Basisbegrippen van de farmacologie

Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
1
Basisbegrippen van de farmacologie
Farmacokinetiek versus farmacodynamiek.
Farmacokinetiek beschrijft wat er in het lichaam met een farmacon gebeurt: absorptie,
verdeling over de weefsels, metabolisatie en excretie.
Farmacodynamiek bestudeert wat een farmacon in het lichaam verandert, de respons
van het lichaam op een farmacon, dus de relatie tussen concentratie en effect en de
wijze waarop dat effect tot stand komt (interactie met de receptor).
Farmacodynamische begrippen
A) De dosis - respons relatie
De farmacologische eigenschappen van een stof worden meestal beschreven aan de
Deze geeft de relatie weer tussen de
hand van een dosis-respons curve (fig.).
gegeven dosis of de bereikte concentratie van een stof (x-as) en het bekomen effect
(y-as).
Voor de concentratie wordt meestal de plasmaconcentratie gebruikt omdat deze kan
worden gemeten. Juister zou het zijn de concentratie ter hoogte van inwerkingsplaats
van het farmacon (bv. de hersenen) te gebruiken, doch deze is meestal niet meetbaar.
Nochtans kunnen de concentratie in het plasma en ter hoogte van het “effectcompartiment” (bv. de hersenen voor de hypnotica) in belangrijke mate verschillen,
vooral tijdens het optreden van concentratieveranderingen (stijgende of dalende
concentratie). Er bestaat een tijdsverschil tussen de concentratieveranderingen ter
hoogte van het plasma en het effect-compartiment omwille van het bestaan van
diffusiebarrières (bv. de bloed-hersenbarrière). Dit fenomeen noemt men de
hysteresis tussen plasmaconcentratie en farmacodynamisch effect.
drugeffect
efficaciteit
slope
variabiliteit
potentie
dosis of concentratie
Potency of potentie:
De potency wordt weergegeven door de relatieve positie van de dosis-respons-curve
t.o.v. de x-as. De dosis-respons-curve van een meer potente stof bevindt zich meer
naar links dan deze van een minder potente. Met beide stoffen kan eventueel een
zelfde maximaal effect worden bereikt maar de dosis (of concentratie) die hiervoor
nodig is zal verschillend zijn. De potentie van een stof is afhankelijk van de
farmacokinetische eigenschappen (mate van absorptie, van de distributie,
metabolisme, excretie), maar vooral van de receptor-affiniteit. Indien het farmacon
zich sterk en gemakkelijk bindt aan de receptor waar het actief is (een grote receptor-
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
2
affiniteit heeft) is het meestal zeer potent. De absolute waarde van de potency van
een stof heeft weinig klinisch belang zolang de stof kan worden toegediend in een
dosis die aangepast is aan een realistisch bereikbare concentratie van de
toedieningsvorm; extreme voorbeelden: indien 1 kg zo nodig zijn om effect te
bekomen of indien 1 mg/kg nodig is terwijl de maximale oplosbaarheid van de stof
slechts toelaat een oplossing te bereiden van 1 mg/l is de potency onrealistisch zwak.
Wanneer de effecten van gelijkaardige stoffen worden vergeleken heeft hun relatieve
potentie veel belang: de (neven)-effecten van evenwaardige (equipotente)
concentraties moeten worden vergeleken.
Slope (helling) van de dosis-respons-curve:
In de anesthesie zijn stoffen met een stijle dosis-respons relatie gewenst. Een kleine
verandering van de concentratie in het effect-compartiment zal dan een groot klinisch
effect resulteren. Dit betekent bij voorbeeld dat de overgang van waken naar slapen en
van diepe slaap naar ontwaken snel kan gebeuren, wanneer namelijk slechts een
kleine concentratieverandering optreedt.
Efficaciteit:
De “efficacy” doelt op het maximaal bereikbare effect van een stof. Voorbeeld:
analgetische efficaciteit van aspirine versus opiaten: de efficacy van opiaten met
betrekking tot een meetbaar analgetisch effect is veel groter dan voor de niet-opioide
analgetica Efficacy en potency zijn niet noodzakelijk verwant. De efficacy wordt
weergegeven door de positie van het plateau van de dosis-respons-curve t.o.v. de y-as.
Wanneer het plateau-effect wordt bereikt kan geen groter effect worden bekomen
door de dosis te verhogen. Wel zal een dosis-verhoging eventueel meer bijwerkingen
veroorzaken omdat het maximale effect voor de verschillende gewenste en eventueel
ongewenste effecten van een farmacon, niet noodzakelijk bij een zelfde dosis (en
concentratie) wordt bereikt. Toediening van een dosis die groter is dan diegene nodig
om het maximale effect te bereiken kan wel de tijd verlengen gedurende de welke dit
maximale effect wordt aangehouden, dit om farmacokinetische redenen, namelijk
omdat gedurende langere tijd een voldoende concentratie t.h.v. de effect-site wordt
aangehouden.
