijn opgenomen in het conceptrapport.
Het niveau van de ‘evidence’ voor de effectiviteit van de behandeling betreft een
‘bewijs volgens classificatie C/D’ (niet vergelijkend onderzoek; blz. 13 uit het CVZ
rapport ‘Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk, CVZ, 2007). Gezien de
aard van de behandeling en het aantal patiënten is dit momenteel de hoogst
mogelijke graad van evidence. De evidence wordt nog verder versterkt door de
aangeleverde, nog ongepubliceerde, gegevens van de groep uit Minnesota.
Op basis hiervan ondersteunt de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
het conceptrapport om de behandeling van patiënten met epidermolysis bullosa met
allogene stamceltransplantatie op te nemen in het te verzekeren basispakket.
De Nederlandse Vereniging voor Immunologie en Dermatologie en Venereologie
hebben niet gereageerd.
Pagina 17 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
6
Standpunt stand van wetenschap & praktijk
Allogene HSCT is zorg conform ‘de stand van wetenschap en praktijk’ voor de
behandeling van ernstige subtypen van EB (JEB en DEB). Om tot zorgvuldige
selectie van patiënten te kunnen komen is vereist dat er een indicatieprotocol voor
HSCT is, dat er internationale samenwerking tussen de transplanterende centra is
en dat de resultaten gedocumenteerd en geëvalueerd worden. Daarin is voorzien.
Pagina 18 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
7
Literatuurlijst
1. Fine JD, Eady RA, Bauer EA, et al. The classification of inherited epidermolysis
bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis
and Classification of EB. J Am Acad Dermatol 2008;58:931-50.
2. Laimer M, Bauer J, Murrell DF. Epidemiology, pathogenesis, and clinical features
of epidermiolysis bullosa. UpToDate 2013;1-63.
3. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of
inherited epidermolysis bullosa: part I. Epithelial associated tissues. J Am Acad
Dermatol 2009;61:367-84.
4. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of
inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol
2009;61:387-402.
5. Yuen WY, Lemmink HH, van Dijk-Bos KK, et al. Herlitz junctional epidermolysis
bullosa: diagnostic features, mutational profile, incidence and population carrier
frequency in the Netherlands. Br J Dermatol 2011;165:1314-22.
6. Yuen WY, Duipmans JC, Molenbuur B, et al. Long-term follow-up of patients with
Herlitz-type junctional epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 2012;167:374-82.
7. van den Akker PC, Jonkman MF, Rengaw T, et al. The international dystrophic
epidermolysis bullosa patient registry: an online database of dystrophic
epidermolysis bullosa patients and their COL7A1 mutations. Hum Mutat
2011;32:1100-7.
8. Mellerio JE, Weiner M, Denyer JE, et al. Medical management of epidermolysis
bullosa: Proceedings of the IInd International Symposium on Epidermolysis
Bullosa, Santiago, Chile, 2005. Int J Dermatol 2007;46:795-800.
9. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, et al. Epidermolysis bullosa and the risk of lifethreatening cancers: the National EB Registry experience, 1986-2006. J Am
Acad Dermatol 2009;60:203-11.
10. Hubbard L, Haynes L, Sklar M, et al. The challenges of meeting nutritional
requirements in children and adults with epidermolysis bullosa: proceedings of a
multidisciplinary team study day. Clin Exp Dermatol 2011;36:579-83.
11. Ksia A, Mosbahi S, Ben BM, et al. [Esophageal strictures in children with
epidermolysis bullosa]. Arch Pediatr 2012;19:1325-9.
12. Cutler C. The approach to hematopoietic cell transplantation survivorship.
UpToDate 2013;
13. Tolar J, Wagner JE. Management of severe epidermolysis bullosa by
haematopoietic transplant: principles, perspectives and pitfalls. Exp Dermatol
2012;21:896-900.
