de invloed van geslachtshormonen op het dimorfisme van de

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
DE INVLOED VAN GESLACHTSHORMONEN OP HET
DIMORFISME VAN DE HERSENEN
de Mûelenaere LISA
Promotor: Prof. Dr. K. D’Herde
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2011 - 2012
DE INVLOED VAN GESLACHTSHORMONEN OP HET
DIMORFISME VAN DE HERSENEN
de Mûelenaere LISA
Promotor: Prof. Dr. K. D’Herde
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander
gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking
tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit
deze scriptie.”
Datum
(handtekening student)
(handtekening promotor)
(Naam student)
(Naam promotor)
Met deze masterproef sluit ik een belangrijk deel van mijn opleiding geneeskunde af. Graag had ik mijn
ouders bedankt om me de kans te geven geneeskunde te studeren en voor de steun gedurende deze gehele
periode. Daarnaast wil ik zeker mijn dank betuigen aan mijn promotor, prof. Dr. Katharina D’Herde,
zonder wie dit eindwerk er natuurlijk nooit was gekomen. Hartelijk dank voor al de tijd en moeite die u
aan mij en dit werk hebt besteed.
Verder wil ik mijn vrienden en medestudenten bedanken voor de nodige ontspanningsmomenten, in het
bijzonder Ann-Sophie Haghedooren voor het luisterend oor en de steun in moeilijkere momenten.
INHOUDSTABEL
ABSTRACT ................................................................................................................................................ 1
INLEIDING ................................................................................................................................................ 1
MATERIALEN EN METHODEN .................................................................................................................... 2
RESULTATEN ............................................................................................................................................ 3
I.
EEN HISTORISCH OVERZICHT ............................................................................................................................. 3
II.
WELKE STRUCTUREN IN DE HERSENEN ZIJN VOORWERP VAN SEKSUEEL DIMORFISME? ................................................. 5
A.
DE HYPOTHALAMUS ................................................................................................................................... 6
B.
GEBIEDEN NIET GERELATEERD MET REPRODUCTIEF GEDRAG: .............................................................................. 7
III.
WELKE FACTOREN DETERMINEREN SEKSUEEL DIMORFISME? ................................................................................. 10
A.
HORMONALE INVLOEDEN .......................................................................................................................... 10
1.
TIJDSLIJN VAN HORMONALE BLOOTSTELLING ..................................................................................................... 10
2.
DE ORGANISERENDE EFFECTEN VAN PRENATALE HORMONEN TIJDENS DE ONTWIKKELING VAN DE HERSENEN .................. 12
2.1.
DE AROMATISATIE: EEN CRUCIAAL PROCES UIT DIERENSTUDIES ..................................................................... 13
2.2.
OESTROGEENRECEPTOREN.................................................................................................................... 14
2.3.
AR: ROL IN MANNELIJKE ONTWIKKELING VAN HET BREIN ............................................................................. 17
2.4.
CELLULAIRE MECHANISMEN BETROKKEN IN DE ORGANISERENDE ROL VAN OESTRADIOL BIJ KNAAGDIEREN.............. 18
2.4.1.
MASCULINISATIE ............................................................................................................................ 18
a. Verandering in het synaptisch patroon door prostaglandinesynthese in de POA ......................... 18
2.4.2.
DEFEMINISATIE .............................................................................................................................. 19
a. Apoptose in de SDN-POA en de AVPV ........................................................................................... 19
b. Vertakken van de dendrietboom door glutamaat release in de VMN........................................... 22
c. Een lager aantal dendritische spines in de nucleus arcuatus ......................................................... 22
2.4.3.
2.5.
FEMINISATIE.................................................................................................................................. 23
PRENATALE SEKSUELE DIFFERENTIATIE BIJ PRIMATEN EN MENSEN ................................................................. 25
2.5.1.
CONGENITALE BIJNIER HYPERPLASIE ................................................................................................... 26
2.5.2.
ANDROGEEN ONGEVOELIGHEID/AFWEZIGHEID ..................................................................................... 28
2.5.3.
NORMALE VARIATIES IN TESTOSTERONBLOOTSTELLING ........................................................................... 28
a. Experimentele evidentie voor prenatale organiserende invloed van testosteron bij de mens ..... 29
2.5.4. INTRA-UTERIENE POSITIE: DE ‘TWIN TESTOSTERONE TRANSFER HYPOTHESE’ ................................................ 31
3.
DE PUBERTEIT: EEN ACTIVERENDE OF ORGANISERENDE PERIODE? .......................................................................... 34
3.1.
HERSENDIMORFISME OPTREDEND TIJDENS DE PUBERTEIT ............................................................................ 36
4.
B.
IV.
3.2.
DE HYPOTHALAME-HYPOFYSAIRE-GONADALE AS ....................................................................................... 37
3.3.
DE HYPOTHALAME-HYPOFYSAIRE-ADRENALE AS TIJDENS DE PUBERTEIT .......................................................... 38
VEROUDERING VAN DE HERSENEN EN DIMORFISME ............................................................................................ 39
SEKSUELE DIFFERENTIATIE EN DE ROL VAN GENEN. ......................................................................................... 39
1.
HET ‘FOUR CORE GENOTYPE’ MODEL ............................................................................................................... 42
2.
GESLACHTSCHROMOSOMEN EN HUN GENETISCHE MECHANISMEN ......................................................................... 43
2.1.
Y-SPECIFIEKE GEN EXPRESSIE ................................................................................................................. 44
2.2.
X-INACTIVATIE EN X-GELINKTE GEN DOSAGE EFFECTEN ............................................................................... 45
2.3.
X-GELINKTE IMPRINTING ...................................................................................................................... 46
2.4.
AUTOSOMALE IMPRINTING ................................................................................................................... 46
2.5.
TURNER SYNDROOM ........................................................................................................................... 47
SEKSUELE ORIËNTATIE EN GENDERIDENTITEIT .................................................................................................... 48
DISCUSSIE ...............................................................................................................................................50
REFERENTIES ...........................................................................................................................................53
ABSTRACT
De wetenschappelijke verklaring voor geslachtelijke verschillen in het brein heeft vele facetten. De start
van het onderzoek hiernaar werd gegeven door Phoenix et al. in 1959. Op basis van hun bevindingen werd
de organiserende/activerende hypothese voorgesteld. Deze hypothese houdt in dat blootstelling aan
hormonen vroeg in de ontwikkeling de hersenen masculiniseert en defeminiseert zodat later als
volwassene met gepast gedrag kan gereageerd worden op geslachtstypische hormonen. Sindsdien is
uitgebreid onderzoek gebeurd en de stelling werd uitgebreid en aangepast op verschillende vlakken. De
hypothese blijkt namelijk niet volledig op te gaan in die zin dat ook in de puberteit organiserende
invloeden van hormonen op het brein werden aangetoond. Daarnaast blijken ook genetische invloeden
belangrijk te zijn in het creëren van dimorfisme en ook deze werden niet geïncludeerd in de eerste
hypothese.
Zowel structureel als functioneel zijn verschillen aangetoond in het brein. De meest intensief bestudeerde
periode is de perinatale periode bij knaagdieren, waar een aantal cellulaire mechanismen aangetoond
werden die dimorfisme verwezenlijken. Daarnaast is ook onderzoek gebeurd bij primaten en mensen,
waarbij een aantal verschillen zijn gebleken in vergelijking met knaagdieren. Voor kennis omtrent
functioneel dimorfisme in de hersenen van mensen zijn we genoodzaakt terug te grijpen naar indirecte
methodes en het bestuderen van gedrag van personen met aandoeningen die een probleem in de
geslachtelijke ontwikkeling omvatten. Als laatste overlopen we een aantal theorieën betreffende seksuele
oriëntatie en genderidentiteit.
INLEIDING
Het eigenlijke onderzoek naar een geslachtelijk brein is al bezig sinds 1959, toen Phoenix et al. de
organiserende/activerende hypothese formuleerden. Sindsdien zijn er al enorm veel onderzoeken verricht,
die deze hypothese al dan niet ondersteunen. Zowel structurele als functionele verschillen werden
gevonden via allerlei uiteenlopende vormen van onderzoek bij mens en dier. De oorzakelijke
mechanismen hierachter zijn nog steeds volop in onderzoek en blijken zowel hormonale, genetische als
omgevingscomponenten te omvatten. Wat in al die jaren duidelijk is geworden, is dat het geslachtelijk
brein een complex geheel is van verschillende bekende en momenteel nog onbekende factoren. In dit
literatuuronderzoek wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste gekende factoren die een rol spelen
1|Page
in het creëren van het seksueel dimorfisme in de hersenen. Hierbij wordt het meeste aandacht geschonken
aan de hormonale invloeden. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen resultaten bekomen bij dieren of
mensen. Ook wordt er een opdeling in tijd gemaakt, namelijk invloeden tijdens de ontwikkeling van de
hersenen, veranderingen in de puberteit en veranderingen bij het ouder worden. Daarbij worden verder een
aantal onvoldoende begrepen elementen aangebracht en bedenkingen geplaatst bij een aantal
onderzoeksresultaten. Als laatste element worden ook een aantal theorieën belicht betreffende seksuele
oriëntatie en genderidentiteit.
MATERIALEN EN METHODEN
Voor deze literatuurstudie werd een selectie gemaakt van relevante artikels die in essentie de verschillen
tussen het mannelijk en vrouwelijk brein nagaan. Er werd gestart met de algemene zoekterm ‘sexual
dimorphism brain’ in de databases Web of Knowledge, Pubmed en de Cochrane library waarbij eerst naar
reviews gezocht werd om zo de relevante deelaspecten van het onderwerp te verzamelen. Het onderwerp
werd vervolgens opgedeeld naargelang relevantie van deze deelonderwerpen gezien de uitgebreidheid
ervan. Aspecten die zeker aan bod moesten komen werden uitgebreid opgezocht. Bij onderwerpen die
daarentegen wat ver van de oorspronkelijke vraagstelling leken te liggen, werd nagekeken of dit ook
daadwerkelijk het geval was. Deze onderwerpen worden in deze thesis dan ook minder uitgebreid
besproken.
Voortgaande op deze reviews werden een aantal theorieën duidelijk, waardoor meer doelgerichte
zoektermen gebruikt konden worden. Zo werden originele artikels omtrent specifieke aspecten gevonden,
waarin vervolgens vaak verwezen werd naar andere artikels die een vergelijkbaar onderwerp aanhaalden,
maar een ander deelaspect ervan belichtten. Er werd gepoogd zowel terug te grijpen naar artikels van in
het begin van onderzoek tot artikels die in de laatste jaren gepubliceerd werden, om zo de evolutie van het
onderzoek terug te vinden en op te bouwen. Er werd gestart vanaf de publicatie van Phoenix et al. in 1959
(1). Tijdens het schrijfproces werden aanvullende artikels opgezocht om zo een mooi en goed onderbouwd
geheel te bekomen. Aangezien over dit onderwerp geen gecontroleerde klinische trials beschikbaar waren,
kon ook geen meta-analyse worden uitgevoerd.
2|Page
RESULTATEN
I.
EEN HISTORISCH OVERZICHT
Phoenix et al. toonden in 1959 aan dat wanneer prenataal testosteron werd toegediend aan vrouwelijke
cavia’s, deze als volwassene weinig tot geen vrouwelijk reproductief gedrag vertoonden. Zo kwamen zij
tot de conclusie dat hormonen in deze periode in staat zijn om gendergerelateerd gedrag te vormen (1). Dit
was de start van het onderzoek van waaruit de organisatorische/activerende hypothese is gegroeid. Deze
hypothese omvat dat ‘blootstelling aan gonadale hormonen vroeg in de ontwikkeling neurale circuits
richting mannelijke ontwikkeling duwt en zo het antwoord op hormonen in de puberteit programmeert’(2).
Hierdoor wordt gedrag vertoond dat specifiek is voor een bepaald geslacht. Het brein is dus met andere
woorden in een periode vroeg in de ontwikkeling gevoelig voor hormonen en deze hormonen bepalen het
latere gendergerelateerd gedrag.
In respons op het baanbrekend onderzoek van Phoenix et al., werd verder onderzoek uitgevoerd, waaruit
bleek dat de toediening van oestradiol minstens even effectief is als toediening van testosteron voor het
vermannelijken van het gedrag bij ratten. Daarentegen bleek de toediening van dihydrotestosteron (DHT)
geen mannelijker gedrag te induceren. Na deze vaststelling werd de aromatisatie hypothese geformuleerd.
Deze hypothese stelt dat testosteron dat door de foetale testes wordt geproduceerd, door de bloed-hersenbarrière gaat en vervolgens lokaal in de hersenen wordt omgezet naar oestradiol door het enzym
aromatase. Oestradiol zal vervolgens het hormoon zijn dat een mannelijk brein creëert (3).
Volgende vaststelling maakt deze redenering sluitend: in de circulatie van foetale ratten vindt men αfoetoproteine, dat een hoge bindingscapaciteit heeft voor oestrogenen. Deze molecule zorgt ervoor dat
oestrogene invloeden (bv. oestradiol van de moeder) geen rol kunnen spelen. De bindingscapaciteit van αfoetoproteine voor testosteron is laag, deze kan dus wel vrij tot in de hersenen doordringen en wordt daar
omgezet tot oestradiol (4). Op deze manier kunnen enkel hormonen geproduceerd door testes tot in de
hersenen doordringen en een mannelijk brein creëren. De verklaring voor het feit dat DHT weinig invloed
bleek te hebben op mannelijk gedrag, is dat het niet aromatiseerbaar is, in tegenstelling tot testosteron (5).
Onderzoek vond eerst plaats op cavia’s, maar al snel werd op ratten overgeschakeld. Deze zijn immers
makkelijker te gebruiken in de context van onderzoeken, aangezien ze grotere nesten en een korte dracht
hebben. Manipulatie in het kader van onderzoek kan dus makkelijker plaatsvinden bij ratten (3).
3|Page
De organiserende/activerende hypothese was de basis voor het verdere onderzoek naar seksuele
verschillen in brein en gedrag. Naarmate het onderzoek vorderde werden ook verschillen gevonden in de
hersenen die niet direct gerelateerd zijn met reproductief gedrag. Het werd na verloop van tijd ook
duidelijk dat een aantal verschillen niet volledig passen binnen de organiserende/activerende hypothese en
dat hormonale invloed niet het enige is wat een rol speelt bij seksuele differentiatie van het brein (6).
Genetische invloeden blijken naast hormonale invloeden ook belangrijk te zijn voor seksuele differentiatie
en er werden een aantal theorieën ontwikkeld over hoe (epi-)genetica kan interageren met dimorfisme van
neuraal weefsel (7).
Ondertussen werden ook gedragsstudies uitgevoerd op primaten, aangezien deze dichter bij de mens staan.
Hier werd vooral gebruik gemaakt van rhesus aapjes. Men ontdekte dat primaten geen aromatisatie nodig
hebben om seksueel dimorfisme te verwezenlijken in de hersenen, want toediening van het niet
aromatiseerbare DHT bleek hier wel degelijk effect te hebben. Daarnaast is er nog een belangrijk verschil,
namelijk dat de gevoelige periode voor seksuele differentiatie praktisch volledig prenataal ligt en niet
perinataal zoals bij knaagdieren (met uitzondering van cavia’s) (8). Ook moet rekening worden gehouden
met effecten van sociale interactie, die veel complexer zijn bij primaten dan bij knaagdieren. Het
onderzoeken van seksuele differentiatie van het primatenbrein is dus zeer ingewikkeld. Om deze reden en
omdat wordt aangenomen dat de cellulaire mechanismen die lokaal plaatsvinden min of meer gelijkaardig
zijn, is het jarenlange onderzoek op knaagdieren zeker niet overbodig geweest en worden deze
bevindingen nog altijd verder uitgediept (3).
Bewijs voor de lokalisatie van geslachtsverschillen in de hersenen is maar geleidelijk aan gekomen, eerst
bij ratten, later ook bij primaten en mensen (3). In het knaagdierenbrein werd de seksueel dimorfe nucleus
(SDN-POA) in de area preoptica van de hypothalamus als eerste seksueel dimorfe plaats ontdekt. Deze
kleine groep cellen bevindt zich centraal in de mediale preoptische nucleus (MPN) en is 5-7 keer groter bij
mannetjes dan bij vrouwtjesratten (9). Na de realisatie dat subregio’s in de hersenen significant groter
kunnen zijn in één geslacht, werden nog vele andere volumetrische geslachtsverschillen in het brein
aangetoond. Het geslachtsverschil in de SDN-grootte bleek later te worden veroorzaakt door een apoptose
van de neuronen in de vrouwelijke SDN-POA (10).
Naast de regio’s die duidelijk verschillend zijn in grootte, zijn er ook veel regio’s die belangrijk zijn voor
reproductief gedrag, maar die toch niet significant verschillen in grootte tussen beide geslachten. De
verklaring hiervoor werd gevonden in het synaptisch patroon. Sinds de jaren ’80 werden grote verschillen
gevonden tussen mannelijke en vrouwelijke ratten in het aantal synapsen in de nucleus arcuatus, de
ventromediale nucleus (VMN) en ook de amygdala (11).
4|Page
In 1985 werd voor het eerst bij mensen een homologe regio gevonden voor de SDN-POA (12). Geleidelijk
aan werden steeds meer structurele, maar ook functionele verschillen gevonden in de menselijke hersenen.
In het verlengde hiervan zijn er in de loop der jaren ook een aantal theorieën ontwikkeld omtrent de
oorsprong van seksuele oriëntatie en genderidentiteit.
II.
WELKE STRUCTUREN IN DE HERSENEN ZIJN VOORWERP VAN SEKSUEEL
DIMORFISME?
Zowel MRI als post-mortem onderzoek van de menselijke hersenen tonen aan dat het totale cerebrum zo’n
8 tot 10% groter is bij mannen (13, 14), maar hoe zit het nu voor de afzonderlijke onderdelen van het
volledige brein? Hieronder volgt een opsomming van regio’s in de hersenen waar geslachtelijk
dimorfisme aanwezig is.
Aangezien een groot deel van het onderzoek naar seksueel dimorfisme in de hersenen op knaagdieren
gebeurde, zullen ook de belangrijkste regio’s in het rattenbrein besproken worden. We maken dus een
onderscheid tussen regio’s aanwezig bij knaagdieren en deze bij mensen.
figuur uit ‘estrogen and apoptosis in the
developing sexually dimorphic preoptic area
in female rats’.
Deze figuur geeft voor ratten de
topografische relatie weer tussen de
SDN-POA en de AVPV.
AC: anterieure commissuur, ARC:
nucleus arcuatus, MM: nucleus
mammillaris medialis, OC: chiasma
opticum, SCN: nucleus
suprachiasmaticus, T: thalamus,
VMN: ventromediale nucleus, POA:
preoptic area (15).
5|Page
A. DE HYPOTHALAMUS
De regio preoptica of preoptic area (POA) van de hypothalamus is een zeer belangrijke regio in de
hypothalamus voor de controle van seksueel gedrag. Deze regio is seksueel dimorf en veel onderzoek
heeft zich op deze regio gefocust (9). Uitschakelen van deze regio bij knaagdieren leidt tot een massieve
daling van mannelijk seksueel gedrag (16).
MPN ofwel de mediale preoptische nucleus is 8 keer groter bij mannelijke ratten dan bij
vrouwelijke. Het grootste volumeverschil is te wijten aan de aanwezigheid van de SDN-POA: de
seksueel dimorfe nucleus van de regio preoptica. Deze regio in de hersenen is, zoals de naam al
laat vermoeden, de plaats waar voor het eerst een duidelijk seksueel dimorfisme werd
aangetroffen qua volume. Het is een intens kleurende groep neuronen op Nisslkleuring die meer
neuronen bevat bij mannelijke dan bij vrouwelijke ratten (9).
In de hersenen van mensen (post-mortem) werd een homologe regio gevonden voor de SDNPOA, namelijk de derde interstitiële nucleus van de anterieure hypothalamus:INAH3. Deze regio
is twee keer zo groot in de hersenen van jonge mannen dan in deze van jonge vrouwen en bevat
ook twee keer zoveel cellen (12). Het verschil varieert met de leeftijd en is pas zichtbaar vanaf 410 jaar (17). Daarnaast vertoont ze ook op neuro-chemisch vlak grote gelijkenissen met de SDNPOA (18). Allen et al. hebben in 1989 deze regio de naam INAH3 gegeven, maar konden er zelf
geen verschillen vinden tussen man en vrouw. Ze vonden wel een verschil in INAH 1 en 2, doch
voor deze regio’s is nog geen homologe regio bij ratten gevonden (19).
AVPV staat voor de anteroventrale periventriculaire nucleus. Deze doet bij vrouwelijke ratten
dienst als generator van de LH piek en is de oorsprongsplaats van het typisch vrouwelijk cyclische
patroon van LH release. De meeste neuronen hier zijn GABA/glutaminerg en deze hebben een
stimulerend effect op GnRH neuronen. Deze regio is groter in de hersenen van vrouwelijke ratten
omdat apoptose van de overeenkomstige neuronen heeft plaatsgevonden in de mannelijke
hersenen (10).
6|Page
Periventriculaire hypothalamus
SCN: de menselijke suprachiasmatische nucleus heeft een functie in het genereren van de
biologische klok en het circadiaans ritme. Deze regio heeft een andere vorm bij mannen dan bij
vrouwen (18). Ook blijkt deze nucleus groter te zijn bij homoseksuele mannen en staat dus
mogelijks in verband met seksuele oriëntatie (20).
De mediobasale hypothalamus
VMN of de ventromediale nucleus is een regio in de mediobasale hypothalamus die gelinkt is met
vrouwelijk gedrag. Bij mannelijke ratten is deze een klein beetje groter dan bij vrouwelijke, maar
er zijn wel 3 keer zoveel dendritische synapsen aanwezig (6). Dit verschil is te wijten aan een
grotere vertakking van de dendrietenboom bij mannelijke ratten (10).