Individuele verschillen: de individuele dosis-respons relatie is zowel afhankelijk van
farmacokinetische als farmacodynamische verschillen tussen de patiënten.
Farmacokinetische factoren:
• absorptie
• distributievolume
• weefselpenetratie
• diffusie
• actief transport (soms)
• eiwit-binding
• distributie en herdistributie: leeftijd, cadiocirculatoire toestand
• metabolisatie en eliminatie (nier- en/of leverfunctie, farmacogenetische
verschillen, enzymen hoeveelheid en aard...)
Farmacodynamische factoren:
• farmacogenetische verschillen
• functionele status van de receptor: up- en down-regulation
• tolerantie ontwikkeling
• interactie met andere farmaca werkzaam t.h.v. dezelde of andere receptoren
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
3
Therapeutisch venster:
Het therapeutisch venster is een range van concentraties waarbij voor een bepaalde
patiëntenpopulatie (vb. kinderen, vrouwen, bejaarden...) een bepaalde effect-sterkte
wordt bereikt (fig.). Men geeft dan een minimum- en een maximum-waarde aan
tussen de welke men de concentratie van het farmacon tracht te houden om het
gewenste effect te bekomen. Onder de minimum-waarde is er onvoldoende effect
(vb. de patiënt wordt wakker), boven de maximum-waarde heeft men overshooting
(vb. te “diep” in slaap) en meestal treden er dan ook ongewenste (vb.
hemodynamische) nevenverschijnselen op.
toxisch
neveneffecten
therapeutisch
Therapeutisch
venster
Tolerantie:
Men spreekt van tolerantie wanneer de patiënt duidelijk een grotere dosis van een
farmacon nodig heeft om een bepaald effect te bekomen dan wat kan verwacht
worden uit de gegevens van de normale patiëntenpopulatie of ten opzicht van de
respons die bij vorige toedieningen of in het beging van de toediening (vb. bij infusen)
werd waargenomen. De dosis-respons-curve is voor deze patiënt significant naar
rechts verschoven. Tolerantie kan te wijten zijn enzyme-inductie waardoor er een
snellere metabolisatie optreedt (metabole tolerantie), aan de ontwikkeling van
antistoffen tegen het farmacon waardoor dit wordt geneutraliseerd vooraleer het
effect-compartiment of de receptor wordt bereikt (immunologische tolerantie, vb.
t.o.v. insuline), of door veranderingen in de receptorgevoeligheid
(farmacodynamische tolerantie).
Tachyfylaxie:
Dit betekent dat de respons afneemt in de tijd ondanks de aanwezigheid van een
constante concentratie van het farmacon. Tachyfylaxie kan bij voorbeeld optreden bij
farmaca die werken door vrijzetting van endogene stoffen, bij voorbeeld efedrine dat
vooral werkt door vrijzetting van endogene catecholamines (na verschillende
toedieningen zijn de endogene stores uitgeput).
Hypersensitiviteit:
Men spreekt van hypersensitiviteit of overgevoeligheid wanneer de patient allergisch
(aanwezigheid van antistoffen) of allergoiede (wanneer geen antistoffen in het proces
zijn betrokken) reageert.
Toxicologische termen:
LD50 : dosis die lethaal is voor 50% van de proefdieren.
ED50 : dosis die 50% van het maximale effect bewerkt, d.i. het midden van de helling
van de dosis-respons-curve.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
4
ED95 : dosis die 95% van het maximale effect bereikt.
In de literatuur bedoelt men met ED50 en ED95 soms ook de dosis die bij 50%,
respectievelijk 95% van de proefpersonen een bepaald effect bereikt (vb. niet reageren
op een incisie van de huid).
LD50/ED50 : de therapeutische index.
LD1/ED99 : veiligheidsindex : de verhouding van de dosis die juist lethaal kan zijn
tot de dosis die een maximaal effect bewerkt.
B) Interactie farmacon-receptor
Vele endogene stoffen zowel als farmaca oefenen hun werking uit via stereospecifieke
bindingen aan lichaamseigen moleculen of moleculencomplexen die men receptoren
noemt.
Binding aan de receptor veronderstelt elektrische en sterische
complementariteit en het betreft meestal bindingen van lage energie
(waterstofbruggen, Van der Waalse krachten). Binding van de stof met de receptor
leidt tot comformationele veranderingen in de receptor (activering) waardoor de
processen in gang worden gezet die leiden tot het farmacologische effect. Belangrijke
receptoren in de anesthesie zijn de acetylcholine-receptoren (muscarine- en nicotinetype), het GABAA (gamma-aminoboterzuur)-receptorcomplex (intraveneuze
hypnotica en sedativa), de NMDA (N-methyl-D-aspartaat)-receptor (vb. ketamine) in
het centrale zenuwstelsel, de opiaatreceptoren (zowel in het centrale als het perifere
zenuwstelsel), de catecholamine-receptors onder andere de alpha2-receptor (clonidine,
dexmedetomidine).