14. Korbling M, Katz RL, Khanna A, et al. Hepatocytes and epithelial cells of donor
origin in recipients of peripheral-blood stem cells. N Engl J Med 2002;346:73846.
15. Tolar J, Ishida-Yamamoto A, Riddle M, et al. Amelioration of epidermolysis
bullosa by transfer of wild-type bone marrow cells. Blood 2009;113:1167-74.
16. Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, et al. Bone marrow transplantation
for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2010;363:629-39.
17. Bartelink IH, van Reij EM, Gerhardt CE, et al. Fludarabine and exposuretargeted busulfan compares favorably with busulfan/cyclofosfamide-based
regimens in pediatric HCT: maintaining efficacy with less toxicity. Submitted
2013;
18. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al. Outcomes of transplantation of
unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute
leukaemia: a comparison study. Lancet 2007;369:1947-54.
Pagina 19 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
19. Kumar P, Defor TE, Brunstein C, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation in adult acute lymphocytic leukemia: impact of donor source on
survival. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:1394-400.
20. Clave E, Rocha V, Talvensaari K, et al. Prognostic value of pretransplantation
host thymic function in HLA-identical sibling hematopoietic stem cell
transplantation. Blood 2005;105:2608-13.
21. Talvensaari K, Clave E, Douay C, et al. A broad T-cell repertoire diversity and an
efficient thymic function indicate a favorable long-term immune reconstitution
after cord blood stem cell transplantation. Blood 2002;99:1458-64.
Pagina 20 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Bijlage 1: Overzicht geselecteerde studies
Eerste auteur,
Jaar van
publicatie
Type
Onderzoek,
follow-up duur
Aantal
patiënten
Interventie en
vergelijkende
behandeling
Indicatie
Relevante
uitkomstmate
n
Resultaten
Commentaar1
Risk
of
bias2
Bewijsklasse3
Wagner et al,
2010
Case series.
Follow-up duur:
130-799 dagen.
N=7 kinderen,
leeftijd 15
maanden en
14.5 jaar.
Allogene myeloablatieve
stamceltransplantatie (tx)
uit beenmerg (BM) of
navelstrengbloed met
voorafgaande high dose
chemotherapie
Recessief
dystrofische
EB
Blaarvorming/
wondgenezing.
Huidbiopten
<1 jr:
chimerisme,
C7,
ankerfibrillen.
Complicaties:
infecties,
mucositis,
hyperbilirubine
mie, nierfalen,
graft-versushost ziekte
(GVH), dood.
-1 patiënt geen tx ivm
hemmorhagische cardiomyopathie tgv cardiotoxiciteit
cyclofosfamide.
-5 patiënten HLA-identieke
beenmergtx, waarvan 1 ook
navelstrengbloed.
-1 patiënt niet-verwante
navelstreng bloed tx.
-4/5 geen immuunsuppressiva op
lange termijn.
-6/6 verbeterde wondgenezing en
verminderde mucocutane
blaarvorming <d 100 na tx,
waarvan 3/6 , d 30 na tx: 3
afname percentage wondgebruik,
Stopdag na tx
van immuunsuppressiva niet
duidelijk.
Tijdstippen
huidbiopten
lijken wisselend
in verschillende
patiënten.
Verbetering
wondgenezing
niet eenduidig
gemeten:
percentage
aangedane huid
(3), percentage
Laag
C
1
Inclusief opmerkingen over beoordeling van kwaliteit van de studie met name bij niet vergelijkende studies.
Te bepalen aan de hand van vragenlijst/tabellen (volgnr. 2010019636). Kans op vertekening in de resultaten: hoog, laag, onduidelijk.
3
Zoals gedefinieerd in rapport “Beoordeling stand van wetenschap en praktijk” (volgnr. 27071300):
A1: systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau;
A2: gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en voldoende omvang (RCT);
B : vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken van A2;
C : niet-vergelijkend onderzoek;
D : mening van deskundigen.
Deze classificering is van toepassing op therapeutische interventies. Ongeacht het niveau moet het bewijs peer reviewed gepubliceerd zijn.