Nucleus arcuatus is de masterregulator van de anterieure hypofyse en heeft een belangrijke functie
in het reguleren van de LH piek bij vrouwen. Bij ratten werd een belangrijk seksueel dimorfisme
aangetoond, namelijk dat het vrouwelijke brein hier het grootste aantal synapsen vertoont (10, 21).
B. GEBIEDEN NIET GERELATEERD MET REPRODUCTIEF GEDRAG:
Interhemisfere connecties
De anterieure commisuur is 12% groter bij vrouwen op post-mortem weefsel (22).
De massa intermedia of de interthalamische adhesie vindt men meer bij vrouwen terug dan bij
mannen en is er ook gemiddeld 53% groter. Deze observatie suggereert een grotere connectiviteit
tussen de cerebrale hemisferen bij vrouwen (22).
Het corpus callosum is niet zo verschillend qua volume, maar op MRI bleek de vorm wel
verschillend. Bij vrouwen is het splenium namelijk significant breder dan bij mannen. De grootte
van het corpus callosum blijkt ook afhankelijk van de leeftijd te zijn. Op kinderleeftijd neemt de
grootte toe met stijgende leeftijd, terwijl op volwassen leeftijd de grootte juist afneemt met
stijgende leeftijd. Op kinderleeftijd is ook nog geen verschil te merken tussen meisjes en jongens.
Daarnaast blijkt de mid-sagittale oppervlakte van de cerebrale cortex af te nemen met de leeftijd
bij vrouwen, maar niet bij mannen (23).
7|Page
Amygdala en het limbisch systeem
Zowel bij mens als dier zijn hier verschillen in grootte en synaptische organisatie te vinden tussen
mannelijke of vrouwelijke personen/dieren.
Het posterodorsale deel van de mediale amygdala blijkt bij mannelijke ratten anderhalf keer groter
dan bij vrouwelijke ratten, maar wanneer deze mannelijke ratten op volwassen leeftijd worden
gecastreerd, blijkt dit verschil ongedaan gemaakt te worden (24). Er zijn een aantal testen voor het
emotionele geheugen en vrouwen presteren hier doorgaans beter dan mannen. Ook op het vlak van
empathie en sociaal gevoelig zijn, scoren vrouwen beter (25).
De BNST of de bed nucleus van de stria terminalis is een grote vezelbundel die vertrekt vanuit de
amygdala en naar de VMN loopt. Het volume van de door Allen et al. ‘donkerkleurende
posteromediale component’ van de BNST genoemde regio in de bed nucleus van de stria
terminalis is 2,5 keer groter bij mannen dan bij vrouwen (26). Daarnaast is ook in de centrale
nucleus van de BNST een geslachtsverschil gevonden, namelijk een volumeverschil van 40%
tussen man en vrouw (groter bij mannen) met bijna twee keer zoveel somatostatine neuronen. Ook
dit verschil is leeftijdsafhankelijk en wordt pas significant met het volwassen worden (27).
Hippocampus
Zowel mannelijke ratten als mannen presteren beter bij sommige testen die het ruimtelijk
geheugen testen. Voor deze testen is het gebruik van de hippocampus vereist. Er is dus een
functioneel verschil tussen de geslachten voor de hippocampus. Ook structureel zijn er
geslachtsafhankelijke verschillen aangetoond voor de morfologie en de cellulaire structuur van de
hippocampus, zowel bij knaagdieren, primaten en mensen. Voor de verschillen in celstructuur
worden vooral verschillen in de outputcellen (de pyramidale cellen) van de hippocampale formatie
gerapporteerd en dit in zones CA1 en CA3.
Verder zijn zowel ERα, ERβ als AR aangetoond in de hippocampus en wordt de synaptische
plasticiteit en de neurogenese in de gyrus dentatus bij knaagdieren beïnvloed door steroïdale
hormonen (28).
8|Page
Corticale verschillen en verschillen in witte stof
Corticale verschillen worden duidelijk bij het uitvoeren van een cognitieve taak, bijvoorbeeld een
mentale rotatietest. Mannen en vrouwen presteren verschillend bij het afleggen van deze test
waarbij 3D figuren getoond worden en waarbij men mentaal het voorwerp moet doen draaien en
het dan vergelijken met een andere 3D voorstelling van die figuur. Deze test omvat het gebruik
van de ruimtelijke cognitie en doorgaans presteren mannen een standaarddeviatie beter dan
vrouwen (29). Mannen en vrouwen blijken andere strategieën te hanteren om deze taak uit te
voeren en dit resulteert in een ander corticaal activatiepatroon (30). Er zijn nog een aantal andere
verschillen aangetoond qua cognitieve capaciteiten: vrouwen doen het doorgaans beter bij het
testen van verbale capaciteiten, mannen zijn meestal beter in visueel-ruimtelijke taken (25).
Ook over lateralisatie vallen een aantal zaken te vertellen: lateralisatie geeft de specialisatie van
een hersenhelft weer. Bij mannen is doorgaans een sterkere lateralisatie aanwezig dan bij
vrouwen. Deze kan getest worden met een dichotische luistertaak. Bij een dichotische luistertaak
worden in beide oren gelijktijdig verschillende auditieve stimuli gegeven via een koptelefoon, in
een korte tijdsperiode, terwijl de aandacht op één oor gericht moet worden. Daarna moeten de
stimuli verbaal gereproduceerd worden. Dit wordt voor beide oren gedaan en afhankelijk van het
aantal juiste en fout gereproduceerde stimuli in elk oor, wordt een lateraliteits index opgesteld.
Hierbij wordt doorgaans bij rechtshandige mensen een rechteroor-voordeel gevonden, aangezien
Broca en Wernicke in de linker hemisfeer liggen (31).
Op MRI en ook op post-mortem weefsel is het zichtbaar dat vrouwen een relatief groter corticaal
volume hebben tegenover de totale cerebrumgrootte in vergelijking met mannen. Mannen blijken
dan weer een relatief groter witte stof volume te hebben tegenover de totale cerebrumgrootte. Ook
hebben mannen significant grotere laterale ventrikels en een groter derde ventrikel (13).
9|Page
III.
WELKE FACTOREN DETERMINEREN SEKSUEEL DIMORFISME?
A. HORMONALE INVLOEDEN
Om de rol van hormonen te plaatsen in de ontwikkeling van het dimorfisme in de hersenen vertrekken we
vanuit de organiserende/activerende hypothese. Deze hypothese stelt dat hormonen tijdens een sensitieve
periode in de ontwikkeling van het brein in staat zijn neuraal weefsel op een min of meer permanente
manier te organiseren. Hierdoor bepaalt het de gevoeligheid van het brein voor de stijging van hormonen
in de puberteit. De hormonen in de puberteitsperiode zouden dan slechts een activerende rol vervullen, die
alleen volledig kan uitgevoerd worden als de ‘primer’ in de eerste periode is aangelegd.
Deze hypothese is makkelijk bruikbaar als kader waarbinnen nieuwe ontwikkelingen kunnen geplaatst
worden, maar is zeker niet ten gronde bewezen. Ondertussen werden namelijk een aantal vaststellingen
gedaan die niet voldoen aan deze hypothese, zoals bijvoorbeeld de invloed van genen. Ook de beperkte
activerende rol van hormonen tijdens de puberteit, wordt voor een stuk op de helling geplaatst (32). Bij
ratten en muizen is het belangrijkste hormoon testosteron, dat lokaal door aromatase wordt omgezet naar
oestradiol (5). Bij primaten is deze omzetting minder belangrijk aangezien het niet aromatiseerbare DHT
eenzelfde effect bewerkstelligt (8). Toch weet men nog niet goed welke rol oestrogenen spelen bij
primaten. De toediening van diethylstilbestrol aan zwangere rhesusaapjes bleek namelijk toch in een meer
mannelijk gedrag te resulteren bij hun jongen (33). Ook andere onderzoeken komen tot inconsistente
resultaten die een mogelijks oestrogene masculiniserende invloed suggereren. De significantie van de rol
van oestrogenen bij primaten, blijft echter tot op heden nog steeds een raadsel (8).
1. TIJDSLIJN VAN HORMONALE BLOOTSTELLING
Het is noodzakelijk een onderscheid te maken tussen geslachtsdeterminatie en geslachtsdifferentiatie.
Geslachtsdeterminatie is het proces waarbij een mannelijke of vrouwelijke pathway wordt gekozen, terwijl
geslachtsdifferentiatie de verdere uitwerking van deze pathway is (5). De geslachtsdeterminatie wordt
bepaald door de aan- of afwezigheid van een set genen, waarvan het SRY-gen het belangrijkste is.
Aanwezigheid van deze genen zorgt ervoor dat de gonaden differentiëren naar testes, waarna de activatie
van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as en de secretie van testiculaire hormonen start. Deze
testiculaire hormonen spelen dan een grote rol in de verdere geslachtsdifferentiatie (5). Wanneer deze
genen afwezig zijn, worden ovaria gevormd.
10 | P a g e
figuur uit: Gillies, G. E. and S. McArthur (2010).
"Estrogen Actions in the Brain and the Basis for
Differential Action in Men and Women: A Case
for Sex-Specific Medicines." Pharmacological
Reviews 62(2): 155-198. (28)
Wanneer we een tijdslijn willen uitstippelen voor hormonale aanwezigheid in de hersenen, moeten we een
onderscheid maken tussen knaagdieren en primaten. De sensitieve periode voor inwerking van hormonen
ligt bij ratten en muizen namelijk perinataal. Deze strekt zich dus nog uit tot na de geboorte. Bij primaten
ligt deze periode echter praktisch volledig prenataal (8).
De sensitieve periode bij ratten wordt geschat van bij de start van de testiculaire hormoon secretie
(ongeveer embryonale dag 18) tot op ongeveer dag 10 postnataal. Dit is het moment waarop perinatale
vrouwelijke ratten niet meer gevoelig blijken te zijn voor exogene toediening van androgenen (6).
Bij mensen start secretie van testosteron in de testes tussen week 6 en 12 (34). Het tijdsvenster van
sensitiviteit van de hersenen wordt tussen week 8 en week 24 geschat, dus vooral in het tweede trimester.
Dit is echter niet noodzakelijk de enige periode voor seksuele differentiatie: de testosteronproductie daalt
naar het einde van de zwangerschap toe, stijgt opnieuw even in de vroeg-neonatale periode en blijft
vervolgens laag tot aan de puberteit (35). Meten van de prenatale sensitieve periode is moeilijk, aangezien
bij mensen geen rechtstreekse hormonale concentratie in de foetale circulatie kan gemeten worden.
11 | P a g e
Het is belangrijk een verschil in terminologie aan te wijzen, namelijk tussen een neurosteroid en een
neuro-actief steroid. Hormonen die door de gonaden werden gesecreteerd in het bloed en zo naar hun
doelorganen gaan om daar bepaalde effecten uit te voeren zijn neuro-actieve steroiden. Oestrogenen die
lokaal gesynthetiseerd worden vanuit androgene precursoren of oestrogenen die de novo worden
aangemaakt in het brein zijn neurosteroiden (36). In het rattenbrein wordt postnataal voor afzonderlijke
breinregio’s lokaal een verschillende steroïdale concentratie gevonden die onafhankelijk blijkt te zijn van
de perifere steroïdale concentratie. Daarnaast blijkt gonadectomie bij de geboorte deze centrale
breinconcentraties bijna niet te doen dalen. Het is dus mogelijk dat er een lokale steroidale aanmaak is in
de hersenen die niet afhankelijk is van perifere precursoren (37). Het belang hiervan en het mechanisme
erachter is momenteel echter nog onduidelijk.
2. DE ORGANISERENDE EFFECTEN VAN PRENATALE HORMONEN TIJDENS DE ONTWIKKELING
VAN DE HERSENEN
Bij de seksuele organisatie van het brein door hormonen worden klassiek drie processen onderscheiden
die de foetus in een mannelijke of vrouwelijke richting oriënteren:
-
Masculinisatie is het zodanig organiseren van neuraal weefsel, dat het gevolg bij de volwassene de
expressie van mannelijk gedrag zal zijn.
-
Defeminisatie staat voor de manier van organiseren die ertoe leidt dat de foetus later als
volwassene niet op de klassiek vrouwelijke manier kan reageren op oestradiol en progesteron en
hierdoor geen vrouwelijk gedrag meer zal vertonen.
-
Feminisatie zou dan het proces zijn dat er toe leidt dat het neurale weefsel tot de vrouwelijke vorm
georganiseerd wordt en er expressie van vrouwelijk gedrag zal zijn.
Aangezien seksuele differentiatie vooral door de trigger van testiculaire hormonen lijkt gedreven
te worden, dacht men lang dat feminisatie een passief proces was dat gewoon ‘by default’ optrad.
Ondertussen vermoedt men dat er zich wel degelijk een actief proces afspeelt, maar de werking
hiervan is nog vrijwel onbekend (3).
-
(Theoretisch zou er ook een vierde proces zijn, namelijk de demasculinisatie: dit zou het brein zo
organiseren dat het individu als volwassene niet meer kan reageren op triggers om mannelijk
gedrag te stellen. Dit proces lijkt echter onbestaand in de natuur (3).)
Deze processen komen later in dit werk uitgebreider aan bod.
12 | P a g e
2.1.
DE AROMATISATIE: EEN CRUCIAAL PROCES UIT DIERENSTUDIES
Zowel bij toediening van testosteron als bij oestradioltoediening aan vrouwelijke knaagdieren, wordt een
masculinisatie van het brein en het gedrag verkregen. De verklaring hiervoor ligt in de aromatisatie
hypothese: het enzym aromatase is in verschillende regio’s in de hersenen lokaal aanwezig. Deze staat in
voor de omzetting van testosteron naar oestradiol. Het is bewezen dat in de hersenen van ratten een hoge
expressie van aromatase aanwezig is, zeker in de regio’s die seksueel dimorf zijn (5). Daarnaast brengen
deze cerebrale regio’s ook een hoge densiteit van oestrogeen receptoren (ER) tot expressie, waarmee
oestradiol bindt en zijn effecten in gang stelt. Bij mannelijke foetale knaagdieren is het dus oestradiol dat,
na vorming uit de precursor testosteron na omzetting door aromatase, ervoor zorgt dat het brein zich in
mannelijke richting oriënteert. Deze theorie wordt vervolledigd door de bevinding dat bij vrouwelijke
knaagdieren α-foetoproteine aanwezig is in de circulatie, dat instaat voor het weghouden van oestrogene
invloeden uit de foetale hersenen (6).
Alhoewel aanwezigheid van aromatase in het menselijk brein al in vele regio’s werd beschreven, is men
tot nu toe nog niet in staat een volledige kaart van aromatase expressie in het menselijk brein op te stellen.
Dit komt omdat immunocytochemisch onderzoek hiernaar meestal moet gebeuren op post-mortem
materiaal of op biopsieën en dit is niet altijd makkelijk te verkrijgen. Daarnaast zijn er verschillende
soorten technieken om de aanwezigheid van aromatase op te sporen en deze komen niet altijd tot dezelfde
resultaten. Daarom worden vaak specifieke hersengebieden onderzocht die een menselijke variant zijn van
hersengebieden in lagere diersoorten zoals ratten waar een hoge expressie van aromatase aanwezig is. Bij
ratten zijn bv. neuronen in de cerebrale cortex, de hippocampus, de hypothalamus, het cerebellum en de
thalamus immunoreactief. Bij onderzoek van deze specifieke gebieden bij de mens, bleken deze regio’s
ook positief te zijn. Andere gebieden waar tevens aromatase expressie aanwezig is bij de mens zijn de
hypothalamus (de regio preoptica) en de amygdala. Een groot verschil met het brein van niet-primaten, is
dat in het menselijk brein ook aromatase expressie voorkomt op gliacellen, wat belangrijk kan zijn voor
cel-cel communicatie. Er blijkt een positieve correlatie te zijn tussen de distributie van aromatase en deze
van oestrogeen receptoren (38). Momenteel wordt aangenomen dat aromatisatie bij de mens op het vlak
van seksueel dimorfisme niet zo’n grote rol speelt vergelijken met ratten, aangezien er tussen de
geslachten geen grote verschillen gemeten werden in aromatase activiteit. Aromatisatie heeft echter voor
de algemene ontwikkeling van het brein waarschijnlijk wel een functie: oestrogenen hebben in het brein
een meer algemene rol bij groeistimulatie, synaptische remodellering en cognitieve functies (39).
13 | P a g e
Een vrij recente methode om de aanwezigheid van aromatisatie te onderzoeken in de humane hersenen in
vivo is via het toedienen van radioactief gelabelde aromatase-inhibitoren aan proefpersonen en deze
daarna met een PET-scan te onderzoeken. Een studie uitgevoerd door Biegon et al.(40) maakt gebruik van
aromatase-inhibitor vorozole die op een competitieve en reversibele manier bindt met aromatase. Het
distributievolume van deze aromatase-inhibitor bleek vooral hoog in een aantal thalamische nuclei,
gevolgd door een iets lager distibutie volume in de amygdala, de POA van de hypothalamus en medulla en
een laag distributievolume in de cortex, putamen, cerebellum en witte stof. Ook in deze studie werd geen
verschil in aromatase expressie aangetoond tussen man en vrouw (40).
2.2.
OESTROGEENRECEPTOREN
De werking van oestradiol wordt gemedieerd door binding op de oestrogeen receptoren (ER). In het brein
zijn zowel ERα als ERβ aanwezig. Het menselijk gen voor ERα ligt op de lange arm van chromosoom 6,
het gen voor ERβ ligt op de lange arm van chromosoom 12. Deze receptoren maken deel uit van de
nucleaire receptor-superfamilie en kunnen op twee verschillende manieren functioneren. Enerzijds is er
het klassieke mechanisme, waarbij de nucleaire ER de gen transcriptie kan beïnvloeden door te binden op
oestrogeen responsieve elementen of ERE’s. Dit mechanisme omvat dus een directe link tussen hormoon
en gen transcriptie. Gen transcriptie vraagt echter tijd en dus verloopt dit proces vrij traag (6).
Het tweede mechanisme is een meer indirect mechanisme en genereert een snellere respons. Hier
bevinden oestrogeenreceptoren zich in het celmembraan en het cytoplasma en starten vervolgens een
intracellulaire signaalcascade op, waarbij fosforylatie van kinasen optreedt en allerlei andere
intracellulaire proteïnen betrokken zijn. Dit mechanisme werd pas vrij recent ontdekt en kan heel andere
resultaten bereiken dan het eerste mechanisme (6, 41). De omvang hiervan is nog vrij onbekend.
Expressie van Erα en Erβ
Onderzoek bij ratten en muizen heeft het mogelijk gemaakt om de lokalisatie van beide receptoren in kaart
te brengen via immuno-lokalisatie en aanwezigheid van mRNA. ERα en ERβ blijken elk een uniek, maar
overlappend expressiepatroon te hebben in het brein. ERα is de meest voorkomende en wijdverspreide
receptor zowel in het mannelijk als het vrouwelijk rattenbrein (42).
Vele hersenregio’s brengen beide receptoren tot expressie. ERα is echter dominant aanwezig in onder
andere de VMN van de hypothalamus en in de nucleus arcuatus, terwijl ERβ dominant aanwezig is in een
14 | P a g e
aantal andere regio’s zoals de SCN, de paraventriculaire hypothalame nuclei, de hippocampus en de
cortex. Waarschijnlijk kunnen ook gliale cellen de receptoren tot expressie brengen (41).
In het menselijk brein bevindt ERα zich vooral in de hypothalamus en de amygdala, terwijl ERβ breder
verspreid is en zich ook in de hippocampus, de cortex en de thalamus bevindt (43).
Functie van ERα en Erβ
Het onderscheid tussen ERα en ERβ is belangrijk. Welk subtype ER welke functie juist vervult, is nog
altijd niet helemaal duidelijk. In sommige netwerken lijken ERα en ERβ eerder synergistisch te werken,
terwijl in andere netwerken de ene receptor de andere lijkt te antagoneren. Een veelgebruikte manier om
de afzonderlijke functies te onderzoeken is het bestuderen van gedrag van muizen waarbij het gen voor die
bepaalde receptor is uitgeschakeld, dit zijn de zogenaamde knock-out (KO) muismodellen.
Bij het bestuderen van volwassen mannelijk seksueel gedrag bijvoorbeeld, komt men tot de conclusie dat
bij mannelijke ERα knock-out (αERKO) muizen, seksueel gedrag duidelijk sterk gereduceerd, maar niet
volledig uitgeschakeld is. Daarnaast zijn deze muizen ook infertiel (44). Bij mannelijke βERKO muizen
wordt zeer weinig verandering in seksueel gedrag teruggevonden vergeleken met wild-type muizen en
deze muizen zijn wel fertiel (45). Mannelijke αβERKO muizen (dus beide receptoren zijn uitgeschakeld)
daarentegen vertonen geen enkel seksueel gedrag meer (44). Dit suggereert dat ERα de grootste rol speelt
in het creëren van mannelijk seksueel gedrag, maar dat ERβ ook belangrijk is.
Wat daarnaast erg opvalt is dat mannelijke βERKO muizen meer agressief gedrag vertonen, terwijl
mannelijke αERKO’s zich net minder agressief gedragen. Dit is een voorbeeld van een antagonerende
werking en suggereert een inhiberende rol van ERβ voor de expressie van agressief gedrag. De rol van
ERβ lijkt echter op een bepaalde timing te berusten, vooral tijdens de adolescente periode. Mannelijke
ERβ knock-outs zijn namelijk duidelijk meer agressief rond de puberteit, maar bij oudere muizen
verdwijnt dit verschil. Het is dus mogelijk dat ERβ belangrijk is voor de fine-tuning bij de start van
agressief gedrag in de puberteit (45, 46). Effecten van oestradiol berusten algemeen dus meer op activatie
van ERα dan van ERβ. Onderzoek van de ERβ -zoals hierboven voor seksueel en agressief gedrag bij
mannelijke muizen – heeft echter een aantal belangrijke functies aan het licht gebracht. ERβ heeft een
belangrijke rol in de neurale fine-tuning van seksueel, sociaal, emotioneel en angstig gedrag (41).
15 | P a g e
Toediening van een dosis oestradiol aan een ontwikkelende vrouwelijke muis tijdens de sensitieve periode,
zal blijvende effecten genereren op het volwassen seksueel gedrag van die muis en op de volwassen
ovariële cyclus. Dit effect wordt verwezenlijkt via binding op de ER subtypes. Welke receptor nu instaat
voor welk proces van ontwikkeling van dimorfisme is nog niet helemaal duidelijk. Mannelijke BERKO
muizen blijken onvolledig gedefeminiseerd te zijn, maar vertonen een normale masculinisatie (3).
Door middel van injectie met specifieke ERα of ERβ agonisten in de vroeg postnatale periode, kunnen
hun afzonderlijke effecten bestudeerd worden (47). Activatie van alleen ERα bij neonatale vrouwelijke
ratten zorgt voor een daling van het vrouwelijk seksueel gedrag als volwassene. De SDN-POA blijkt bij
deze dieren groter en neemt dus een meer mannelijke vorm aan. Bij het bestuderen van de morfologie van
de AVPV blijkt zowel activatie van ERα als van ERβ deze regio kleiner te maken. Deze regio is normaal
kleiner bij mannelijke ratten dan bij vrouwelijke, dus opnieuw resulteert de activatie in een meer
mannelijke vorm. Er zijn echter graduele verschillen aangetoond in de sterkte van deze defeminisatie van
de AVPV. Hierbij blijken de ERβ agonisten de meest potente mediatoren voor defeminisatie, gevolgd
door gewoon oestradiol en dan pas door de ERα agonist (47). Dit toont aan dat beide receptoren belangrijk
zijn in de perinatale organiserende periode. Ze leveren echter elk een aparte bijdrage aan de verschillende
aspecten van deze geslachtsdifferentiatie (47).
Het belang van een functieverschil voor ERα en ERβ en kennis hieromtrent, wordt duidelijk als men
rekening houdt met de aanwezigheid van fyto-oestrogenen in het dieet en met het stijgend gebruik van
synthetische oestrogenen. Fyto-oestrogenen zijn moleculen die door hun specifieke opbouw een bepaalde
affiniteit hebben voor de oestrogeenreceptoren en voorkomen in onze omgeving. In tegenstelling tot
oestradiol, die een even grote affiniteit heeft voor ERα als voor ERβ, hebben fyto-oestrogenen een
verschillende affiniteit voor beide subtypes (47). Daarnaast hebben ze ook een aantal niet-hormonale
activiteiten (48). Een bekend fyto-oestrogeen is genisteine dat tot de familie van de isoflavonen behoort.
Dit fyto-oestrogeen komt onder andere in soja voor. Genisteine heeft een 9 keer sterkere affiniteit voor
ERβ (47). Zoals reeds vermeld, spelen oestrogenen bij de mens een rol bij de cognitie. Men vermoedt dat
de verhoogde inname van fyto-oestrogenen (via soja) in Azië een correlatie heeft met de lagere prevalentie
van de ziekte van Alzheimer, maar bewijs hiervoor ontbreekt nog (49). Zolang de afzonderlijke functies
van de receptoren niet opgehelderd zijn, kan geen gegronde uitspraak gedaan worden over de effecten van
fyto-oestrogenen.
16 | P a g e
Therapeutisch wordt meer en meer gebruik gemaakt van farmaca die hun werking uitoefenen via activatie
van oestrogeen receptoren. Denk maar aan het gebruik van SERM (selective estrogen receptor modulator)
bij bv. borstcarcinomen en postmenopausale hormonale substitutie therapie. Onderzoek naar de specifieke
functies van de subtypes receptoren zal leiden tot de ontwikkeling van meer receptor-specifieke medicatie.
Aangezien aangetoond werd dat bij de ontwikkeling van het brein van primaten vooral testosteron zelf en
niet het aromatisatieproduct ervan belangrijk is, is de rol van oestrogeenreceptoren hier voor seksuele
differentiatie minder prominent. Het is dus nodig om ook een inventarisatie van androgeenreceptoren te
maken bij mensen.
2.3.
AR: ROL IN MANNELIJKE ONTWIKKELING VAN HET BREIN
Bij primaten is bewezen dat masculinisatie van het brein eerder door testosteron zelf wordt bewerkstelligd,
dan door diens aromatisatieproduct oestradiol (8). Wanneer we over mensen spreken kunnen we de
rechtstreekse invloed van androgenen op de hersenen aantonen aan de hand van een aandoening, namelijk
het CAIS ( het congenital androgen insensitivity syndrome). Genetische mannen (XY) die hieraan lijden,
hebben een normale tot hoge androgeenspiegel, maar een totaal afunctionele androgeenreceptor (AR),
waardoor deze niet meer wordt geactiveerd door de androgenen (34). De AR is gelegen op het Xchromosoom. Mannen hebben er dus maar één allel van en hierdoor zal een mutatie bij mannen sneller tot
dysfuncties leiden (50). Deze genetische mannen (want XY) zijn fenotypisch vrouw, vertonen vrouwelijk
gedrag en hebben een vrouwelijke genderidentiteit (24). Deze vervrouwelijking wijst duidelijk op een
belangrijke rol voor de AR bij het creëren van een mannelijk brein.
Ook bij muizen werd aangetoond dat de AR toch ook voor een stuk belangrijk is voor de masculinisatie
van het brein. Het is bijvoorbeeld bekend dat testosteron in het rattenbrein via binding op de AR in
bepaalde regio’s de aromatase activiteit kan opdrijven (51). Deze hogere aromatase activiteit zorgt dan
voor meer omzetting van testosteron naar oestradiol, die vervolgens inwerkt op de oestrogeenreceptoren
(24). Er bestaat een variant van CAIS bij knaagdieren, deze wordt ook via een mutatie in het AR gen
veroorzaakt. Dit zijn testiculaire feminisatie mutante (Tfm) knaagdieren. Bij deze knaagdieren is er wel
enige masculinisatie van het gedrag zichtbaar, maar ze hebben toch een aantal atypische kenmerken voor
wat hersenmorfologie en gedrag betreft. We moeten hierbij echter wel in het achterhoofd houden dat bij
deze dieren ook de aromatase activiteit lager is in verschillende hersenregio’s en dat verschillen dus
17 | P a g e
mogelijk geassocieerd zijn met een daling van de ER activatie (24). Naast de Tfm knaagdieren, blijken
ook AR-KO muizen (gegenereerd door een kunstmatig aangebrachte mutatie in de AR) minder mannelijk
seksueel gedrag te vertonen (50).
Tenslotte moeten we nog een opmerking maken over dihydrotestosteron. Dit androgeen is dan wel niet
aromatiseerbaar, maar kan wel omgezet worden naar andere producten, die niet noodzakelijkerwijze enkel
op de AR binden. Het toedienen van DHT voor het bepalen van de rol van de AR in het creëren van een
mannelijk brein, is dus eigenlijk niet helemaal correct. Daarenboven zal DHT net zoals testosteron de
aromatase activiteit op sommige plaatsen opdrijven, maar zal er verder niets gebeuren, aangezien DHT
niet aromatiseerbaar is (24).
2.4.
CELLULAIRE MECHANISMEN BETROKKEN IN DE ORGANISERENDE ROL VAN OESTRADIOL BIJ
KNAAGDIEREN.
Tot nu toe hebben we beschreven dat testosteron in het perinatale knaagdierenbrein voor een groot deel
door aromatase wordt omgezet tot oestradiol. We weten dat dit oestradiol bindt op oestrogeenreceptoren
en daarmee masculinisatie en defeminisatie in gang zet. Een aantal cellulaire mechanismen die hierbij
plaatsvinden zijn voor een deel bekend.
2.4.1. MASCULINISATIE
a. Verandering in het synaptisch patroon door prostaglandinesynthese in de POA
De regio preoptica (POA) in de hypothalamus is groter in het mannelijk brein omdat er een 2X grotere
densiteit is van dendritische spines. Dendritische spines zijn het informatie-ontvangend gebied van een
synaps en zijn de belangrijkste sites van excitatoire synaptische input. Er is een positieve correlatie tussen
de densiteit van dendritische spines en de mate waarin het individu mannelijk gedrag zal vertonen (52).
De grotere densiteit van dendritische spines in de POA van mannelijke ratten, heeft te maken met de
synthese van prostaglandines. Vooral het prostaglandine E2 (PGE2) blijkt belangrijk te zijn bij het creëren
van een geslachtsverschil. De productie van prostaglandines in het lichaam wordt gecontroleerd door de
enzymen COX1 en COX2. Oestradiol blijkt bij ratten de concentratie van COX 1 en 2 te laten stijgen,
18 | P a g e
samen met een stijging van PGE2 en niet van andere prostaglandines (53). Het is dus zeer waarschijnlijk
dat oestradiol gemedieerde stijging van PGE2 mannelijk gedrag zal organiseren.
Amateau et al.(54) toonden aan dat vrouwelijke ratten neonataal behandeld met PGE2, later als
volwassene mannelijk seksueel gedrag vertonen bij toediening van testosteron. Daarnaast vertonen
mannelijke ratten die neonataal behandeld werden met indomethacine - een COX1 en COX2 inhibitor net géén mannelijk gedrag als volwassene (54). Prostaglandines zijn dus in staat neonataal een
primerfunctie uit te oefenen die bij latere blootstelling aan de juiste activerende hormonale invloeden,
resulteren in een mannelijker seksueel gedrag.
PGE2 bindt op prostaglandine receptoren, voornamelijk EP2 en EP4. Deze receptoren gaan vervolgens
proteine kinase A (PKA) rekruteren via activatie van adenylaat cyclase en stijging van cAMP.
PKA is in staat een grotere densiteit van dendritische spines te bewerkstelligen door meer loslating van
glutamaat en door het activeren van AMPA receptoren (receptoren voor glutaminerge transmissie) (6, 55).
Eerder werd al bewezen dat PGE2 zorgt voor een glutamaatloslating bij astrocyten (56). Daarnaast blijkt
het blokkeren van de AMPA-receptor het effect van oestradiol en PGE2 op de spinale densiteit ongedaan
te maken (53). De huidige hypothese is dan ook dat het PGE2 ook in de POA zorgt voor
glutamaatloslating door astrocyten en dat zo een feedback ontstaat naar de neuronen toe, wat bijdraagt aan
de vorming van dendritische spines en dus een verandering in het synaptisch patroon (6).
Het net beschreven mechanisme dat PGE2-gemedieerd is, staat enkel in voor masculinisatie en niet voor
defeminisatie (57).
2.4.2. DEFEMINISATIE
a. Apoptose in de SDN-POA en de AVPV
Geslachtsspecifieke apoptose in de hersenen is vergelijkbaar met apoptose in de spinale nucleus van de
bulbocavernosus. Deze nucleus is vanzelfsprekend bij mannen veel uitgebreider dan bij vrouwen.
Gelijkaardig aan wat hieronder wordt uitgelegd, starten mannen en vrouwen met hetzelfde aantal
motorische neuronen in deze spinale nucleus, maar door een gebrek aan androgenen in de sensitieve
periode, zijn de meerderheid van de cellen bij vrouwen in apoptose gegaan. Op bepaalde plaatsen in de
rattenhypothalamus vindt tijdens de sensitieve periode een proces plaats waarvan het basisprincipe
gelijkaardig is: selectief geïnduceerde apoptose (10).
19 | P a g e
Deze subnuclei zijn de ‘seksueel dimorfe nucleus’ (SDN-POA) en de anteroventrale periventriculaire
nucleus (AVPV), twee hypothalame kernen gesitueerd in de POA. De geslachtelijke kenmerken in het
synaptische patroon in de POA kunnen hier dus aangevuld worden met een ander kenmerk, namelijk een
volumeverschil. Deze twee hypothalame kernen verschillen namelijk significant in volume tussen
mannelijke of vrouwelijke ratten. De SDN-POA is bij mannelijke ratten groter dan bij vrouwelijke ratten,
terwijl bij de AVPV deze verhouding net omgekeerd is. Dit verschil in volume is toe te schrijven aan een
verschillend aantal neuronen en komt niet tot stand door een plotse toename van neuronen in één bepaald
geslacht, maar door de apoptose van eerder aanwezige neuronen in het andere geslacht in de vroege
postnatale periode (10). Wanneer vrouwelijke ratten postnataal behandeld worden met oestrogeen of
androgeen, resulteert dit bij de volwassen rat in een groter volume van de SDN-POA (47) en ook in een
daling van het aantal apoptotische cellen (15). Dit suggereert dat oestradiol een anti-apoptotisch effect
heeft in de aanleg van de SDN-POA.
Figuur uit ‘Sex Differences and the Roles of Sex Steroids in Apoptosis of Sexually Dimorphic Nuclei of the Preoptic Area in Postnatal Rats’(58)
Het proces van apoptose staat onder controle van Bcl-2 en Bax. Deze twee proteinen controleren namelijk
de afgifte van apoptogene factoren in het cytoplasma omdat ze de permeabiliteit van het mitochondriale
membraan reguleren (58). Vooral de verhouding van Bcl-2 en Bax is belangrijk, hun werking is namelijk
tegengesteld: terwijl Bcl-2 de permeabiliteit van het mitochondriale membraan voor apoptogene factoren
inhibeert en dus een anti-apoptotische werking heeft (58), zorgt Bax voor een stijging van de
permeabiliteit en is dus pro-apoptotisch (59).
20 | P a g e
In de SDN-POA is vroeg postnataal een geslachtsverschil in expressie van Bcl-2 en Bax waargenomen.
Bij mannelijke ratten is de expressie van Bcl-2 hoger en die van Bax lager dan bij vrouwelijke. Daarnaast
is het aantal apoptotische cellen (caspase3-immunoreactief) lokaal in de SND-POA significant groter bij
vrouwelijke ratten. Wanneer neonatale vrouwelijke ratten echter in de vroeg postnatale periode
oestradiolbenzoaat toegediend krijgen, resulteert dit in een significant hogere expressie van Bcl-2 en een
lagere expressie van Bax, vergelijkbaar met de SDN-POA van mannelijke ratten van die leeftijd (58).
Deze studies suggereren dat selectieve apoptose in de vrouwelijke SDN-POA verantwoordelijk is voor het
geslachtsdimorfisme.
Voor de GABAerge neuronen in de AVPV is de verhouding omgekeerd. Mannelijke proefdieren hebben
hier een hogere expressie van Bax en een lagere expressie van Bcl-2, wat resulteert in een groter aantal
apoptotische neuronale cellen bij mannelijke ratten en dus in een groter aantal viabele neuronen bij de
vrouwelijke AVPV (58). Hier blijkt in de vrouwelijke GABAerge neuronen van de AVPV een
celoverlevings-pathway actief te zijn. In de mannelijke AVPV wordt deze pathway echter onderdrukt door
de expressie van een inhiberend proteine: het TNF-receptor-associated factor2 inhibiting protein of TRIP
genaamd. TRIP doet zo de Bcl-2 gen expressie zakken, waardoor meer cellen in apoptose gaan. TRIP
activiteit kan dus gezien worden als een specifiek mechanisme van celdood bij mannen dat de
overlevingspathway uitschakelt. Wel is het belangrijk te melden dat in de mannelijke AVPV ook een
upregulatie van Bax is waargenomen, die niet te verklaren is door het TRIP mechanisme. Er zijn hier dus
blijkbaar ook TRIP-onafhankelijke pathways werkzaam, die momenteel nog niet verklaard kunnen
worden. Een laatste belangrijk punt over TRIP is dat het niet aangetroffen wordt in de SDN-POA (60).
Bij mensen is het bekend dat oestrogeen in staat is om apoptose te inhiberen via de stimulatie van Bcl-2
transcriptie bij borstkanker. Daarnaast is ook bewezen dat het humaan Bcl-2 gen de sequentie van
oestrogeen respons elementen (ERE) bevat. Van dit gegeven uitgaande, is het goed mogelijk dat
oestrogeen in de SDN-POA een inductie van Bcl-2 transcriptie induceert en zo een direct anti- apoptotisch
effect op de neuronen bewerkstelligt (58).
In de AVPV is apoptose echter niet het enige mechanisme dat een rol speelt. Enkel
GABAerge/glutamaterge neuronen worden hierdoor beïnvloed. Deze neuronen zijn de meest
voorkomende en belangrijkste cellen in de vrouwelijke AVPV en bevatten bijna alle oestrogeenreceptoren
(α en β) aanwezig hier. Verder zorgen zij voor de expressie van belangrijke neuropeptiden zoals
kisspeptine, die nodig zijn voor de LH piek. Daarnaast zijn er in de vrouwelijke AVPV ook meer
dopaminerge neuronen aanwezig dan bij de mannelijke. Dit verschil is verder te wijten aan apoptose in de
mannelijke AVPV geïnduceerd door oestradiol, maar is onafhankelijk van Bcl-2/Bax expressie (61). Deze
21 | P a g e
cellen zijn echter, in vergelijking met GABA/Glu neuronen, veel minder talrijk aanwezig en bevatten
weinig oestrogeenreceptoren (60).
b. Vertakken van de dendrietboom door glutamaat release in de VMN
De ventromediale nucleus heeft een sleutelrol in de controle van vrouwelijk seksueel gedrag. In de VMN
van de mannelijke rat zijn er een drie maal meer dendritische spines en synapsen aanwezig. Toch is er
geen grotere dendritische spine densiteit. Dit komt omdat het grote verschil hier ligt in het vertakken van
de dendrieten. Voor het induceren van deze vertakking is een speciale rol weggelegd voor oestradiol. Het
bindt namelijk op de klassieke ERα, maar zet hierbij een niet-genomisch indirect effect in gang dat niet
rechtstreeks leidt tot proteine synthese. De binding leidt tot een activatie van PI3 kinase en een verhoogde
presynaptische glutamaat release. De gestegen concentratie van glutamaat in de synaptische spleet zal
vervolgens NMDA receptoren activeren in het post-synaptisch neuron. Activatie van deze receptoren
zorgt voor een post-synaptische Ca-influx en de activatie van MAP kinase. Deze zetten dan via gen
transcriptie een proces in gang dat leidt tot vertakking van dendrieten en de aanleg en stabilisatie van
dendritische spines, waardoor deze meer plaats innemen. Het is opvallend dat oestradiol in deze regio
eerst niet-genomische effecten verwezenlijkt in een neuron, waarna door het gebruik van een
neurotransmitter als activerend agens via de genomische weg dendritische spines tot stand komen in het
postsynaptisch neuron. De effecten in het postsynaptisch neuron worden dus geïnduceerd zonder
rechtstreekse activatie van een oestrogeenreceptor (10).
c. Een lager aantal dendritische spines in de nucleus arcuatus
De nucleus arcuatus is belangrijk voor het moduleren van de LH piek bij volwassen vrouwen en perinataal
oestradiol zorgt er bij ratten voor dat deze latere cyclische LH activiteit niet meer kan optreden. Hier zal
oestradiol de morfologie van astrocyten wijzigen. Er is echter momenteel geen bewijs dat astrocyten in de
nucleus arcuatus oestrogeenreceptoren tot expressie zouden brengen. Oestradiol zal dus zijn actie
uitvoeren op neuronen, die vervolgens synthese en loslating van GABA opdrijven. Deze stijging van
GABA zorgt vervolgens voor een wijziging in de morfologie van naburige astrocyten. Vervolgens gaan de
astrocyten de vorming van denditische spine synapsen moduleren, namelijk door een daling ervan te
induceren. Hoe dit exact in zijn werk gaat, is nog niet bekend. Dit is een treffend voorbeeld van het feit dat
cross-talk tussen neuronen en astrocyten een belangrijke rol kan spelen in de vorming van het brein (6).
22 | P a g e
Samenvattende figuur, overgenomen uit ‘Cellular mechanisms of estradiol-mediated sexual differentiation of the
brain (10).
2.4.3. FEMINISATIE
‘Een vrouwelijk brein is een brein dat de expressie van vrouwelijk reproductief gedrag en oestradiolgeïnitieerde positieve feedback controle van LH-loslating ondersteunt’(10)
Vroeger was het idee dat als een brein geen mannelijke trigger kreeg, het ‘by default’ vrouwelijk werd. In
realiteit echter is het waarschijnlijk een actief, complex proces waarvan de cellulaire mechanismen tot nog
toe weinig bekend zijn. Masculinisatie van het brein heeft een welomschreven trigger, namelijk de start
van de gonadale hormoonsynthese. Bij vrouwelijke dieren is er geen zo’n trigger aanwezig, waardoor
onderzoek en identificatie van de verschillende actoren veel moelijker is (6).
Momenteel is het moeilijk om feminisatie te onderscheiden van het ‘afwezig zijn van defeminisatie’.
Vanuit onderzoek op knaagdieren zijn drie mogelijke theorieën ontstaan:
-
De eerste theorie stelt dat defeminisatie gelijk is aan het tegenhouden van feminisatie. Er is dus
maar één mechanisme.
-
Optie twee is dat defeminisatie via een bepaald mechanisme plaatsvindt, dat het mechanisme voor
feminisatie (een oestradiol onafhankelijk proces) als het ware onderdrukt. Hier is een apart
23 | P a g e
mechanisme voor feminisatie aanwezig dat onafhankelijk is van oestradiol en een vrouwelijk
brein creëert. Defeminisatie is dan dominant over feminisatie.
-
De derde theorie bestaat uit een inhibitie van feminisatie door oestradiol via een bepaald
mechanisme en tegelijkertijd een defeminisatie via een ander mechanisme. Hier is er sprake van
een apart mechanisme voor feminisatie en zorgt oestradiol zowel voor een actief tegenhouden van
het opstarten van het feminisatieproces als voor het induceren van defeminisatie (3).