2
Pagina 21 van 24
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Eerste auteur,
Jaar van
publicatie
Type
Onderzoek,
follow-up duur
Aantal
patiënten
Interventie en
vergelijkende
behandeling
Indicatie
Relevante
uitkomstmate
n
Resultaten
Commentaar1
2 afname percentage (25-75%) in
verbandgebruik, 2 meer weerstand
tegen blaarvorming
-5/6: C7 aanwezig in huidbiopt,
0/6 ankerfibrillen.
afname
verbandgebruik
(2), weerstand
tegen
blaarvorming (2).
-Na tx 6/6 complete vervanging
BM of bloed door hematopietische
donorcellen. 6/6 chimerism in
huid: mediaan 20% donor.
Complicaties: dood (2/6) (1 tgv
infectie na 2e tx ivm rejectie),
mucositis (6), hyperbiliribunemie
(4/6), nierfalen waarvoor tijdelijk
hemodialyse (2/6),
opportunistische infecties (3/6),
GVH (0), huidtoxiciteit (1/6).
Pagina 22 van 24
Risk
of
bias2
Bewijsklasse3
DEFINITIEF | Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk | 14 januari 2014
Bijlage 2: Zoekstrategie en resultaten literatuursearch
Allogene stamceltransplantatie bij epidermolysis bullosa
• Searchdatum: 1-3-2013
• Databases/websites: Medline (Pubmed)
Zoektermen: Epidermolysis bullosa, Cell, cells, transplants, transplantation.
Referentie
1.
Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, et al. Bone marrow transplantation for
recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2010; 363(7): 629-39.
2. Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S, et al. Correction of junctional epidermolysis bullosa by
transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nat Med 2006; 12(12):
1397-402.
3. Abdul-Wahab A, Petrof G, McGrath JA. Bone marrow transplantation in epidermolysis
bullosa. Immunotherapy 2012; 4(12): 1859-67.
4. Tolar J and Wagner JE. Management of severe epidermolysis bullosa by haematopoietic
transplant: principles, perspectives and pitfalls. Exp Dermatol 2012; 21(12): 896-900.
5. Kiuru M, Itoh M, Cairo MS, et al. Bone marrow stem cell therapy for recessive dystrophic
epidermolysis bullosa. Dermatol Clin 2010; 28(2): 371-xiii.
6. Tolar J, Mehta PA, Walters MC. Hematopoietic cell transplantation for nonmalignant
disorders. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18(1 Suppl): S166-S171.
7. Uitto J, Christiano AM, Mclean WHI, et al. Novel molecular therapies for heritable skin
disorders. J Invest Dermatol 2012; 132(3 Pt 2): 820-8.
8. Tolar J, Blazar BR, Wagner JE. Concise review: Transplantation of human hematopoietic
cells for extracellular matrix protein deficiency in epidermolysis bullosa. Stem Cells 2011;
29(6): 900-6.
9. Charruyer A and Ghadially R. What's new in dermatology: epidermal stem cells. G Ital
Dermatol Venereol 2011; 146(1): 57-67.
10. Tolar J, Xia L, Riddle MJ, et al. Induced pluripotent stem cells from individuals with
recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol 2011; 131(4): 848-56.
11. Petrova A, Ilic D, McGrath JA. Stem cell therapies for recessive dystrophic epidermolysis
bullosa. Br J Dermatol 2010; 163(6): 1149-56.
12. Fine JD. Inherited epidermolysis bullosa: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci
2010; 1194, 213-22.
Geïncludeerd
Reden van exclusie
Wel
Niet
Case report van locale transplantatie van genetisch
gemodificeerde autologe epidermale stamcellen
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Niet
In vitro inductie van pluripotente stamcellen van
patiënten met recessieve epidermolysis bullosa (EB)
Niet
Beschrijvende review
Niet
Beschrijvende review
Pagina 23 van 24