De zoektocht naar een actief proces voor feminisatie en het ontrafelen van de verschillende cellulaire
mechanismen is nog steeds bezig. Slechts wanneer hiervan een beeld kan worden gevormd, kan worden
uitgemaakt hoe defeminisatie en feminisatie zich ten opzichte van elkaar verhouden.
Er zijn momenteel een aantal moleculen in onderzoek die een mogelijke rol hebben in de feminisatie.
In de neonatale hypothalamus bij ratten, werden twee signaalmoleculen gevonden die significant verhoogd
zijn in de hypothalamus van de neonatale vrouwelijke rat én die onderhevig blijken aan downregulatie
door oestradiol, namelijk Focal Adhesion Kinase (FAK) en paxilline (PAX) (62).
Deze proteïnen behoren tot de focal adhesion complex familie en zijn belangrijk voor veranderingen in het
cytoskelet. Cytoskeletale veranderingen zijn fundamenteel voor de ontwikkeling van neuronen. De
suppressie van FAK en PAX door oestradiol samen met het verhogen van de glutamaatloslating in de
VMN (cfr. supra) zou een voorbeeld kunnen zijn van de derde theorie hierboven uitgelegd (3).
24 | P a g e
2.5.
PRENATALE SEKSUELE DIFFERENTIATIE BIJ PRIMATEN EN MENSEN
Een RCT waarbij hormonale substitutie (oestrogeen en progesteron) werd toegediend aan premature
kinderen, wees uit dat deze een positief effect heeft op de mentale en psychomotore ontwikkeling (63). Dit
komt overeen met de theorie dat hormonen een invloed hebben op de neurale ontwikkeling (11).
Dergelijke onderzoeken zijn vrij zeldzaam. Het meeste onderzoek naar seksuele differentiatie van het
brein is gebaseerd op gegevens verkregen vanuit het knaagdierenbrein, namelijk muizen en ratten. Deze
dieren zijn immers vrij makkelijk te gebruiken bij onderzoek: het is mogelijk specifieke experimenten uit
te voeren om één bepaald event te onderzoeken waarbij zeer veel variabelen onder controle gehouden
worden. Daarnaast komen op korte tijd verschillende generaties tot stand (3). Op deze manier zijn al vrij
veel resultaten geboekt i.v.m. de seksuele ontwikkeling van het brein. Onze vraag is nu of deze resultaten
extrapoleerbaar zijn naar het humane brein en hoe dit onderzocht kan worden.
Een eerste optie is het onderzoeken van diersoorten die dichter staan bij de mens qua ontwikkeling,
namelijk primaten. De meeste studies op primaten werden uitgevoerd op rhesus aapjes en analyseren
vooral de invloed van hormonen op het seksueel gedrag. Net als bij mensen vindt bij niet-humane
primaten hersenontwikkeling gedurende een lange periode in het leven plaats. In deze ontwikkeling is, net
als bij mensen, een prenatale periode van seksuele differentiatie opmerkelijk. Tijdens de verdere
ontwikkeling en in het volwassen leven vertonen ze een duidelijk seksueel gedifferentieerd gedrag.
Daarnaast leven ze ook in groepen waar complexe sociale interactie een belangrijke rol speelt bij het
gedrag (8). De vaststelling dat de periode van seksuele differentiatie geheel prenataal gelegen is, is een
belangrijk vergelijkingspunt. Bij ratten ligt deze periode namelijk perinataal.
Deze prenatale periode van seksuele differentiatie is echter niet het enige verschil. Een ander belangrijk
verschil is dat het voornaamste organiserende agens tijdens deze periode niet oestradiol is, maar de
androgenen zelf. Exogene toediening van zowel aromatiseerbare als niet aromatiseerbare (DHT)
androgenen masculiniseert en defeminiseert het volwassen gedrag van rhesus aapjes (64, 65). Ook bij
mensen heeft – zoals uit het hoofdstuk aromatisatie al bleek – aromatase waarschijnlijk geen cruciale rol
bij het induceren van seksueel dimorfisme.
Het feit dat aromatisatie prenataal geen belangrijke rol speelt betekent echter niet dat het model
opgebouwd door studies bij knaagdieren hierdoor plots nutteloos wordt. Er wordt aangenomen dat de
cellulaire mechanismen die seksuele differentiatie organiseren, gelijkaardig zullen zijn. De basisprincipes
van seksuele differentiatie blijven behouden: androgeen secretie tijdens de sensitieve periode organiseert
het brein via een proces van masculinisatie en defeminisatie. Daarnaast is niet enkel de organiserende
25 | P a g e
werking van geslachtshormonen tijdens de prenatale periode belangrijk, ook de rol van hormonen bij
processen als de puberteit blijft gelden (8). Wanneer de mechanismen bij knaagdieren grondig gekend
zijn, is dus een meer gefocuste aanpak naar primaten en mensen toe mogelijk (3).
Bij de mens is het om ethische redenen niet mogelijk rechtstreekse experimenten uit te voeren, zoals deze
bij dieren worden verricht. Wel kan het fenotype bestudeerd worden van mensen met bepaalde
aandoeningen die een invloed hebben op hormonale factoren in de sensitieve periodes voor seksuele
differentiatie, dit door een stoornis in de geslachtsontwikkeling (32).
2.5.1. CONGENITALE BIJNIER HYPERPLASIE
Congenitale bijnier hyperplasie (CAH: congenital adrenal hyperplasia) is een autosomaal recessieve
aandoening waarvan het belangrijkste kenmerk een exces aan androgenen is. De oorzaak is de deficiëntie
van een enzym in de bijnierschors, dat zijn functie heeft in de omzetting van cholesterol naar
mineralocorticoiden en/of glucocorticoiden. Hierdoor ontstaat een tekort aan deze hormonen,
gecombineerd met een exces aan androgenen.
Er zijn drie vormen, die verschillen in gradatie van ernst. De zoutverliezende vorm is de meest ernstige,
gevolgd door de klassieke virilizerende en vervolgens de niet klassieke, meestal mildere vorm. Deze
variaties in ernst hangen af van de mate waarin er nog enzymatische activiteit aanwezig (66). Meestal is
het deficiënte enzym 21-hydroxylase. Hierdoor ontstaat vanaf ongeveer 7 weken zwangerschap een tekort
aan mineralocorticoiden en glucocorticoiden en een exces aan androgenen in utero. Perinataal wordt deze
aandoening meestal snel opgemerkt en gecorrigeerd d.m.v. corticosteroïdentoediening, die dan via een
negatief feedbackmechanisme de endogene androgeenproductie doet dalen. De abnormale hoeveelheid
androgenen in de prenatale periode zorgen voor een virilisatie van de externe genitalia bij meisjes en
hebben mogelijk ook een effect op het foetale brein. CAH wordt dus als menselijk model gebruikt in het
bestuderen van de invloed van hormonale blootstelling op de ontwikkeling van het brein (67). CAH is
echter niet ideaal als menselijk model, in die zin dat er een aantal variabelen moeilijk te controleren zijn.
De gemasculiniseerde genitalia kunnen psychologische implicaties hebben. Daarnaast zijn ook andere
hormonen prenataal in abnormale hoeveelheden aanwezig en is bij slechte ziektecontrole ook postnataal
het hormonale evenwicht verstoord. Als laatste mag de impact op het gedrag van het leven met een
chronische ziekte niet onderschat worden (32).
26 | P a g e
Prenataal is er een supranormale concentratie androgeen aanwezig, dit androgeenoverwicht zal vooral
effect hebben bij vrouwelijke foetussen. Het teveel geproduceerde androgeen in de mannelijke foetus zal
namelijk de testosteronproductie van de testes doen dalen en zo zal er weer een min of meer normale
hoeveelheid androgenen aanwezig zijn. Deze kinderen zullen echter nog altijd een tekort hebben aan
mineralocorticoïden en glucocorticoïden (67).
We kunnen veronderstellen dat bij vrouwelijke foetussen het androgeenexces een masculiniserend effect
zal hebben op het brein. Er zijn een aantal studies gepubliceerd die concluderen dat vrouwen met CAH in
vergelijking met vrouwen zonder deze aandoening, zowel op vlak van gedrag als van hersenfuncties meer
gelijkenissen vertonen met wat als typisch mannelijk wordt bestempeld. Mannen scoren bij het testen van
ruimtelijke cognitie algemeen beter dan vrouwen. Bij de meeste ernstige vorm van CAH (de
zoutverliezende vorm) scoren deze vrouwen ongeveer even goed als mannen, bij de andere vormen wordt
geen significant verschil gemeten (66). Een hogere botleeftijd correleert ook met een betere score op vlak
van ruimtelijke cognitie. Deze hogere botleeftijd verraadt dat gedurende de kindertijd ook een verhoogde
blootstelling aan steroïden aanwezig was. Een langere blootstelling aan androgenen is dus blijkbaar ook
geassocieerd met een betere prestatie voor een ruimtelijke cognitietest (66).
Daarnaast blijken vrouwen met CAH algemeen meer agressie te vertonen dan de gemiddelde vrouw,
minder interesse in kinderen te hebben en minder gevoelig van aard te zijn (68). Ook over seksuele
oriëntatie vallen een aantal zaken te zeggen: de meeste vrouwen met CAH zijn heteroseksueel, toch is het
aandeel van vrouwen die een homo- of biseksuele geaardheid hebben, groter dan in de algemene
vrouwelijke populatie. Het hoogste percentage wordt gevonden in de ernstigste – de zoutverliezende –
groep, maar ook in de milde vorm is het aandeel verhoogd. We kunnen hieruit concluderen dat de
prenatale androgeenblootstelling mogelijks ook een invloed heeft op de geaardheid van een persoon (69).
Wanneer we kijken naar de gender identiteit kunnen we stellen dat de meeste vrouwen met CAH zichzelf
identificeren als vrouw, toch is het aandeel van personen met een genderdysforie sterk gestegen. Terwijl in
Nederland maximum 1/30.000 vrouwelijke personen voorkomen in de algemene populatie die
genderdysfoor zijn, vond men in één studie van 145 vrouwen met CAH 3 genderdysfore vrouwen, alle
drie hadden zij de ernstigste vorm van CAH (70).
Aangezien hormonale onevenwichten ook de grootte en functie van de amygdala beïnvloeden kan hier
ook een effect verwacht worden op het vlak van emoties en angst. Er werd aangetoond dat zowel bij
jongens als bij meisjes met CAH op MRI de amygdala verkleind is. Het exacte hormoon dat hiervoor
verantwoordelijk is, is voorlopig nog niet bekend (71). De hippocampus heeft een tonische inhiberende
controle op de hypothalame-hypofysaire-adrenale as en chronische hypercortisolemie wordt geassocieerd
27 | P a g e
met hippocampale schade. Meisjes met CAH hebben prenataal vaak een te lage cortisolblootstelling, die
dan bij behandeling soms als bijwerking wordt ge-overcompenseerd. Hippocampaal is dus ook een
invloed te verwachten (71).
2.5.2. ANDROGEEN ONGEVOELIGHEID/AFWEZIGHEID
Zoals al werd vermeld bij het hoofdstuk over de androgeenreceptor kan een mutatie in het gen voor de
androgeenreceptor leiden tot een compleet afunctionele AR, dit is het CAIS: complete androgen
insensitivity syndrome. Personen die genetisch mannelijk zijn, maar geen functionele AR hebben zijn
fenotypisch vrouwelijk. Ze vertonen ook gedrag dat als typisch vrouwelijk wordt gezien, identificeren zich
als vrouw en hun seksuele oriëntatie is meestal zoals bij heteroseksuele vrouwen (34).
Wanneer echter bij standaard jongens bij de geboorte een castratie gebeurt, vertonen deze genetische
mannen meer typisch mannelijke patronen en interesses dan de genetische mannen met CAIS. Dit gegeven
komt overeen met de theorie dat de sensitieve periode voor seksueel dimorfisme van de hersenen prenataal
gelegen is dat en deze jongens dus wel degelijk een androgeeninvloed hebben doorgemaakt (67).
Genetische mannen die deficiënt zijn voor 5α-reductase, kunnen testosteron niet omzetten in
dihydrotestosteron. Daardoor worden ze geboren met ambigue geslachtsdelen. Meestal worden deze
kinderen als meisje opgevoed, maar in deze gevallen treedt wel virilisatie op bij een stijging van het
testosteron in de puberteit. De genderidentiteit van deze personen is meestal ook mannelijk (32).
2.5.3. NORMALE VARIATIES IN TESTOSTERONBLOOTSTELLING
Ook via een andere invalshoek poogt men het effect van blootstelling aan hormonen op de hersenen te
onderzoeken, namelijk via het meten van de hoeveelheid hormonen in het maternele serum of in het
amnionvocht tijdens de zwangerschap en via het navelstrengbloed bij de geboorte. Hierbij moet men in
het achterhoofd houden dat werd aangetoond dat, voor wat testosteronconcentratie betreft, er ook een
genetische component aanwezig is tussen moeder en kind (72). Variaties in testosteronconcentratie
kunnen dus voor een stuk hieraan te wijten zijn.
Bij het onderzoek worden de hormoonniveaus uitgezet. Vervolgens worden op een later tijdstip de
kinderen opnieuw met elkaar vergeleken, deze keer voor een bepaald gedrag of hersenfunctie.
28 | P a g e
Bij deze manier van onderzoeken moet bedacht worden dat de plaats van afname van het staal waarin de
hormoonconcentratie bepaald wordt, niet noodzakelijk een goede maat is voor de hormonale blootstelling
van de foetale hersenen. Voor wat afname van navelstrengbloed betreft, blijkt er een correlatie te zijn
tussen de hormonale concentraties in het navelstrengbloed en deze in het maternele serum vlak voor de
bevalling die tussen 0.2 en 0.3 gelegen is. De correlatie voor testosteron afzonderlijk is echter hoger voor
jongens dan voor meisjes. We kunnen dus stellen dat de correlatie tussen de maternele en de foetale
circulatie middelmatig is (73).
Wanneer de verschillende methodes met elkaar vergeleken worden, blijkt het testosterongehalte gevonden
te worden in het amnionvocht tussen week 15,3 en 18,2 bij de twee geslachten verschillend te zijn (hoger
bij jongens). Dit gaat niet op voor het maternele serum. Ook blijft voor beide geslachten de hoeveelheid
hormonen gevonden in het maternele serum in het tweede trimester en de hoeveelheid gevonden in het
derde trimester relatief gelijk. Deze is dus onafhankelijk van eventuele stijging of daling van hormonen in
de loop van de zwangerschap (74). Het is dus vrij waarschijnlijk dat amnionvocht de betere weergave is
voor androgeenblootstelling. Hormonen aanwezig in het amnionvocht zijn zeer waarschijnlijk afkomstig
van de foetale urine en dus moet wel in gedachte worden gehouden dat deze concentratie niet identiek zal
zijn aan de foetale concentratie (74).
Naast de hiervoor aangehaalde prospectieve methoden worden ook retrospectief manieren gezocht om
hormonale blootstelling te onderzoeken, namelijk via de verhouding van de vingerlengte van de
wijsvinger op die van de ringvinger (2D:4D). Zo zou een grotere ratio negatief gecorreleerd zijn met
blootstelling aan prenataal testosteron. Er is hier een grond van waarheid voor aangetoond bij ratten die
stelt dat in de ringvinger de activiteit van AR en ERα hoger is dan in de wijsvinger. Inactivatie van de AR
zou zo de groei van de ringvinger doen afnemen en zo een hogere 2D:4D ratio veroorzaken, terwijl
inactivatie van ERα de groei zou doen toenemen, wat dan resulteert in een lagere ratio. Via deze methode
werden al verschillende studies uitgevoerd die de 2D:4D ratio vergeleken met het stellen van
gendertypisch gedrag. Alhoewel wat controverse bestaat omtrent deze methode, hebben een aantal studies
een correlatie gesteld tussen de ratio en het gedrag (75, 76).
a. Experimentele evidentie voor prenatale organiserende invloed van testosteron bij de mens
Een studie uitgevoerd door Hines et al.(77) meet het testosteronniveau en het niveau van het sex-hormonebinding globuline (SHBG) in het bloedplasma van de zwangere vrouw en toetst dit aan gendergerelateerd
gedrag bij de kinderen op 3,5 jarige leeftijd.
29 | P a g e
Het tijdstip van bloedafname was bedoeld tussen 16 en 20 weken zwangerschap, maar in realiteit
gebeurde dit tijdens een medische opvolging, waardoor een totaal van 55% van de bloedafnames gebeurde
tussen week 8 en week 24. Het gemiddelde tijdstip van bloedafname lag op week 16. Het gedrag werd
gemeten door de ouders via een ‘preschool activities inventory’ en omvat de betrokkenheid van het kind
bij speelgoed, spelletjes en activiteiten typisch voor een bepaald geslacht (77).
De resultaten van dit onderzoek waren dat de hoeveelheid testosteron prenataal gemeten in het plasma van
de moeder bij meisjes, maar niet bij jongens, in een lineair verband stond met het gendergerelateerd
gedrag. Het SHBG bleek geen verband te tonen met later gedrag. Er werd ook gemeten of een deel van
deze bevindingen konden verklaard worden door andere factoren zoals aanwezigheid van oudere broers of
zussen of de manier hoe in het gezin wordt omgegaan met het traditionele rollenpatroon. Deze bleken niet
gerelateerd te zijn met het gendergerelateerd gedrag van het kind. Het is natuurlijk nooit zeker of alle
mogelijke variabelen onderzocht zijn, maar hier lijkt het zeker mogelijk dat testosteron een rol speelt bij
mannelijker speelgedrag op kinderleeftijd (77).
Knickmeyer et al.(35) voerden een gelijkaardige studie uit voor gendertypisch speelgedrag en vergeleken
dit met het testosterongehalte in het amnionvocht. Enkel vrouwen die een amniocentese moesten
ondergaan wegens oudere leeftijd of omdat de triple test verdacht was voor het syndroom van Down
namen deel aan dit onderzoek. De amniocentese vond gemiddeld plaats rond de 16e week, het tijdstip
waarop hormonale invloed waarschijnlijk een belangrijke invloed heeft op het dimorfisme van de
hersenen, maar kon variëren tussen week 12 en week 22. Het gedrag van de kinderen werd onderzocht op
de leeftijd van 4,75 tot 5,8 jaar en werd gemeten via de door de ouders afgenomen ‘Childrens Play
Questionnaire’ en omvat opnieuw de interesse van het kind naar spelletjes die typisch mannelijk of typisch
vrouwelijk zijn. De resultaten hier waren duidelijk verschillend voor de 2 geslachten, maar binnen een
geslacht kon geen link met het amniotisch testosterongehalte gemaakt worden (35).
Een andere studie door Auyeung et al.(78) bekwam echter wel een significant resultaat betreffende de
relatie tussen testosterongehalte in het amnionvocht en het individuele speelgedrag. Dit is een van de
weinige studies die niet alleen bij meisjes, maar ook bij jongens een significante relatie vond. In deze
studie vond amnioncentese tussen de 11e en 21 week plaats en onderzocht men het speelgedrag via de
‘pre-school activities inventory’ (78).
30 | P a g e
Nu zijn er verschillende mogelijke verklaringen voor een negatief resultaat:
-
het is mogelijk dat de bron van afname van testosteron geen goede weergave is van de
blootstelling van het foetale brein aan testosteron. Dit probleem werd hierboven al aangehaald.
-
wanneer we veronderstellen dat dit wel het geval is, kan ook de vraag gesteld worden of
testosteron misschien enkel een invloed uitoefent wanneer de hoeveelheden testosteron waaraan
blootgesteld een bepaalde grens van normaliteit overschrijdt. Dit zou verklaren waarom vele
studies die wel een correlatie tussen testosteron en gedrag vonden, dit resultaat enkel konden
hardmaken bij meisjes.
-
de prenatale sensitieve periode voor beïnvloeding door testosteronblootstelling ligt misschien
buiten de periode waarop het testosteronstaal werd afgenomen.
-
de bijdrage van testosteron kan verschillend zijn voor verschillende hersenfuncties.
-
de methode voor registratie van het gedrag kan foutief zijn. Een registratieformulier ingevuld door
de ouders kan bijvoorbeeld eerder weergeven welk gedrag zij willen dat hun kind stelt, eerder dan
het daadwerkelijke gedrag.
-
De laatste optie is dat testosteron effectief geen invloed heeft (35).
2.5.4.
INTRA-UTERIENE POSITIE: DE ‘TWIN TESTOSTERONE TRANSFER HYPOTHESE’
Als hormonale invloeden instaan voor differentiatie van het brein tijdens bepaalde periodes in het leven,
wil dit zeggen dat het zeer goed mogelijk is dat ook exogene hormonale invloeden hun inwerking kunnen
hebben. Blootstelling aan meer of minder androgenen in utero, voornamelijk testosteron, heeft een
dosisgebonden effect op het latere seksuele gedrag (79).
Vanuit deze redenering is de gedachte ontstaan dat bij zwangerschappen waarbij een meerling aanwezig is
die zowel mannelijke als vrouwelijke foetussen bestaat, deze in utero via overdracht van androgenen
cerebraal een effect kunnen uitoefenen (80). Deze hypothese werd getest bij ratten door het meten van
geslachtsafhankelijk gedrag bij foetussen die zich intra-uterien naast één of tussen twee foetussen van het
andere geslacht bevonden. Vrouwelijke muizen die zich intra-uterien tussen twee mannetjes bevinden (2M
vrouwtjes), hebben een hogere concentratie testosteron in het amnionvocht en in hun serum dan vrouwtjes
die zich tussen twee andere vrouwtjes bevonden (2V vrouwtjes) (81). Deze vrouwtjes vertonen genitale
veranderingen, namelijk een langere anogenitale afstand (wat normaal typisch langer is bij mannetjes dan
bij vrouwtjes), daarnaast blijken ze als volwassen muis een langere oestrogene cyclus te hebben dan 2V
muizen (82). Ook vertonen zij een meer mannelijk gedrag dan hun 2V soortgenoten (83).
31 | P a g e
Deze effecten treden niet op wanneer prenataal flutamide - een anti-androgeen – wordt toegediend (84).
Deze uitschakeling is belangrijk, omdat zo kan uitgesloten worden dat de gedragsverandering te wijten
zou zijn aan latere sociale interactie met de broertjes.
In de VMN van 2M vrouwtjesratten kan een hogere expressie van ERα- receptoren worden gemeten dan
bij 2Vvrouwtjes. Wanneer daarnaast ook nog de ERα expressie bij 1M vrouwtjes wordt gemeten, blijkt
deze tussen de concentratie van 2V en 2M vrouwtjes te liggen (85). Een mogelijke verklaring hiervoor ligt
in de exon 1b promotor regio, een regio waarvan wordt aangenomen dat ze een grote rol speelt bij de
regulatie van Erα-expressie in het rattenbrein. Deze blijkt bij 2V vrouwtjes vaker gemethyleerd te zijn dan
bij 2M vrouwtjes. Methylatie is een mechanisme dat silencing induceert van een bepaald targetgen, hier
dus de promotor regio voor ERα. De androgeenblootstelling bij 2M vrouwtjes heeft dus mogelijk als
gevolg dat er minder methylatie optreedt van deze regio, en de expressie van ERα dus minder gesilenced
wordt, en ERα dus in grotere mate aanwezig is. Dit methylatie-mechanisme is epigenetisch en er verandert
dus niets in het DNA (85). Deze vaststelling slaat een brug tussen de hormonale invloeden en (epi-)
genetische mechanismen.
Er zijn twee mogelijke mechanismen hoe overdracht van testosteron van de ene foetus naar de andere kan
plaatsvinden: ofwel verloopt deze uitwisseling via de circulatie van de moeder, ofwel vindt diffusie over
foetale membranen plaats, foeto-foetaal dus. Momenteel zijn er meer argumenten voor de foeto-foetale
hypothese, aangezien werd aangetoond dat bij tweelingen van een verschillend geslacht de hoeveelheid
testosteron in de maternele circulatie niet verschilt met deze van hetzelfde geslacht. Daarnaast is ook bij
de meeste studies bij zwangere vrouwen met een eenling geen duidelijke relatie te vinden tussen de
hoeveelheid testosteron in de maternele circulatie en het geslacht van het kind (86). Er wordt aangenomen
dat het hormonale transport unidirectioneel is, het vindt plaats van de moeder naar de foetus en niet
omgekeerd (86). Een laatste optie is dat er misschien geen rechtstreekse invloed is van de andere foetus,
maar dat de steroidogenese van de placenta verantwoordelijk is voor een algemeen effect op beide
foetussen (87, 88).
.
De correlatie tussen blootstelling en gedrag kan lang niet voor elk gedrag gemaakt worden en de
verschillende studies komen niet tot een conclusie die de twin transfer hypothese volledig ondersteunen.
Hierna volgen een aantal studies die meisjes die deel uitmaken van een dizygote tweeling – beide
hetzelfde geslacht (ZG) of beide tegenovergestelde geslacht(TG) – met elkaar vergelijkt voor een bepaald
gedrag of bepaalde hersenfuncties:
32 | P a g e
-
Een eerste studie door Cohen-Bendahan et al.(89) vergelijkt tweelingen van 13 jaar oud waarbij
aan de hand van vragenlijsten het agressief gedrag, het sensatie-zoeken en het temperament van
meisjes vergeleken wordt tussen meisjes die onderdeel zijn van een TG tweeling en deze die
horen tot een ZG tweeling. Het testosterongehalte werd gemeten op dat moment en was niet
noemenswaardig verschillend tussen de TG meisjes en de ZG meisjes of gerelateerd aan bepaalde
persoonlijkheidstrekken of gedrag. Vanzelfsprekend werden wel verschillen tussen TG jongens en
ZG meisjes gemeten. Weinig verschillen waren merkbaar in gedrag tussen TG meisjes en ZG
meisjes. De TG meisjes vertoonden een iets meer mannelijke aanleg voor agressief gedrag dan ZG
meisjes, maar dit verschil was niet bij alle agressie-vragenlijsten merkbaar. Daarnaast werd wel
een verschil vastgesteld in het sensatie-zoeken, maar deze was omgekeerd dan verwacht (meer bij
ZG meisjes) en inconsistent met andere studies (89).
-
Een studie door Heil et al.(29) kwam tot de conclusie dat bij tweelingen TG vrouwen tussen 19 en
39 jaar beter presteren tijdens een mentale rotatie test dan ZG vrouwen. In de studie werd ook een
controle groep geïncludeerd met daarin vrouwen die een oudere broer of zus hadden die minder
dan 18 maanden ouder was. In deze groep werd geen verschil in prestatie opgemerkt tussen
vrouwen met een oudere broer en deze met een oudere zus, dus het verschil was niet te wijten aan
postnatale sociale interactie (29). Deze vaststelling is belangrijk, want het is aangetoond dat het
hebben van broers en/of zussen en de volgorde van geboorte later wel degelijk effecten kan
hebben op het gedrag van personen (90).
-
Cohen-Bendahan et al.(31) vergeleken ZG meisjes en TG meisjes. Bij deze studie werd een
dichotische luistertaak opgelegd om het cerebrale lateralisatiepatroon voor het verwerken van
auditieve-verbale stimuli te onderzoeken. TG jongens vertoonden bij deze taak een meer
gelateraliseerd patroon en TG meisjes bleken bij deze taak een mannelijker patroon te vertonen
dan ZG meisjes (31).
-
Peper et al.(87) onderzochten TG en ZG tweelingen op 9 jarige leeftijd via MRI scans en
vergeleken de grootte van hun brein en afzonderlijke onderdelen. Daarnaast werd ook hun huidige
testosterongehalte gemeten via een speekselstaal. De resultaten waren dat zowel TG meisjes
tegenover ZG meisjes als ZG jongens tegenover TG jongens een groter totaal volume brein
hadden, maar ook een groter cerebellum en witte stof volumes. In dalende volgorde van volume
brein: ZG jongens> TG jongens>TG meisjes>ZG meisjes. Deze resultaten correleerden niet met
33 | P a g e
het huidige testosteron- of oestradiolniveau. Een belangrijke opmerking bij deze resultaten is dat
het verschil in volume brein bij TG en ZG tweelingen niet meer kan opgemerkt worden na de
puberteit. Als het klopt dat prenatale hormonale blootstelling het breinvolume dusdanig
organiseert, is het dus mogelijk dat pubertair de activerende werking van hormonen dit verschil
weer ongedaan maakt (87).
Er worden vooral positieve resultaten gerapporteerd voor een masculiniserende werking van een
aanwezige tweelingbroer op een vrouwelijke foetus in utero. Aangezien mannelijke foetussen veel grotere
hoeveelheden testosteron produceren dan vrouwelijke, is het logisch te veronderstellen dat mogelijke
effecten van testosteron transfer groter zouden zijn bij meisjes. Studies die gedrag meten zijn nogal
inconsistent en ondersteunen de twin testosteron transfer hypothese eerder op een zwakke manier, terwijl
deze die cognitie en morfologie bestuderen een wat sterkere link leggen. We mogen dus concluderen dat
verschillende studies de ‘twin testosteron transfer hypothese’ niet volledig kunnen ondersteunen met
ontegensprekelijk bewijsmateriaal. Toch suggereren zij zeker in voldoende mate een mogelijke rol van
blootstelling aan hormonale invloeden van een broer/zus in utero, om een aanzet te geven voor verder
onderzoek (80).
.
3. DE PUBERTEIT: EEN ACTIVERENDE OF ORGANISERENDE PERIODE?
Tot nu toe is het meeste onderzoek er vanuit gegaan dat in de puberteit de stijging van de hormonen enkel
zorgt voor een activatie van een lang daarvoor in de prenatale periode aangelegde primer. De effecten van
hormonen in de puberteit zouden dan dus tijdelijk zijn en verdwijnen vanaf het moment dat de hormonen
opnieuw dalen.
Het is echter niet correct om de puberteit als een periode te bestempelen waarin enkel activatie optreedt.
Sisk et al.(91) suggereerden dat de puberteit mogelijks ook een organiserende periode is. Hierbij zijn er
twee mogelijkheden: ofwel is dit een aparte, tweede organiserende periode (91), ofwel is het een periode
van dalende gevoeligheid tegenover hormonen en timing van de puberteit zal in dat geval dus bepalend
zijn voor het uiteindelijke resultaat (2). Bij deze tweede optie is de puberteit geen aparte periode, maar
deel van een ononderbroken geheel. Dit zou dus willen zeggen dat wanneer de puberteit vroeg start, de
hormonale invloed sterker zal zijn dan bij een late inzet.
Tijdens de puberteit is er vanzelfsprekend een grote stijging van de hormonen. Deze hormoonstijging is
34 | P a g e
geslachtsspecifiek en het is dus zeer waarschijnlijk dat in deze periode beide hormonen hun eigen actie
uitvoeren op het brein (32).
Via gedragsstudies kunnen de effecten van puberteitshormonen bestudeerd worden. De puberteit als
periode van dalende sensitiviteit testen is het makkelijkst, hier kan men meten of het gedrag varieert
afhankelijk van de timing van de puberteit. Een belangrijk element hierbij is echter dat het tijdstip van
maturatie ook samenhangt met hoe deze personen behandeld worden en gedrag dus in belangrijke mate
ook door sociale invloeden bepaald zal worden. Wanneer men de puberteit als tweede organiserende
periode wil onderzoeken, botst men op een probleem. Op het eerste gezicht zou het makkelijker zijn om
gedragseffecten te meten in deze periode dan in de prenatale periode, omdat je de aanwezige hormonen
makkelijker kan meten. Er is echter een groot verschil met prenataal: de hormonen stijgen in de puberteit
en blijven dan gedurende het volledige volwassen leven hoog. Het is dus zeer moeilijk om uit te maken of
de effecten nu activerend of organiserend zijn (32). Wanneer men organiserende effecten op gedrag wil
meten, zal men zich dus opnieuw moeten focussen op natuurlijke experimenten, namelijk personen die
onderhevig zijn aan een abnormale hoeveelheid hormonen in de puberteit. Er zijn echter weinig
aandoeningen die zich manifesteren net in het begin van de puberteit, dus opnieuw is het moeilijk de
effecten los te koppelen van de eerste organiserende periode. Alhoewel er studies te vinden zijn die
afwijkingen in de hoeveelheid hormonen in de puberteit bestuderen, is er op dit moment meer
ondersteuning voor de visie dat de puberteit een tweede organiserende periode zou zijn, eerder dan een
periode van dalende sensitiviteit (91).
Momenteel wijzen de weinige en meestal indirecte gegevens omtrent prenatale en pubertaire effecten in
deze richting:
-
geslachtstypische interesses zouden eerder prenataal bepaald worden;
-
gender identiteit wordt gedeeltelijk prenataal bepaald, maar ook beïnvloed door geslachtstypische
hormonen in de puberteit;
-
seksuele oriëntatie wordt eerder prenataal bepaald dan in de puberteit, maar deze hormonale
invloed is niet de enige bepalende factor, er zijn nog een aantal onbekende factoren die
meespelen;
-
Voor cognitie kan moeilijk een uitspraak worden gedaan, beide perioden lijken bij te dragen, maar
sociale invloeden zijn ook belangrijk;
35 | P a g e
-
Voor geslachtstypische gedragsproblemen zoals bijvoorbeeld eetstoornissen lijken vooral de
pubertaire hormonen belangrijk te zijn, maar of deze effecten dan organisatorisch zijn of niet is
niet duidelijk (32).
Het is duidelijk dat, behalve suggestieve indirecte data, er nog zeer weinig geweten is over effecten van
hormonen tijdens de puberteit en deze zeker verder geëxploreerd dienen te worden.
3.1.
HERSENDIMORFISME OPTREDEND TIJDENS DE PUBERTEIT
Bij ratten zijn permanente veranderingen in gedrag aangetoond tijdens de adolescentie en daarnaast zijn
ook een aantal mechanismen op cellulair niveau naar voor gebracht waarmee organisatie plaatsvindt. Zo
zijn er wijzigingen aangetoond in het aantal cellen en in het volume van de AVPV, de SDN-POA en de
MeA: door het gebruik van bromodeoxyuridine incorporatie konden cellen aangetoond worden die pas
zijn ontstaan tijdens de puberteit. Deze cellen waren in groter aantal aanwezig in de vrouwelijke AVPV en
in de mannelijke SDN-POA en MeA. Wanneer gonadectomie plaatsvond voor de puberteit, werden deze
cellen niet meer teruggevonden (92). Ook geslachtsspecifieke celdood vindt plaats in bepaalde regio’s
tijdens de vroege puberteit, apoptose in de primaire visuele cortex treedt namelijk meer op bij vrouwelijke
ratten dan bij mannelijke (2). Daarnaast is er bij mensen ook een verschil in het volume van witte stof
aangetoond, deze zou toenemen in de puberteit in beide geslachten, maar zou sterker stijgen bij jongens en
gecorreleerd zijn met de activiteit van de androgeenreceptor (gemeten aan de hand van het aantal CAG
repeats, dat omgekeerd evenredig is met de transcriptionele activiteit van de androgeenreceptor). De
toename van witte stof is niet te wijten aan veranderingen in de myelinisatie, maar wel aan modulatie van
het axon zelf (93). Deze sterkere stijging bij mannen zal bijdragen tot de vaststelling dat mannen op
volwassen leeftijd een relatief groter witte stofvolume hebben dan vrouwen.
Het is mogelijk dat hormonen ook een indirecte bijdrage leveren aan veranderingen in het adolescente
brein door moduleren van sociale interactie en ervaringen. In experimentele omstandigheden van
dierstudies kunnen sociale ervaringen ontkoppeld worden met directe hormonale effecten. Bij de
adolescentie van mensen gaan hormonale veranderingen en sociale ervaringen hand in hand en kunnen
deze moeilijk gedissocieerd worden (2).
36 | P a g e
3.2.
DE HYPOTHALAME-HYPOFYSAIRE-GONADALE AS
De puberteit start met de maturatie van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as. Er worden neuronen
geactiveerd die gonadotropine releasing hormone (GnRH) secreteren. Deze secretie zal leiden tot
gonadotropinesecretie door de hypofyse: LH en FSH, die via een complex samenspel de productie van
gonadale hormonen aanwakkeren. Deze hormonen zullen vervolgens secundaire geslachtskenmerken
induceren (91). Het grote verschil tussen mannen en vrouwen in deze as ligt in het feit dat deze bij de
vrouw een cyclisch verloop heeft. Bij vrouwen is er namelijk een preovulatoire LH piek, terwijl LH
secretie bij mannen niet-cyclisch is.
Bij de vrouwelijke rat werd gevonden dat de GnRH neuronen vanuit de regio preoptica (POA) via de
nucleus arcuatus naar de anterieure hypofyse projecteren. Dit zal midcyclisch door positieve feedback van
oestrogenen (gesecreteerd door de maturatie van de follikel) leiden tot een massieve loslating van LH: de
LH piek. Dit proces van positieve feedback door oestrogenen, kan bij ratten enkel plaatsvinden in het
vrouwelijke brein, het gemasculiniseerd brein kan dit niet wegens defeminisatie in de perinatale periode
(94). Bij primaten werd echter aangetoond dat deze neonatale primer hier niet volledig is. In tegenstelling
tot wat bij vrouwelijk ratten is aangetoond, namelijk dat prenatale masculinisatie leidt tot het niet ontstaan
van de cyclische activiteit van het LH bij vrouwelijke ratten, werd bij rhesus aapjes aangetoond dat
prenatale masculinisatie het patroon van LH secretie wel verandert, maar niet in die mate dat de cyclische
activiteit wegvalt (95).
Voor de oestrogeen positieve feedback is de ERα cruciaal, uitschakeling ervan leidt namelijk tot muizen
die geen LH piek kunnen aanmaken. GnRH neuronen brengen daarentegen enkel ERβ tot expressie. De
cellen die door oestrogeen geactiveerd worden, moeten dus hoger liggen. Bij knaagdieren is dit de AVPV
en de regio’s daar vlak rond: hier zijn wel ERα receptoren aanwezig en de glutaminerge neuronen
projecteren naar de GnRH-neuronen en exciteren deze, waarna de LH piek wordt gegenereerd. Bij
primaten denkt men dat de mediobasale hypothalamus instaat als targetplaats voor de oestrogenen (94).
Vrij recent werd ontdekt dat bij het initiëren van de puberteit zowel bij mensen als bij muizen een
belangrijke rol is weggelegd voor kisspeptines. Kisspeptines zijn de producten van het Kiss1 gen (gelegen
op chromosoom 1 bij de mens) en blijken essentiële stimulatoren van de gonadotrope as te zijn. Ze spelen
namelijk een rol in de timing van de puberteit, de regulatie van de GnRH secretie, de overdracht van
feedback mechanismen van geslachtshormonen, de metabole regulatie van fertiliteit én de invloed van
omgevingsfactoren zoals stress op de reproductieve functie (96). Kisspeptine expresserende neuronen zijn
bij knaagdieren zowel in de nucleus arcuatus als de AVPV (ook errond bv. in de preoptische
37 | P a g e
periventriculaire nucleus) talrijk aanwezig. Bij mensen is deze aanwezigheid tot nog toe enkel in de
periventriculaire regio aangetoond. Naast het feit dat de cellichamen in regio’s gelegen zijn die gelinkt
zijn met het positieve feedback mechanisme van oestrogenen, komen op deze neuronen ook ERα
receptoren tot expressie. Deze neuronen staan dus waarschijnlijk in voor excitatie van de GnRH neuronen.
Kisspeptine neuronen blijken bij knaagdieren seksueel dimorf te zijn, met tot 10 keer meer neuronen in het
vrouwelijke brein. In het primatenbrein werden nog geen zulke verschillen aangetoond. Wel werd
aangetoond dat toediening van het kisspeptine-10 aan mensen, leidt tot vrijstelling van gonadotropines bij
mannen en bij vrouwen in de pre-ovulatoire fase op een seksueel dimorfe manier. Dit suggereert een
mogelijkheid voor therapeutisch gebruik in het manipuleren van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as
(97). Feit is dat kisspeptine een veelbelovend peptide is en momenteel topic van veel onderzoek.
3.3.
DE HYPOTHALAME-HYPOFYSAIRE-ADRENALE AS TIJDENS DE PUBERTEIT
De HPA as is de primaire neuro-endocriene as die er voor zorgt dat een adequaat antwoord op stressoren
kan worden gegeven. Dit gebeurt via loslating van corticotropine releasing hormone (CRH), dat leidt tot
loslating van het adrenocorticotropisch hormoon (ACTH) door de anterieure hypofyse, wat uiteindelijk
resulteert in een hormonale secretie en loslating van cortisol door de bijnieren. Modulatie van deze as
gebeurt door een aantal corticale, limbische en hypothalamische gebieden (98). In de puberteit treden een
aantal belangrijke veranderingen op in de HPA as en stress-reactiviteit. Bij ratten blijkt dat het toedienen
van een stressor voor de puberteit een hormonale respons genereert die twee keer zolang duurt dan bij
volwassen ratten. De gebieden in het brein die de as moduleren, zoals bijvoorbeeld de amygdala, blijken
ook onderhevig te zijn aan maturatie. Daarnaast zijn er een aantal aanwijzingen dat blootstelling aan
stresserende gebeurtenissen gedurende de puberteit een blijvend effect zullen hebben op de functie van de
HPA as (98).
De activatie van de HPA as blijkt geslachtsafhankelijk te zijn. Mannelijke ratten reageren zowel
prepubertair als op volwassen leeftijd met een lagere piek van corticosteron ( de knaagdiervariant van
cortisol) dan vrouwelijke. De terugkeer naar de basale concentratie verloopt echter sneller bij vrouwelijke
ratten. Perinatale organisatie is dus verantwoordelijk voor de geslachtsverschillen in stressrespons, maar
het is mogelijk dat de stijging van gonadale hormonen in de puberteit deze HPA as verder organiseert.
Verder onderzoek van de HPA as en de veranderingen die in de puberteit plaatsvinden kan misschien
duidelijkheid brengen over een aantal psychologische aandoeningen die geassocieerd zijn met de puberteit
zoals depressie en angstig gedrag (98).
38 | P a g e
4. VEROUDERING VAN DE HERSENEN EN DIMORFISME
Eerder werd al aangetoond dat seksuele verschillen in de hersenen afhankelijk zijn van de leeftijd: ze zijn
pas zichtbaar vanaf een bepaalde leeftijd en worden met oudere leeftijd minder significant. Het volume
van de INAH3 blijkt bij oudere mensen met 43% afgenomen te zijn bij mannen en met 62% bij vrouwen,
terwijl het totale brein slechts 6% daalt in volume. Ieder deel van het menselijk brein heeft zijn eigen
proces van ouder worden en de hoeveelheid celverlies in een regio blijkt afhankelijk te zijn van het
geslacht (18).
Geslachtshormonen blijken een neuroprotectief effect te hebben. Zo hebben ze ook een effect op de
cognitie. Een lage concentratie van oestrogenen werd in link gebracht met de ziekte van Alzheimer bij
vrouwen terwijl dezelfde uitspraak geldt voor lage androgeenconcentraties bij mannen. Voor mannen zijn
er echter veel minder studies beschikbaar, aangezien de daling van androgenen op hogere leeftijd minder
drastisch is dan bij vrouwen (28).
Het is niet duidelijk in welke mate dit bruikbaar is in de algemene praktijk. De Women’s Health Initiative
Memory Study raadt voor vrouwen ouder dan 65 jaar hormonale substitutie therapie met als doel cognitief
verval tegen te gaan, af.
Deze grote gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie
resulteerde namelijk in vele tegenstrijdige bevindingen (99). Ondertussen zijn ook vele studies die deze
resultaten bekritiseren, dus de discussie over de zin en onzin van hormonale substitutie tegen cognitief
verval is nog steeds aan de gang (28).
B. SEKSUELE DIFFERENTIATIE EN DE ROL VAN GENEN.
Wanneer seksuele differentiatie van de hersenen door hormonale factoren bepaald wordt, zou de rol van
het Y-chromosoom met daarop het SRY-gen enkel bestaan uit initiëren van een reeks gebeurtenissen die
gonadaal leiden tot ontwikkeling van testes. De testes staan vervolgens in voor testosteronproductie,
waarbij testosteron lokaal in de hersenen gemetaboliseerd wordt tot oestradiol door aromatase of tot DHT
door 5α-reductase. Via binding op ER en AR wordt vervolgens het initieel bipotentieel brein omgevormd
tot een mannelijk brein. Wanneer het SRY-gen niet aanwezig is, vindt ontwikkeling van de ovaria plaats
en treedt er geen masculinisatie op.
39 | P a g e
Alhoewel dit mechanisme zeer mooi en praktisch lijkt, zit het in werkelijkheid niet zo simpel in elkaar als
hierboven beschreven. Verschillende onderzoeken wezen uit dat het brein ook seksueel gedifferentieerd
wordt via genetische pathways en dit onafhankelijk van de hormonale pathways.
Wat wordt nu juist bedoeld met ‘een rechtstreekse invloed van genetische mechanismen’? En hoe wordt
het onderscheid gemaakt tussen het gonadale geslacht en het chromosomale geslacht? In realiteit zijn deze
genetische en hormonale pathways namelijk onderling verweven met elkaar en dus moeilijk afzonderlijk
te onderzoeken. Ngun et al.(100) formuleren volgende definitie: ’directe genetische invloed wijst op de
effecten ontstaan door de expressie van X en Y genen in niet-gonadale cellen die resulteren in
geslachtsverschillen in de functie van deze cellen of targetcellen daarvan. Deze genetische acties zijn
veelzijdig en kunnen effecten omvatten van lokaal geproduceerde hormonen of andere niet-hormonale
messenger moleculen’(100). Het is dus een zeer breed begrip en welke messenger moleculen zoal aan bod
komen in deze pathways, is tot nu toe grotendeels onbekend.
Bewijs voor een genetische invloed op het seksueel dimorfisme in de hersenen onafhankelijk van
hormonale invloeden, werd verkregen door onderzoek op de hersenen van muizen die niet werden
blootgesteld aan hormonale invloeden.
In een onderzoek door Dewing et al.(101) werden embryo’s van muizen op dag 10.5 post coïtum
gedisseceerd en werden hun hersenen onderzocht. Dissectie op dit moment in de ontwikkeling betekent
dat er nog geen hormonale invloeden geweest zijn. Dit onderzoek detecteerde via RT-PCR een aantal
genen die verschillend tot expressie kwamen in het mannelijke en vrouwelijke brein, namelijk 36 genen
die een hogere expressie hadden in het vrouwelijke brein en 18 genen met een hogere expressie in het
mannelijke brein. Deze bevinding suggereert een mogelijke rol voor genen in het beïnvloeden van
seksuele verschillen in de hersenen (101).
Een ander onderzoek, uitgevoerd door Büdefeld et al. (102), maakte gebruik van agonadale muizen, die ze
verkregen via uitschakelen van SF-1 (steroidogeen factor 1). SF-1 behoort tot de nucleaire receptor familie
van transcriptiefactoren en ligt bij muizen op chromosoom 2. SF-1 knock-out muizen ontwikkelen geen
gonaden (ze ontwikkelen externe vrouwelijke genitalia by default onafhankelijk van hun genetisch
geslacht) of bijnieren, daarnaast zijn de gonadotrope cellen in de hypofyse niet functioneel en is de
organisatie van cellen in de VMN anders dan bij normale muizen. Uitschakeling zou dus leiden tot muizen
die niet zijn blootgesteld aan endogene hormonen tijdens de periode van seksuele differentiatie van de
hersenen. Wanneer bij onderzoek op deze hersenen nog altijd verschillen gevonden worden tussen
mannelijke en vrouwelijke muizen, zou dit een bewijs zijn voor het ontwikkelen van seksueel dimorfisme
onafhankelijk van hormonale invloeden. Een opmerking hierbij is dat niet volledig geweten is of de
40 | P a g e
uitschakeling van het SF-1gen zelf geen invloed kan hebben op deze verschillen (102).
In dit onderzoek werd na de geboorte van de muizen behandeling met corticosteroïden opgestart en een
bijniertransplantatie uitgevoerd, wat nodig is om de muizen in leven te laten blijven tot op volwassen
leeftijd. Na 6 maanden werden de muizen opgeofferd en werd via de neurale markers calbindine en NOS
vervolgens de morfologie van het volwassen muizenbrein bestudeerd en vergeleken met wild-type
muizen.
Nu zijn er per regio in de hersenen drie mogelijkheden:
-
Geslachtsverschillen gevonden in de hersenen van wild-type muizen worden niet gevonden in
hormonaal ‘naïeve’ hersenen: de verschillen zijn gonadaal afhankelijk.
-
Geslachtsverschillen gevonden in de hersenen van wild-type muizen worden nog steeds gevonden
in hormonaal ‘naïeve’ hersenen: de verschillen zijn gonadaal onafhankelijk.
-
Geslachtsverschillen niet gevonden in de hersenen van wild-type muizen worden wel gevonden in
hormonaal ‘naïeve’ hersenen: de verschillen zijn via een genetische pathway gegenereerd, de
compensatie van de verschillen is gonadaal afhankelijk.
De resultaten van deze studie waren dat bij de agonadale SF-1 KO muizen een deel van de
geslachtsverschillen in de hersenen nog altijd aanwezig zijn, ondanks afwezigheid van hormonale
invloeden tijdens de periode van seksuele differentiatie.
Er werden bij SF-1 KO muizen namelijk nog altijd lokale verschillen gevonden tussen het mannelijke en
het vrouwelijke brein in de nNOS expressie in de POA, AVPV, BNST en in de calbindine expressie in de
VMN. Deze verschillen lijken dus ook beïnvloed worden door gonadaal onafhankelijke genetische
mechanismen. Calbindine expressie in de POA en de BNST en nNOS expressie in de VMN was dan weer
lager bij SF-1 muizen dan bij wild-type muizen en dus voornamelijk gonadaal afhankelijk.
Er werden in deze studie geen argumenten gevonden voor de derde mogelijkheid, namelijk een
compensatoire werking van gonadale hormonen op geslachtsverschillen in de hersenen teweeggebracht
door genetische mechanismen (102).
41 | P a g e
1.
HET ‘FOUR CORE GENOTYPE’ MODEL
Om het onderscheid te maken tussen gonadaal en chromosomaal geslacht, werd het ‘four core genotypes’
model of FCG ontwikkeld. In dit model worden 4 soorten muizen gebruikt, die bepaald zijn door de
aanwezigheid en plaats van het SRY-gen. Ten eerste worden XY muizen gebruikt, waarbij het SRY-gen
van het Y-chromosoom wordt gedeleteerd, maar terug wordt geïnsereerd op een autosoom: XY-SRY
muizen genoemd. Wanneer deze paren met een gewone XX muis, ontstaan er vier soorten muizen: XX,
XY-, , XXSRY en XY-SRY muizen. De eerste soort muis is een gewone vrouwelijke muis. De tweede soort is
er een deletie van het SRY-gen op het Y-chromosoom. Deze muizen zijn door de afwezigheid van het
SRY-gen niet in staat testes te ontwikkelen, dus zij ontwikkelen ovaria. De derde soort muis is een XX
muis waarbij op gelijk welk chromosoom een SRY wordt ingepland: deze ontwikkelen wel testes. En als
laatste worden XY-SRY muizen geboren, dus met het zelfde genotype als de vaderlijke muis, deze
ontwikkelen ook testes. Wat je dus eigenlijk verkrijgt, is XX gonadaal vrouwelijk, XY gonadaal
vrouwelijk, XX gonadaal mannelijk, XY gonadaal mannelijk (103).
figuur uit ‘The genetics of sex differences in brain and behavior’ door T.C.Ngun et al. (100).
42 | P a g e
Wanneer nu een bepaald geslachtsverschil wordt opgemerkt tussen de muizen mét het SRY-gen en de
muizen zonder, is dit verschil toe te schrijven aan gonadale invloeden en/of invloeden rechtstreeks
gegenereerd door het SRY-gen. Wanneer er een verschil is tussen muizen mét het gemodificeerde Ychromosoom en deze zonder, dan is dit verschil te wijten aan genen die gelegen zijn op de
geslachtschromosomen. Als laatste is het mogelijk - en dit is het grote voordeel van dit model - om
interacties tussen genetische en gonadale invloeden in rekening te brengen, namelijk via tweewegs
ANOVA. Het is namelijk mogelijk om bijvoorbeeld te testen of het gevonden verschil in gonadale
mannetjes en gonadale vrouwtjes significant verschillend is in XX en XY muizen.
Er zijn wel enkele beperkingen gekoppeld aan dit model: de gonaden bij een XXSRY of XY-SRY muis zijn
niet helemaal in dezelfde mate ontwikkeld, dus zal hun hormonale secretie niet gelijk zijn. Daarom wordt
bij deze muizen vaak een gonadectomie verricht, waarna een gelijke hoeveelheid gonadale hormonen
wordt toegediend. Men kan echter de prenatale hormonale secretie niet uitsluiten (100).
Via dit FCG model werden een aantal hersenfuncties en gedragspatronen bestudeerd, zoals agressie en
sociaal gedrag (103).
We mogen dus concluderen dat genetische invloed zeer waarschijnlijk een rol speelt in het complexe spel
van de ontwikkeling van het seksueel dimorfisme van de hersenen van muizen. Opnieuw is de vraag: in
hoeverre is dit nu toepasbaar op de mens en via welke mechanismen gebeurt dit dan? Het is natuurlijk
ethisch gezien onmogelijk om experimenten uit te voeren op mensen, aangezien deze het aanbrengen van
genetische veranderingen zou impliceren. Wel is het opnieuw mogelijk om onderzoek uit te voeren naar
het gedrag van mensen met genetische variaties die tot stand zijn gekomen door een speling van de natuur.
2.
GESLACHTSCHROMOSOMEN EN HUN GENETISCHE MECHANISMEN
Er zijn drie theorieën van mechanismen bekend waarbij geslachtschromosomen mogelijk bijdragen tot het
dimorfisme bij ontwikkeling van de hersenen, alle drie hebben zij te maken met een verhoogde of
verlaagde expressie van genen gelokaliseerd op het Y of X chromosoom.
43 | P a g e
2.1.
Y-SPECIFIEKE GEN EXPRESSIE
Wanneer we zouden uitgaan van de hypothese dat de geslachtsspecifieke aanleg van het brein puur
gonadaal gereguleerd is, zou de rol van het SRY-gen beperkt zijn tot dat van ‘testis-determinerende
factor’. Het SRY-gen, gelokaliseerd in de niet-pseudo-autosomale regio van het Y-chromosoom, wordt
namelijk gezien als hét gen dat de aanleg van mannelijke gonaden in gang zet. Zoals hierboven reeds is
aangetoond, is het echter niet zo dat de functie van genen bij inductie van seksueel dimorfisme beperkt is
tot deze gonadale aanleg. Het eerste gen dat men gelinkt heeft aan een mogelijke rol in het lokaal
reguleren van transcriptie in de mannelijke hersenen is het SRY-gen. Clépet et al.(104) toonden in 1993
aan dat expressie van SRY in humaan foetaal weefsel niet enkel in de gonaden voorkomt, maar ook in de
bijnieren, het hart, de pancreas en de hersenen (104). In het humane volwassen mannelijke brein blijkt dat
SRY tot expressie komt in de hypothalamus en de frontale en temporale cortex (105).
Het is dus mogelijk dat SRY een rol speelt in mannelijk-specifieke transcriptie regulatie, zowel bij de
aanleg van seksuele verschillen, als bij het volwassen individu. Het is echter zeer moeilijk aan te tonen of
deze transcripten van SRY ook daadwerkelijk worden vertaald. Bij muizen is het eiwit dat gecodeerd
wordt door dit gen, namelijk zelfs in de testes slechts in extreem kleine hoeveelheden aanwezig.
Aangezien praktisch enkel transcriptie detecteerbaar is, kan dus de vraag gesteld worden in hoeverre de
transcriptie van SRY in de hersenen wel een relevant fenomeen is. Mayer et al.(106) onderzochten bij
mannelijke muizen met behulp van RT-PCR twee vormen van het gen transcript, een circulaire en een
lineaire vorm. Men nam hierbij aan dat enkel het lineair transcript kan vertaald worden. Men vond in de
embryonale periode tussen dag 11 en 19 voornamelijk het circulaire SRY transcript, terwijl in de
postnatale periode lineaire SRY transcripten predominant waren. Er wordt dus rond de geboorte geswitcht
van de ene vorm naar de andere, wat er op kan wijzen dat SRY wel degelijk een bepaalde rol speelt in de
hersenen. Wanneer we nu zouden veronderstellen dat SRY een rol speelt in de seksuele differentiatie en
als de veronderstelling dat het circulaire transcript niet wordt vertaald juist is, zou dit er echter op wijzen
dat SRY eerder in het postnatale brein een functie vervult (106).
Bij minstens één proces in de hersenen is een significante rol voor SRY gevonden, namelijk de regulatie
van tyrosine hydroxylase expresserende neuronen in de locus coeruleus, de substantia nigra en het ventrale
tegmentum. Deze neuronen spelen een rol in de motorische functie. Er is nog veel onderzoek nodig naar
de effecten van SRY expressie in de hersenen en naar het bestaan van een mogelijke compenserende
vrouwelijke variant van het SRY-gen. Momenteel is er een suggestie voor een mogelijke vrouwelijke
tegenhanger voor de regulatie van TH-neuronen, namelijk oestrogenen. Ovariectomie resulteert hier
44 | P a g e
namelijk in een daling van TH-neuronen (107).
2.2.
X-INACTIVATIE EN X-GELINKTE GEN DOSAGE EFFECTEN
Een groot deel van de genen die belangrijk zijn voor de hersenfunctie, liggen op het X-chromosoom.
Aangezien vrouwen twee X-chromosomen dragen, wordt één ervan gedeeltelijk geïnactiveerd of
‘gesilenced’. Mannen - XY – hebben maar één X-chromosoom, en hier treedt dus geen silencing op. Het
X- en Y-chromosoom zijn voor het grootste deel divergent. Toch is een klein deel ervan, de pseudoautosomale regio, in staat om te recombineren tussen het X- en Y-chromosoom. Genen die in de pseudoautosomale regio liggen, ontsnappen aan X inactivatie. Er zijn echter ook een aantal genen op het Xchromosoom die niet in de pseudo-autosomale regio voorkomen en toch ontsnappen aan X-inactivatie.
Deze genen kunnen een rol spelen bij seksueel dimorfisme (7).
Aangezien vrouwen twee X-chromosomen hebben en zo’n 15% van de genen buiten de pseudoautosomale regio op het gesilenced X-chromosoom aan X-inactivatie ontsnappen, zullen deze genen in
vrouwelijke hersenen meer tot expressie komen dan in mannelijke. Een opmerking hierbij is dat een
verhoogde expressie van mRNA van deze genen niet noodzakelijk resulteert in een hogere proteïne
synthese. In theorie zou deze dubbele ‘dosis’ genen betekenen dat wanneer een defect optreedt in deze
genen, dit bij een man meer functionele effecten zou opleveren dan bij een vrouw, aangezien een vrouw
nog een tweede, niet-beschadigd gen heeft op het andere X-chromosoom. Er bestaat echter voor een groot
deel van de genen die aan X-inactivatie ontsnappen, een homoloog gen dat op het Y-chromosoom ligt,
waardoor de effecten van het verschil in gen dosage gedeeltelijk worden afgezwakt. Hoeveel is echter
afhankelijk van de overeenkomst van de Y-variant met het oorspronkelijk gen (108).
8 tot 12% van de genen op het humane X-chromosoom blijken na mutatie een of andere vorm van
intellectuele achterstand te veroorzaken (109). Het is dus niet vreemd dat aan dit chromosoom een
mogelijks belangrijke rol in de hersenontwikkeling werd toegewezen.
Het bestuderen van het fenotype van personen die door een speling van de natuur geboren worden met een
afwijkend aantal X-chromosomen, bijvoorbeeld vrouwen met het Turner syndroom (X0), vrouwen met
trisomie X (XXX) of mannen met Klinefelter (XXY) toont een belangrijke bijdrage van gen dosage
effecten aan (108).
45 | P a g e
2.3.
X-GELINKTE IMPRINTING
Imprinting wil zeggen dat bij bepaalde genen door een epigenetische biochemische markering van het
DNA enkel dat allel tot expressie komt dat van 1 specifieke ouder afkomstig is. Wanneer een gen
bijvoorbeeld enkel van het materneel allel tot expressie mag komen, wordt het paternele allel ge-imprint
waardoor het niet tot expressie komt. In de hersenen is er een hoge expressie van geimprinte genen en
deze kunnen een invloed hebben op neuro-ontwikkeling, hersenfunctie, cognitie en gedrag (7). Ook op het
X-chromosoom liggen er ge-imprinte genen. Aangezien enkel vrouwen een paternaal X-chromosoom
hebben, kunnen ge-imprinte genen op het X-chromosomen die langs paternele kant tot expressie komen
dit enkel doen bij het vrouwelijk geslacht. Het maternaal geërfd chromosoom komt wel bij zowel
mannelijke als vrouwelijke hersencellen voor. Ge-imprinte genen op het X-chromosoom waarbij het
maternaal allel tot expressie komt, kunnen dus in beide geslachten tot expressie komen. Maar, zoals
hierboven besproken, komt bij vrouwen ook random X-inactivatie voor, die deze genen zal silencen. Een
deel van deze genen zal dus worden gesilenced en de dosis van deze genen bij vrouwen zal dus net iets
lager zijn tegenover de dosis bij mannen (7).
Het is bijgevolg duidelijk dat imprinting van genen op het X-chromosoom mogelijks kan aanleiding geven
tot een seksueel dimorfisme. Nu is geweten dat de functie van een deel van die genen gerelateerd is met
bepaalde mentale stoornissen. Het is dus mogelijk dat X-gelinkte imprinting een rol speelt bij
geslachtsspecifieke gevoeligheid voor bepaalde neuropsychiatrische aandoeningen (7).
2.4.
AUTOSOMALE IMPRINTING
In 1984 al werd ontdekt dat muizen embryo’s die twee volledige maternale (parthenogeen) of twee
paternale (androgeen) genoom kopiën bevatten, geen normale ontwikkeling vertonen. Er ontwikkelt zich
een ander fenotype bij deze muizen, dat suggereert dat genen die tot expressie komen van het vaderlijk of
moederlijk allel een andere functie vertonen (110).
Het is bewezen dat ook ge-imprinte genen op autosomale chromosomen een rol hebben in de basisgroei en
ontwikkeling. Recenter onderzoek suggereert dat er ook een meer subtielere rol kan weggelegd zijn voor
deze genen. Er zijn verschillende plaatsen waar deze genen tot expressie komen, maar twee plaatsen waar
de expressie verbazend hoog is, zijn de placenta en de hersenen. Deze hoge expressie in de hersenen kan
wijzen op een rol in de ontwikkeling van de hersenen, maar ook in het verdere functioneren van het brein
(111).
46 | P a g e
Om de rol van ge-imprinte genen in het functioneren te bestuderen, worden verschillende gedragspatronen
bij muizen bestudeerd na uitschakelen van bepaalde genen die gekend zijn voor hun imprinting. Het is
echter moeilijk om subtiele gedragsveranderingen te bestuderen (111). Bij mensen is een probleem bij het
imprinten van bepaalde genen gerelateerd met een aantal neurale en gedragsstoornissen zoals bij het
Prader-Willi en Angelman syndroom. Deze syndromen worden ‘zuster’-stoornissen genoemd omdat ze
een vrij gelijkaardige genetische oorsprong hebben, namelijk op dezelfde regio van de lange arm van
chromosoom 15. In deze regio is er een afwezigheid van expressie van de bijdrage van één van beide
ouders. Bij Prader-Willi is dit de paternale bijdrage, terwijl dit bij het Angelman syndroom eerder de
maternele bijdrage is (112). Naast deze twee syndromen zijn er ook een aantal andere neuropsychiatrische
aandoeningen zoals Alzheimer, angststoornissen en schizofrenie die preferentieel door 1 ouder lijken te
zijn doorgegeven. De meest waarschijnlijke verklaring hiervoor is imprinting (111). Imprinting speelt dus
een rol in een aantal processen van het functioneren van het brein.
2.5.
TURNER SYNDROOM
Deze chromosomale aandoening komt enkel bij vrouwen voor en wordt gekarakteriseerd door het verlies
van X-gebonden genetisch materiaal, meestal door middel van volledig X-chromosoom verlies. Zo
ontstaat volgend karyotype: 45, X0 met slechts 45 chromosomen door het enkelvoudig X-chromosoom.
Het is echter ook mogelijk dat er wel degelijk een tweede X- chromosoom voor een stuk aanwezig is,
maar dit chromosoom is dan niet intact. Een laatste mogelijkheid is dat in sommige cellen van het lichaam
slechts één X-chromosoom aanwezig is, terwijl er in andere twee of zelf meer zijn. Dit wordt mosaïcisme
genoemd (113).
Deze chromosomale aandoening heeft een aantal karakteristieke veranderingen tot gevolg, die sterk
variëren in aantal en ernst. Meisjes met het syndroom van Turner hebben een vaak een korte gestalte, een
brede borstkas en ovariële disfunctie vaak leidend tot infertiliteit.. Daarnaast zijn er een hoop medische
complicaties
zoals
cardiovasculaire
problemen,
schildklierproblemen
en
nierafwijkingen.
Maar ook neuropsychologisch zijn er een aantal typische verschillen opgemerkt. Alhoewel er qua
cognitief functioneren geen echte achterstand aanwezig is (gemeten via IQ test), is er wel een
vermindering aangetoond in de visuo-spatiële capaciteit en het visueel geheugen (113). Er zijn echter ook
functies waar deze meisjes beter in zijn dan gemiddeld, vooral functies gelinkt aan taalvaardigheden
(114). Daarnaast zijn ze kwetsbaarder dan andere vrouwen voor een aantal neurologische aandoeningen
die te maken hebben met aandacht, geheugen en sociale interactie zoals ADHD en autisme (7).
47 | P a g e
Deze verschillen in neurologische functies betekenen dat genen gelegen op het X-chromosoom een
belangrijke bijdrage hebben in de ontwikkeling en de functie van de hersenen (113). Er zijn echter
verschillende mechanismen die kunnen bijdragen tot het variërend fenotypisch beeld van een Turner
patiënt. De belangrijkste genetische mechanismen zijn X-gebonden gen dosageverschillen en het
onvermogen om ge-imprinte genen tot expressie te brengen. Daarnaast mag niet vergeten worden dat er
ook een ovariële steroidendeficiëntie aanwezig is. Deze hormonale deficiëntie kan implicaties hebben
voor de hersenen (114). Dosage verschillen van bepaalde X-gelinkte genen lijken een belangrijke rol te
spelen cognitief en het mechanisme van imprinting lijkt van toepassing op het feit dat Turner vrouwen die
paternaal het X-chromosoom erfden, minder vatbaar lijken voor sociale moeilijkheden en autisme
spectrumstoornissen dan wanneer ze het X-chromosoom van hun moeder erfden (111, 114).
IV.
SEKSUELE ORIËNTATIE EN GENDERIDENTITEIT
Het onderzoeken van seksuele oriëntatie en genderidentiteit is een moeilijk gegeven. Zelfs een simpele
schatting van het aantal personen met een niet-heteroseksuele oriëntatie blijkt zeer afhankelijk te zijn van
de gebruikte definitie, meetmethode, de culturele omgeving, leeftijd en geslacht (34). De meest
waarschijnlijke schatting van exclusief homoseksuele personen is 3-10% van de populatie (115). Het
aantal genderdysfore vrouwen in Nederland wordt op maximaal 1/30.000 geschat (69).
Seksuele oriëntatie is een ethisch geladen onderwerp voor onderzoek en heeft al behoorlijk wat stof doen
opwaaien. Het is zeer belangrijk dat dit onderzoek de oorsprong van homoseksualiteit en
heteroseksualiteit als variaties van het normale wil onderzoeken en homoseksualiteit niet tot een
abnormaliteit reduceert vanwege een lagere prevalentie. Seksuele oriëntatie blijkt afhankelijk te zijn van
een aantal factoren. Ze lijkt bepaald te worden in de prenatale periode en wordt dan duidelijker tijdens de
puberteit. Er blijken uit familiestudies een aantal genetische invloeden te spelen: genetische studies
vermoeden namelijk een X-gelinkte overerving, waarbij het gen op de positie Xq28 in link werd gebracht
met homoseksualiteit. Dit resultaat bleek echter niet volledig consistent met andere studies, dus directe
bewijzen hiervoor zijn er niet (116). Waarschijnlijk is overerving van homoseksualiteit een complex
gegeven dat vele genen omvat en niet Mendeliaans wordt doorgegeven (34).
In verdere redenering op concepten besproken in dit werk, worden ook hormonale invloeden gelinkt met
het ontstaan van homoseksualiteit. Studies bij meisjes met CAH ontdekten namelijk een stijging van het
percentage homoseksuele meisjes die correleerde met de hoeveelheid prenatale androgeenblootstelling
(69). Ook de toediening van diethylstilbestrol aan zwangere vrouwen leek, naast een verhoogd risico op
48 | P a g e
baarmoederhalskanker bij hun dochters, ook een verhoogde kans op biseksualiteit of homoseksualiteit te
impliceren bij meisjes (34). Daarnaast blijkt ook dat hoe meer oudere broers een jongen heeft, hoe meer
kans er is dat hij homoseksueel zal zijn, dit noemt men het ‘geboortevolgorde-effect’. Vermoedelijk wordt
dit veroorzaakt door toenemende immunisatie van de moeder tegen Y-gelinkte antigenen bij iedere
zwangerschap van een zoontje. Daarnaast bestaan er nog een hele reeks exogene invloeden tijdens de
zwangerschap die de kans op een homoseksueel kind verhogen. Tot nu toe is er geen bewijs dat de
postnatale periode enige rol speelt in het ontstaan van homoseksualiteit. Daarnaast zijn er ook geen
argumenten dat de manier van opvoeden, sociale ervaringen of de ‘keuze van levensstijl’ er iets mee te
maken zou kunnen hebben (34).
Er zijn een aantal verschillen in de hersenen opgemeten bij homoseksuele personen: zo is de SCN 1.7 keer
groter bij homoseksuele mannen dan bij heteroseksuele mannen (20). Ook is de commissura anterior
groter (22) en de INAH 3 kleiner bij homoseksuele mannen dan bij heteroseksuele mannen (34). Het is
echter een misvatting dat homoseksuele mannen een vrouwelijke hypothalamus zouden hebben (20).
Wanneer we willen spreken over genderidentiteit, moeten we rekening houden met de seksuele
differentiatie van twee regio’s: de gonaden en de hersenen. De seksuele differentiatie van de genitaliën
vindt vroeger in de zwangerschap plaats dan die van het brein. Deze twee processen staan dus theoretisch
gezien los van elkaar en kunnen onafhankelijk van elkaar beïnvloed worden. Op deze manier kan het
ontstaan van transseksualiteit verklaard worden, namelijk voortplantingsorganen van het ene geslacht
terwijl men de genderidentiteit van het andere draagt. Vroeger was men in de veronderstelling dat
genderidentiteit zich maar na de leeftijd van één jaar ontwikkelt en dat een kind bij de geboorte dus beide
richtingen uit geduwd kan worden door de sociale omgang en cultuur. Vanuit deze redenering werden
kinderen bijvoorbeeld bij een afwijking van de genitaliën een bepaald geslacht toegewezen, wat soms tot
tragische situaties leidde, die heel treffend illustreren in welke mate onze hersenen van zeer vroeg al
irreversibel beïnvloed worden op het vlak van genderidentiteit (34).
De meest extreme vorm van genderidentiteitsstoornis is transseksualiteit. Het is niet mogelijk een
eenduidige oorsprong te geven aan het concept transseksualiteit. Tot nu toe zijn er al een heel aantal
factoren gevonden die een verhoogde kans op een transseksueel kind lijken te geven, zoals verschillen in
de genen voor ERen, AR en aromatase of algemene chromosomale abnormaliteiten (34). Daarnaast zijn
ook een aantal medicijnen tijdens de zwangerschap, namelijk fenobarbital en fenytoine geassocieerd met
een verhoogde kans. Dit wordt verklaard door het interfereren met het metabolisme van de
geslachtshormonen in de lever (117). Zoals eerder al vermeld is er ook een duidelijke stijging van
transseksualiteit bij meisjes met CAH, alhoewel de absolute aantallen nog altijd laag zijn (70). De invloed
van prenatale hormonen lijkt dus zeker belangrijk te zijn.
49 | P a g e
Wanneer we voortgaan op het concept dat geslachtsorganen en het brein bij transseksualiteit afzonderlijk
zouden worden beïnvloed, kunnen we veronderstellen dat in de hersenen van een transseksuele persoon
kenmerken kunnen worden aangetroffen die normaal in het andere geslacht voorkomen. Deze worden in
de praktijk ook gevonden: er is een geslachtsomkering voor het volume van de INAH3 en de BNST bij
man-naar-vrouw transseksuele personen. Deze verschillen kunnen niet volledig verklaard worden door
een lagere testosteronconcentratie na een geslachtsoperatie. Ze zijn wel pas in het vroege volwassen leven
duidelijk aanwezig en kunnen dus niet gebruikt worden voor vroege vaststelling (118).
DISCUSSIE
Via deze literatuurstudie hebben wij aangetoond dat naast de hypothalamus, die reeds lang gekend is als
een seksueel dimorfe structuur, er vele andere gebieden zijn in de hersenen die seksueel dimorf zijn,
waaronder de amygdala, de hippocampus en de interhemisferische connecties. In deze gebieden is zowel
structureel als functioneel dimorfisme aanwezig (22, 28). Een primordiale determinator van dimorfisme in
de hersenen blijkt prenatale blootstelling aan hormonen te zijn, meer bepaald testosteron. Zonder de
invloed van hormonen blijken echter nog altijd een aantal geslachtelijke verschillen aanwezig, aangezien
ook genetische factoren een belangrijke rol spelen. Wat in dit werk minder aan bod kwam, is een derde
determinerende factor, namelijk de factor omgeving en sociale interactie gedurende het leven. Dit is een
moeilijk te onderzoeken gegeven, maar tegelijk ook een niet te onderschatten bias in het onderzoek naar
hormonale en genetische invloeden. Een voorbeeld hiervan is dat wanneer iemand wordt geboren met een
DSD, deze persoon vaak op een andere manier wordt behandeld en ook zichzelf als anders percipieert.
Hier is het moeilijk om een onderscheid te maken tussen hormonale invloeden op gedrag en de invloed
van psychosociale factoren (32). Dit is een eerste niveau van complexiteit dat zeker bij de mens zeer
prominent aanwezig is.
Wanneer we de invloed van hormonen apart nemen, zien we dat hier een lange geschiedenis van
onderzoek aan gekoppeld is. Allereerst werd op basis van onderzoek bij knaagdieren de
organiserende/activerende hypothese naar voor geschoven. Deze hypothese stelt dat de perinatale periode
cruciaal is voor masculinisatie en defeminisatie van de hersenen door gonadale hormonen en dat tijdens de
puberteit de stijging van hormonen een activatie geeft van deze primer die perinataal werd aangelegd. De
effecten van perinatale hormonen zijn hier dus permanent en die van de puberteit transiënt. De effecten
van pubertaire hormonen zouden dus verdwijnen met een daling van de hormonen (3).
50 | P a g e
Deze hypothese bleek na jaren onderzoek overgesimplificeerd te zijn, doordat organiserende effecten van
hormonen ook in de puberteit werden aangetoond. Een aantal cellulaire veranderingen in verschillende
regio’s bij knaagdieren zijn reeds aangetoond, maar er is nog onvoldoende onderzoek dat zich specifiek op
deze periode focust om er een volledig beeld van te krijgen. Zeker voor studies bij mensen is hier nog een
groot tekort, onder andere omdat het moeilijk uit te maken is of effecten wel permanent zijn, want de
hormonen blijven vanaf de stijging in de puberteit gedurende het gehele volwassen leven hoog (32).
Verder is het ook een belangrijk gegeven dat bij mensen de sensitieve periode voor masculinisatie en
defeminisatie niet perinataal, maar bijna volledig prenataal ligt. Indien we de voorgestelde perinatale
periode als sensitieve periode voor vorming van het geslachtelijk brein wat nader bekijken, dienen we de
aromatisatie hypothese te analyseren. Vanaf het moment dat bij een mannelijke foetus de testes testosteron
secreteren, gaat dit testosteron naar de hersenen, waar het lokaal door aromatase wordt omgezet naar
oestradiol. Oestradiol is dan de eigenlijke trigger voor de aanleg van een mannelijk brein en in een
vrouwelijke foetus zal α-foetoproteine circuleren dat exogene oestrogeeninvloeden uit de foetale hersenen
weghoudt. Ook deze hypothese blijkt wat kort door de bocht te zijn. Niet alle testosteron wordt omgezet
naar oestradiol bij knaagdieren, binding op de androgeenreceptor blijkt ook belangrijk te zijn (24). Bij
primaten lijkt aromatisatie zelfs eerder een randfenomeen te zijn en worden de effecten rechtstreeks door
testosteron verwezenlijkt, wat op het eerste zicht nefast is voor al die jaren onderzoek op knaagdieren (8).
Er wordt echter aangenomen dat de cellulaire mechanismen die werden gevonden en waarvan wij er een
aantal hebben beschreven, gelijkaardig zijn aan deze bij primaten. Toch maakt deze bevinding nog eens
duidelijk dat men zeer voorzichtig moet zijn met het projecteren van resultaten afkomstig van knaagdieren
op mensen (3).
Oestradiol bindt op oestrogeenreceptoren en ook hier zijn nog een aantal zaken onduidelijk. Allereerst zijn
er ERα en ERβ, die een verschillende distributie in de hersenen hebben en die verschillende functies lijken
uit te oefenen, maar toch niet van elkaar kunnen losgekoppeld worden (41). Ook blijkt er naast de
klassieke activatie van nucleaire receptoren (die via oestrogeen-responsieve elementen proteïne synthese
opstarten), ook een andere snellere activatie te bestaan via receptoren ingebouwd in de celmembraan.
Recent werden zelfs argumenten gevonden voor een mogelijke de novo productie van hormonen lokaal in
de hersenen, maar hierover is nog maar zeer weinig geweten. Alhoewel ook dit zeer gecompliceerde
materie is, waarvan momenteel nog maar een tipje van de sluier is opgelicht, is onderzoek hiernaar zeer
belangrijk. Een goed inzicht in de werking van oestrogeenreceptoren heeft namelijk implicaties voor
therapeutisch gebruik. Hierbij denken we aan gebruik van SERM’s bij menopausale symptomen,
osteoporose, fertiliteitsproblemen, anticonceptiva en borstcarcinomen. Daarnaast zijn er ook argumenten
51 | P a g e
voor een potentiële invloed van steroïdale hormonen op de cognitie en een trofische invloed op neuronen
algemeen, waarmee een link kan worden gelegd met de ziekte van Alzheimer (28).
De organiserende werking van oestradiol bij knaagdieren zorgt voor masculinisatie en defeminisatie van
het brein. Deze acties blijken voor de verschillende hersenregio’s zowel inhoudelijk als kwantitatief te
verschillen. Voor feminisatie ging men vroeger uit van een gelijkaardig proces als voor de
voortplantingsorganen: als er geen trigger is voor het mannelijk worden, blijft men vrouwelijk. Daarbij
zou feminisatie een passief proces zijn, dit is echter niet correct. Feminisatie is een actief proces dat
moeilijker te onderzoeken is, wegens gebrek aan een duidelijke trigger. Een aantal proteïnen zoals FAK en
paxilline werden gelinkt aan feminisatie, maar tot nu toe is de kennis over feminisatie ontoereikend en
verder onderzoek vanuit verschillende invalshoeken is nodig, aangezien hier waarschijnlijk verschillende
factoren meespelen (62).
Onderzoek naar dimorfisme in de menselijke hersenen beperkt zich structureel tot post-mortem onderzoek
en MRI. Functioneel worden gedragstesten uitgevoerd en dit meestal via vragenlijsten. Daarnaast worden
ook verschillende hersenfuncties getest via bijvoorbeeld een mentale rotatietest of een dichotische
luistertaak. De mechanismen die aan de basis liggen van dit dimorfisme, zijn bij mensen moeilijk te
onderzoeken wegens ethische implicaties. Een optie is onderzoek op personen met natuurlijk opgetreden
afwijkingen zoals CAH en androgeen insensitiviteit. Daarnaast wordt ook een poging gedaan om normale
testosteronvariaties te linken aan gedrag en hersenfuncties. Rechtstreeks onderzoek op de foetus is niet
mogelijk. Als gevolg hiervan maakt men een omweg via testosteronmetingen in het materneel serum, in
het amnionvocht en in het navelstrengbloed. Naast het feit dat deze metingen vaak niet op een ideaal
tijdstip in de sensitieve periode gebeuren, blijkt ook de correlatie van deze indirecte metingen met de
daadwerkelijke prenatale blootstelling, vrij laag te zijn. De hoogste correlatie wordt gevonden voor
metingen in het amnionvocht (74). Een andere indirecte methode van meten is de 2D:4D ratio, die een
verband zou hebben met de prenatale testosteronblootstelling. Deze methode heeft wel enige
wetenschappelijke achtergrond (75), maar steunt toch niet voldoende op harde bewijzen, waardoor er
nogal wat controverse rond is. Ook tweelingen werden bestudeerd, omdat men veronderstelt dat
aanwezigheid van een mannelijke foetus, mogelijks een invloed zou hebben op andere foetussen. Enige
invloed wordt gesuggereerd, maar het bewijs hiervoor is voorlopig vrij zwak (80).
In dit werkstuk hebben we een aantal belangrijke genetische invloeden beschreven samen met een aantal
methoden om deze te onderzoeken. We moeten echter in het achterhoofd houden dat wanneer een poging
wordt gedaan om hormonale invloeden uit te schakelen, dit - afhankelijk van de gebruikte methode – ook
ongewenste effecten kan hebben. Uitschakeling van het SF-1 gen bijvoorbeeld, induceert mogelijks meer
52 | P a g e
veranderingen in de hersenen dan een pure uitsluiting van hormonale invloeden (102). Bij de mens is dit
onderzoek nog moeilijker. Het syndroom van Turner is bijvoorbeeld een klassieke genetische aandoening,
maar wordt ook gekenmerkt door een hormonale deficiëntie ten gevolge van gonadale dysgenese (114).
Tenslotte was het interessant om de bekomen inzichten van determinerende factoren voor het
geslachtsdimorfisme in de hersenen te toetsen aan wat bekend is over seksuele oriëntatie en
genderidentiteit. Het probleem met deze studies is echter ten eerste dat culturele invloeden en taboes een
bias zullen zijn in het verkrijgen van een goede onderzoekspopulatie. Ten tweede is het moeilijk een
definitie voor seksuele oriëntatie op te stellen. Gaat dit over aantrekking tot personen van een bepaald
geslacht, over fantasieën of over het handelen ernaar? Ten derde is de prevalentie van genderdysforie en
transseksualiteit zeer laag, mede door het taboe dat er nog steeds op rust. Dit resulteert in een kleine
onderzoekspopulatie en een lage power van deze studies (34).
We mogen concluderen dat een heel aantal componenten die meespelen in het creëren van
geslachtsdimorfisme in de hersenen werden blootgelegd. Niettemin is de ontrafeling van de impact van al
deze verschillende componenten absoluut nog niet compleet en is er nog heel veel onderzoek nodig naar
de ware aard van het verschil in functioneren tussen man en vrouw.
Referenties
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Phoenix CH, Goy RW, Gerall AA, Young WC. Organizing action of prenatally administered
testosterone propionate on the tissues mediating behavior in the female guinea pig.
Endocrinology. 1959;65(3):369-82.
Schulz KM, Molenda-Figueira HA, Sisk CL. Back to the future: The organizational–activational
hypothesis adapted to puberty and adolescence. Horm Behav. 2009;55(5):597-604.
McCarthy MM, Wright CL, Schwarz JM. New tricks by an old dogma: Mechanisms of the
Organizational Activational Hypothesis of steroid-mediated sexual differentiation of brain and
behavior. Horm Behav. 2009;55(5):655-65.
Bakker J, De Mees C, Douhard Q, Balthazart J, Gabant P, Szpirer J, et al. Alpha-fetoprotein
protects the developing female mouse brain from masculinization and defeminization by
estrogens. Nat Neurosci. 2006;9(2):220-6.
McCarthy MM. Estradiol and the developing brain. Physiol Rev. 2008;88(1):91-124.
Schwarz JM, McCarthy MM. Cellular mechanisms of estradiol-mediated masculinization of the
brain. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;109(3-5):300-6.
Davies W, Wilkinson LS. It is not all hormones: Alternative explanations for sexual
differentiation of the brain. Brain Res. 2006;1126:36-45.
53 | P a g e
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Wallen K. Hormonal influences on sexually differentiated behavior in nonhuman primates.
Front Neuroendocrinol. 2005;26(1):7-26.
Gorski RA, Gordon JH, Shryne JE, Southam AM. Evidence for a morphological sex difference
within the medial preoptic area of the rat brain. Brain Res. 1978;148(2):333-46.
Wright CL, Schwarz JS, Dean SL, McCarthy MM. Cellular mechanisms of estradiol-mediated
sexual differentiation of the brain. Trends Endocrinol Metab. 2010;21(9):553-61.
Matsumoto A. Synaptogenic action of sex steroids in developing and adult neuroendocrine
brain. Psychoneuroendocrinology. 1991;16(1–3):25-40.
Swaab DF, Fliers E. A sexually dimorphic nucleus in the human brain. Science.
1985;228(4703):1112-5.
Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Caviness VS, et al. Normal sexual
dimorphism of the adult human brain assessed by in vivo magnetic resonance imaging. Cereb
Cortex. 2001;11(6):490-7.
Giedd JN, Castellanos FX, Rajapakse JC, Vaituzis AC, Rapoport JL. Sexual dimorphism of the
developing human brain. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry.
1997;21(8):1185-201.
Arai Y, Sekine Y, Murakami S. Estrogen and apoptosis in the developing sexually dimorphic
preoptic area in female rats. Neurosci Res. 1996;25(4):403-7.
Christensen LW, Nance DM, Gorski RA. Effects of hypothalamic and preoptic lesions on
reproductive behavior in male rats. Brain Research Bulletin. 1977;2(2):137-41.
Hofman MA, Swaab DF. The sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in the human
brain: a comparative morphometric study. J Anat. 1989;164:55-72.
Swaab DF, Chung WCJ, Kruijver FPM, Hofman MA, Hestiantoro A. Sex differences in the
hypothalamus in the different stages of human life. Neurobiology of Aging. 2003;24:S1-S16.
Allen LS, Hines M, Shryne JE, Gorski RA. Two sexually dimorphic cell groups in the human brain.
The Journal of Neuroscience. 1989;9(2):497-506.
Swaab DF, Hofman MA. An enlarged suprachiasmatic nucleus in homosexual men. Brain Res.
1990;537(1-2):141-8.
Mong JA, Roberts RC, Kelly JJ, McCarthy MM. Gonadal steroids reduce the density of
axospinous synapses in the developing rat arcuate nucleus: An electron microscopy analysis.
Journal of Comparative Neurology. 2001;432(2):259-67.
Allen LS, Gorski RA. Sexual dimorphism of the anterior commissure and massa intermedia of
the human brain. Journal of Comparative Neurology. 1991;312(1):97-104.
Allen LS, Richey MF, Chai YM, Gorski RA. Sex differences in the corpus callosum of the living
human being. The Journal of Neuroscience. 1991;11(4):933-42.
Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. The role of androgen receptors in the
masculinization of brain and behavior: What we've learned from the testicular feminization
mutation. Horm Behav. 2008;53(5):613-26.
Chou K-H, Cheng Y, Chen IY, Lin C-P, Chu W-C. Sex-linked white matter microstructure of the
social and analytic brain. Neuroimage. 2011;54(1):725-33.
Allen LS, Gorski RA. Sex difference in the bed nucleus of the stria terminalis of the human brain.
Journal of Comparative Neurology. 1990;302(4):697-706.
Chung WCJ, De Vries GJ, Swaab DF. Sexual Differentiation of the Bed Nucleus of the Stria
Terminalis in Humans May Extend into Adulthood. The Journal of Neuroscience.
2002;22(3):1027-33.
54 | P a g e
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Gillies GE, McArthur S. Estrogen Actions in the Brain and the Basis for Differential Action in
Men and Women: A Case for Sex-Specific Medicines. Pharmacological Reviews.
2010;62(2):155-98.
Heil M, Kavšek M, Rolke B, Beste C, Jansen P. Mental rotation in female fraternal twins:
Evidence for intra-uterine hormone transfer? Biol Psychol. 2011;86(1):90-3.
Jordan K, Wurstenberg T, Heinze HJ, Peters M, Jancke L. Women and men exhibit different
cortical activation patterns during mental rotation tasks. Neuropsychologia. 2002;40(13):2397408.
Cohen-Bendahan CCC, Buitelaar JK, van Goozen SHM, Cohen-Kettenis PT. Prenatal exposure to
testosterone and functional cerebral lateralization: a study in same-sex and opposite-sex twin
girls. Psychoneuroendocrinology. 2004;29(7):911-6.
Berenbaum SA, Beltz AM. Sexual differentiation of human behavior: Effects of prenatal and
pubertal organizational hormones. Front Neuroendocrinol. 2011;32(2):183-200.
Goy RW, Deputte BL. The effects of diethylstilbestrol (DES) before birth on the development of
masculine behavior in juvenile female rhesus monkeys. Horm Behav. 1996;30(4):379-86.
Bao A-M, Swaab DF. Sexual differentiation of the human brain: Relation to gender identity,
sexual orientation and neuropsychiatric disorders. Front Neuroendocrinol. 2011;32(2):214-26
Knickmeyer RC, Wheelwright S, Taylor K, Raggatt P, Hackett G, Baron-Cohen S. Gender-typed
play and amniotic testosterone. Dev Psychol. 2005;41(3):517-28.
Srivastava DP, Waters EM, Mermelstein PG, Kramár EA, Shors TJ, Liu F. Rapid Estrogen
Signaling in the Brain: Implications for the Fine-Tuning of Neuronal Circuitry. The Journal of
Neuroscience. 2011;31(45):16056-63.
Konkle ATM, McCarthy MM. Developmental Time Course of Estradiol, Testosterone, and
Dihydrotestosterone Levels in Discrete Regions of Male and Female Rat Brain. Endocrinology.
2011;152(1):223-35.
Azcoitia I, Yague JG, Garcia-Segura LM. Estradiol synthesis within the human brain.
Neuroscience. 2011;191:139-47.
Steckelbroeck S, Heidrich DD, Stoffel-Wagner B, Hans VHJ, Schramm J, Bidlingmaier F, et al.
Characterization of Aromatase Cytochrome P450 Activity in the Human Temporal Lobe. J Clin
Endocrinol Metab. 1999;84(8):2795-801.
Biegon A, Kim SW, Alexoff DL, Jayne M, Carter P, Hubbard B, et al. Unique Distribution of
Aromatase in the Human Brain: In Vivo Studies With PET and N-Methyl-(11)C Vorozole.
Synapse. 2010;64(11):801-7.
Handa RJ, Ogawa S, Wang JM, Herbison AE. Roles for estrogen receptor beta in adult brain
function. J Neuroendocrinol. 2011: 2012;24(1):160-73.
Shughrue PJ, Lane MV, Merchenthaler I. Comparative distribution of estrogen receptor-alpha
and -beta mRNA in the rat central nervous system. Journal of Comparative Neurology.
1997;388(4):507-25.
Osterlund MK, Gustafsson JA, Keller E, Hurd YL. Estrogen receptor beta (ER beta) messenger
ribonucleic acid (mRNA) expression within the human forebrain: Distinct distribution pattern
to ER alpha mRNA. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3840-6.
Ogawa S, Chester AE, Hewitt SC, Walker VR, Gustafsson JA, Smithies O, et al. Abolition of male
sexual behaviors in mice lacking estrogen receptors alpha and beta (alpha beta ERKO).
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2000;97(26):14737-41.
Ogawa S, Chan J, Chester AE, Gustafsson JA, Korach KS, Pfaff DW. Survival of reproductive
behaviors in estrogen receptor beta gene-deficient (beta ERKO) male and female mice.
55 | P a g e
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
1999;96(22):12887-92.
Nomura M, Durbak L, Chan J, Smithies O, Gustafsson JA, Korach KS, et al. Genotype/age
interactions on aggressive behavior in gonadally intact estrogen receptor beta knockout (beta
ERKO) male mice. Horm Behav. 2002;41(3):288-96.
Patchev AV, Gotz F, Rohde W. Differential role of estrogen receptor isoforms in sex-specific
brain organization. Faseb J. 2004;18(11):1568-+.
Setchell KDR, Zimmer-Nechemias L, Cai J, Heubi JE. Exposure of infants to phyto-oestrogens
from soy-based infant formula. The Lancet. 1997;350(9070):23-7.
Carroll JC, Rosario ER. The Potential Use of Hormone-Based Therapeutics for the Treatment of
Alzheimer's Disease. Current Alzheimer Research. 2012;9(1):18-34.
Sato T, Matsumoto T, Kawano H, Watanabe T, Uematsu Y, Sekine K, et al. Brain
masculinization requires androgen receptor function. Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 2004;101(6):1673-8.
Roselli CE, Salisbury RL, Resko JA. Genetic evidence for androgen-dependent and independent
control of aromatase-activity in the rat brain. Endocrinology. 1987;121(6):2205-10.
Lenz KM, Wright CL, Martin RC, McCarthy MM. Prostaglandin E(2) Regulates AMPA Receptor
Phosphorylation and Promotes Membrane Insertion in Preoptic Area Neurons and Glia during
Sexual Differentiation. PLoS One. 2011;6(4).
Amateau SK, McCarthy MM. A Novel Mechanism of Dendritic Spine Plasticity Involving
Estradiol Induction of Prostaglandin-E2. The Journal of Neuroscience. 2002;22(19):8586-96.
Amateau SK, McCarthy MM. Induction of PGE(2) by estradiol mediates developmental
masculinization of sex behavior. Nat Neurosci. 2004;7(6):643-50.
Wright CL, McCarthy MM. Prostaglandin E2-Induced Masculinization of Brain and Behavior
Requires Protein Kinase A, AMPA/Kainate, and Metabotropic Glutamate Receptor Signaling.
The Journal of Neuroscience. 2009;29(42):13274-82.
Bezzi P, Carmignoto G, Pasti L, Vesce S, Rossi D, Rizzini BL, et al. Prostaglandins stimulate
calcium-dependent glutamate release in astrocytes. Nature. 1998;391(6664):281-5.
Todd BJ, Schwarz JM, McCarthy MM. Prostaglandin-E2: A point of divergence in estradiolmediated sexual differentiation. Horm Behav. 2005;48(5):512-21.
Tsukahara S. Sex Differences and the Roles of Sex Steroids in Apoptosis of Sexually Dimorphic
Nuclei of the Preoptic Area in Postnatal Rats. J Neuroendocrinol. 2009;21(4):370-6.
Semaan SJ, Kauffman AS. Sexual differentiation and development of forebrain reproductive
circuits. Curr Opin Neurobiol. 2010;20(4):424-31.
Krishnan S, Intlekofer KA, Aggison LK, Petersen SL. Central role of TRAF-interacting protein in a
new model of brain sexual differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America. 2009;106(39):16692-7.
Waters EM, Simerly RB. Estrogen Induces Caspase-Dependent Cell Death during Hypothalamic
Development. J Neurosci. 2009;29(31):9714-8.
Speert DB, Konkle ATM, Zup SL, Schwarz JM, Shiroor C, Taylor ME, et al. Focal adhesion kinase
and paxillin: Novel regulators of brain sexual differentiation? Endocrinology. 2007;148(7):3391401.
Trotter A, Bokelmann B, Sorgo W, Bechinger-Kornhuber D, Heinemann H, Schmucker G, et al.
Follow-up examination at the age of 15 months of extremely preterm infants after postnatal
estradiol and progesterone replacement. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):601-3.
Thornton J, Goy RW. Female-typical sexual behavior of rhesus and defeminization by
androgens given prenatally. Horm Behav. 1986;20(2):129-47.
56 | P a g e
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
Thornton J, Zehr JL, Loose MD. Effects of prenatal androgens on rhesus monkeys: A model
system to explore the organizational hypothesis in primates. Horm Behav. 2009;55(5):633-44.
Mueller SC, Temple V, Oh E, VanRyzin C, Williams A, Cornwell B, et al. Early androgen exposure
modulates
spatial
cognition
in
congenital
adrenal
hyperplasia
(CAH).
Psychoneuroendocrinology. 2008;33(7):973-80.
Manson JE. Prenatal exposure to sex steroid hormones and behavioral/cognitive outcomes.
Metabolism-Clinical and Experimental. 2008;57(10):S16-S21.
Mathews GA, Fane BA, Conway GS, Brook CGD, Hines M. Personality and congenital adrenal
hyperplasia: Possible effects of prenatal androgen exposure. Horm Behav. 2009;55(2):285-91.
Meyer-Bahlburg H, Dolezal C, Baker S, New M. Sexual Orientation in Women with Classical or
Non-classical Congenital Adrenal Hyperplasia as a Function of Degree of Prenatal Androgen
Excess. Arch Sex Behav. 2008;37(1):85-99.
Meyer-Bahlburg HFL, Dolezal C, Baker SW, Ehrhardt AA, New MI. Gender development in
women with congenital adrenal hyperplasia as a function of disorder severity. Arch Sex Behav.
2006;35(6):667-84.
Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Children with classic
congenital adrenal hyperplasia have decreased amygdala volume: Potential prenatal and
postnatal hormonal effects. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1760-5.
Harris JA, Vernon PA, Boomsma DI. The heritability of testosterone: A study of Dutch
adolescent twins and their parents. Behav Genet. 1998;28(3):165-71.
Troisi R, Potischman N, Roberts JM, Harger G, Markovic N, Cole B, et al. Correlation of serum
hormone concentrations in maternal and umbilical cord samples. Cancer Epidemiology
Biomarkers & Prevention. 2003;12(5):452-6.
van de Beek C, Thijssen JHH, Cohen-Kettenis PT, van Goozen SHM, Buitelaar JK. Relationships
between sex hormones assessed in amniotic fluid, and maternal and umbilical cord serum:
What is the best source of information to investigate the effects of fetal hormonal exposure?
Horm Behav. 2004;46(5):663-9.
Zheng Z, Cohn MJ. Developmental basis of sexually dimorphic digit ratios. Proceedings of the
National Academy of Sciences. 2011;108(39):16289-94.
Manning JT. Resolving the role of prenatal sex steroids in the development of digit ratio.
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011;108(39):16143-4.
Hines M, Golombok S, Rust J, Johnston KJ, Golding J, Parents, et al. Testosterone during
Pregnancy and Gender Role Behavior of Preschool Children: A Longitudinal, Population Study.
Child Development. 2002;73(6):1678-87.
Auyeung B, Baron-Cohen S, Ashwin E, Knickmeyer R, Taylor K, Hackett G, et al. Fetal
Testosterone Predicts Sexually Differentiated Childhood Behavior in Girls and in Boys.
Psychological Science. 2009;20(2):144-8.
Manson JE. Prenatal exposure to sex steroid hormones and behavioral/cognitive outcomes.
Metabolism. 2008;57, Supplement 2(0):S16-S21.
Tapp AL, Maybery MT, Whitehouse AJO. Evaluating the twin testosterone transfer hypothesis:
A review of the empirical evidence. Horm Behav. 2011;60(5):713-22.
Ryan BC, Vandenbergh JG. Intrauterine position effects. Neuroscience & Biobehavioral
Reviews. 2002;26(6):665-78.
Vom Saal FS, Bronson FH. Variation in Length of the Estrous Cycle in Mice Due to Former
Intrauterine Proximity to Male Fetuses. Biology of Reproduction. 1980;22(4):777-80.
Gandelman R, Vomsaal FS, Reinisch JM. Contiguity to male fetuses affects morphology and
behavior of female mice. Nature. 1977;266(5604):722-4.
57 | P a g e
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
Clemens LG, Gladue BA, Coniglio LP. Prenatal endogenous androgenic influences on masculine
sexual behavior and genital morphology in male and female rats. Horm Behav. 1978;10(1):4053.
Mori H, Matsuda KI, Tsukahara S, Kawata M. Intrauterine Position Affects Estrogen Receptor
{alpha} Expression in the Ventromedial Nucleus of the Hypothalamus via Promoter DNA
Methylation. Endocrinology. 2010;151(12):5775-81.
Cohen-Bendahan CCC, van Goozen SHM, Buitelaar JK, Cohen-Kettenis PT. Maternal serum
steroid levels are unrelated to fetal sex: A study in twin pregnancies. Twin Research and
Human Genetics. 2005;8(2):173-7.
Peper JS, Brouwer RM, van Baal GCM, Schnack HG, van Leeuwen M, Boomsma DI, et al. Does
having a twin brother make for a bigger brain? Eur J Endocrinol. 2009;160(5):739-46.
Drolet R, Simard M, Plante J, Laberge P, Tremblay Y. Human type 2 17beta-hydroxysteroid
dehydrogenase mRNA and protein distribution in placental villi at mid and term pregnancy.
Reproductive Biology and Endocrinology. 2007;5(1):30.
Cohen-Bendahan CCC, Buitelaar JK, van Goozen SHM, Orlebeke JF, Cohen-Kettenis PT. Is there
an effect of prenatal testosterone on aggression and other behavioral traits? A study
comparing same-sex and opposite-sex twin girls. Horm Behav. 2005;47(2):230-7.
Abramovitch R, Corter C, Pepler DJ, Stanhope L. Sibling and peer interaction - a final follow-up
and a comparison. Child Development. 1986;57(1):217-29.
Sisk CL, Zehr JL. Pubertal hormones organize the adolescent brain and behavior. Front
Neuroendocrinol. 2005;26(3-4):163-74.
Ahmed EI, Zehr JL, Schulz KM, Lorenz BH, DonCarlos LL, Sisk CL. Pubertal hormones modulate
the addition of new cells to sexually dimorphic brain regions. Nat Neurosci. 2008;11(9):995-7.
Perrin JS, Hervé P-Y, Leonard G, Perron M, Pike GB, Pitiot A, et al. Growth of White Matter in
the Adolescent Brain: Role of Testosterone and Androgen Receptor. The Journal of
Neuroscience. 2008;28(38):9519-24.
Clarkson J, Herbison AE. Oestrogen, Kisspeptin, GPR54 and the Pre-Ovulatory Luteinising
Hormone Surge. J Neuroendocrinol. 2009;21(4):305-11.
Dumesic DA, Abbott DH, Eisner JR, Goy RW. Prenatal exposure of female rhesus monkeys to
testosterone propionate increases serum luteinizing hormone levels in adulthood. Fertility and
Sterility. 1997;67(1):155-63.
García-Galiano D, Pinilla L, Tena-Sempere M. Sex Steroids and the Control of the Kiss1 System:
Developmental Roles and Major Regulatory Actions. J Neuroendocrinol. 2012;24(1):2233.
Jayasena CN, Nijher GMK, Comninos AN, Abbara A, Januszewki A, Vaal ML, et al. The Effects of
Kisspeptin-10 on Reproductive Hormone Release Show Sexual Dimorphism in Humans. J Clin
Endocrinol Metab. 2011;96(12):E1963-E72.
Romeo RD. Pubertal maturation and programming of hypothalamic-pituitary-adrenal reactivity.
Front Neuroendocrinol. 2010;31(2):232-40.
Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen Plus Progestin
and the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women.
JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2003;289(20):2651-62.
Ngun TC, Ghahramani N, Sanchez FJ, Bocklandt S, Vilain E. The genetics of sex differences in
brain and behavior. Front Neuroendocrinol. 2011;32(2):227-46.
Dewing P, Shi T, Horvath S, Vilain E. Sexually dimorphic gene expression in mouse brain
precedes gonadal differentiation. Molecular Brain Research. 2003;118(1-2):82-90.
58 | P a g e
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
Buedefeld T, Grgurevic N, Tobet SA, Majdic G. Sex differences in brain developing in the
presence or absence of gonads. Developmental Neurobiology. 2008;68(7):981-95.
Arnold AP, Chen X. What does the "four core genotypes" mouse model tell us about sex
differences in the brain and other tissues? Front Neuroendocrinol. 2009;30(1):1-9.
Clepet C, Schafer AJ, Sinclair AH, Palmer MS, Lovellbadge R, Goodfellow PN. THE HUMAN SRY
TRANSCRIPT. Hum Mol Genet. 1993;2(12):2007-12.
Mayer A, Lahr G, Swaab DF, Pilgrim C, Reisert I. The Y-chromosomal genes SRY and ZFY are
transcribed in adult human brain. Neurogenetics. 1998;1(4):281-8.
Mayer A, Mosler G, Just W, Pilgrim C, Reisert I. Developmental profile of Sry transcripts in
mouse brain. Neurogenetics. 2000;3(1):25-30.
Dewing P, Chiang CWK, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, et al. Direct regulation of adult
brain function by the male-specific factor SRY. Curr Biol. 2006;16(4):415-20.
Berletch JB, Yang F, Xu J, Carrel L, Disteche CM. Genes that escape from X inactivation. Hum
Genet. 2011;130(2):237-45.
Ropers HH. Genetics of intellectual disability. Curr Opin Genet Dev. 2008;18(3):241-50.
Barton SC, Surani MAH, Norris ML. Role of paternal and maternal genomes in mouse
development. Nature. 1984;311(5984):374-6.
Davies W, Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. What are imprinted genes doing in the brain?
Epigenetics. 2007;2(4):201-6.
Cassidy SB, Dykens E, Williams CA. Prader-Willi and Angelman Syndromes: Sister imprinted
disorders. Am J Med Genet. 2000;97(2):136-46.
Mullaney R, Murphy D. Turner syndrome: Neuroimaging findings: Structural and functional.
Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):279-83.
Knickmeyer RC, Davenport M. Turner syndrome and sexual differentiation of the brain:
implications for understanding male-biased neurodevelopmental disorders. J Neurodev Disord.
2011;3(4):293-306.
Balthazart J. Minireview: Hormones and Human Sexual Orientation. Endocrinology.
2011;152(8):2937-47.
Rice G, Anderson C, Risch N, Ebers G. Male homosexuality: Absence of linkage to microsatellite
markers at Xq28. Science. 1999;284(5414):665-7.
Dessens AB, Cohen-Kettenis PT, Mellenbergh GJ, Van der Poll N, Koppe JG, Boer K. Prenatal
exposure to anticonvulsants and psychosexual development. Arch Sex Behav. 1999;28(1):31-44.
Garcia-Falgueras A, Swaab DF. A sex difference in the hypothalamic uncinate nucleus:
relationship to gender identity. Brain. 2008;131(12):3132-46.
59 | P a g e
BIJLAGE: LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGEN
AI: androgeen ongevoeligheid (I afkomstig van “insensitivity”)
AMPA receptor: receptor voor glutamaat transmissie in het centraal zenuwstelsel
AR: androgen receptor
ARKO: androgeen receptor knock-out
AVPV: anteroventrale periventriculaire nucleus
BNST: bed nucleus van de stria terminalis
CA: cornu ammonis
CAH: congenital adrenal hyperplasia
CAIS: congenital androgen insensitivity syndrome
COX: cyclo-oxygenase
DSD: disorders of sex development
DHT: dihydrotestosteron
ER: oestrogeen receptor
ERE: oestrogeen responsief element
ERKO: oestrogeenreceptor knock-out
FAK: focal adhesion kinase
FCG: four core genotypes model
FSH: follikelstimulerend hormoon
GnRH: gonadotropine releasing hormone
HPA: hypothalame-hypofysaire-adrenale as
INAH 1-4: interstitiële nucleus van de anterieure hypothalamus
KO: knock-out
LH: luteïniserend hormoon
MeA: mediale amygdala
MPN: mediale preoptische nucleus
MRT: mentale rotatietest
PAX: paxilline
PGE2: prostaglandine E2
PKA: proteine kinase A
POA: preoptic area
RT-PCR: reverse transcription-polymerase
SCN: suprachiasmatische nucleus
SDN-POA: seksueel dimorfe nucleus in de preoptic area
SERM: selective estrogen receptor modulator
SF-1: steroidogeen factor 1
SHBG: sex-hormone-binding globuline
SRY: sex-determining region of the Y chromosome
Tfm: testiculaire gefeminizeerde mutante knaagdieren.
TG: deel van een dizygote tweeling met 2 kinderen van verschillend geslacht
TH: tyrosine hydroxylase
TRIP: TNF-receptor-associated factor 2 inhibiting protein
VMN: ventromediale nucleus
ZG: deel van een dizygote tweeling van twee maal hetzelfde geslacht
2D:4D: verhouding wijsvinger op ringvinger
2M: vrouwelijke muis tussen twee mannelijke muizen in utero
2V: vrouwelijke muis tussen twee vrouwelijke muizen in utero