Vele in de anesthesie belangrijke receptoren zijn trans-membranair, m.a.w. zij
bevinden zich ter hoogte van de celmembraan. Het extracellulair domein gaat de
binding aan met de fysiologische stof (of het farmacon). Deze binding induceert
conformationele veranderingen in het intracellulaire domein, waardoor post-receptor
mechanismen in gang worden gezet, wat dan leidt tot het fysiologisch (of
farmacologisch) effect. De aard van de postreceptor-processen is relatief beperkt.
Hierna volgen enkele van de voornaamste.
1. Proteïne-kinase activiteit verhoogt wat leidt tot fosforylatie van diverse
enzymen en celproteïnen, waardoor deze enzymen en proteïnen actief worden: vb.
groeifactoren, insuline, lymfokines...
2. G-proteïnen. Receptoractivering leidt tot omzetting GTP tot cGMP waardoor
het G-proteïne geactiveerd of geïnhibeerd wordt, afhankelijk van het type van Gproteïne. Activering van G-proteïne leidt tot activering van enzymen zoals
adenyl-cyclase (vorming van cyclisch AMP), fosfolipasen, en effecten op
transmembraan ion-kanalen (Ca, K, Cl). Receptoren die via een G-proteïnen
gekoppeld zijn aan adenylcyclase zijn ondermeer de beta-adrenerge receptor, en
de receptors voor glucagon, ACTH, FSH, LH, 5-HT1. Met fosfolipase gekoppelde
receptoren zijn oa. de muscarine-, alpha-1-, angiotensine-, 5-HT2-, opiaatreceptoren e.a.
Verschillende receptoren kunnen in een cel eenzelfde G-proteïne activeren; één
receptor kan meer dan 1 type G-proteïne regele;, eenzelfde G-proteïne kan
verschillende effectorprocessen activeren, en een effector kan beantwoorden aan
verschillende G-proteïnen en hun respectievelijke receptoren. Deze complexe
interacties laten de zeer versatiele regeling van de celfunctie toe.
3. Ion-selectieve transmembraankanalen. De activatie of inhibitie van de receptor
regelt de doorgankelijkheid van het membraankanaal voor ionen en zodoende de
ion-samenstelling van de cel en de transmembraanpotentiaal (celdepolarisatie en
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
5
hyperpolarisatie). Voorbeelden zijn de nicotine-type acetylcholine receptor (Na,
K), de GABAA-receptor (Cl), glycine-, aspartaat-, en glutamaat-receptoren in het
centrale zenuwstelsel.
De post-receptor processen hebben amplificatiesystemen, m.a.w activering van één
receptor kan bij voorbeeld leiden tot de vorming van vele moleculen c-AMP. Deze
amplificatiesystemen verklaren dat stoffen met een hoge intrinsieke activiteit, zoals de
sterke opiaten, niet noodzakelijk alle receptoren moeten bezetten om een maximaal
effect te resulteren. De niet-geactiveerde receptoren noemt men dan reserve- of sparereceptors.
Receptormodulatie:
Door langdurige beïnvloeding (door endogene of exogene stoffen) van de receptoren
of door pathologische processen kunnen receptoren minder of meer gevoelig worden
aan stimulatie.
Men spreekt van down-regulation wanneer de receptor minder gevoelig wordt. Dit
kan bij voorbeeld optreden bij chronisch gebruik van amfetamines, opiaten of betaagonisten. Men spreekt van up-regulation wanneer de receptor meer gevoelig wordt.
Meestal is dit het gevolg van chronische “onderstimulatie” of blokkering, bij
voorbeeld bij langdurige toediening van beta-blockers. Receptor-modulatie kan
berusten op drie mechanismen: veranderingen in het aantal receptoren (vb. door
internalisatie of verdwijnen van de receptor in de membraan), veranderingen in de
affiniteit van de receptor voor de ligand, of veranderingen in de efficiëntie van
koppeling tussen receptor en het post-receptor effector mechanisme.
Door
Een fenomeen dat verband houdt met receptor-modulatie is rebound.
langdurige beïnvloeding van een receptor kan deze na stoppen van een farmacon
bijzonder gevoelig worden aan stimulatie door de endogene ligand. Voorbeelden zijn
rebound- hypertensie na plots stoppen van een beta-blocker, of van de alpha 2-agonist
clonidine.
Agonist, partieel agonist, antagonist, agonist-antagonist (figuur)
Een agonist bindt met en activeert de receptor. Met een full agonist kan het maximale
farmacologische effect worden bereikt. Meestal moeten niet alle receptoren bezet zijn
maar wordt het effect bereikt door voornoemde amplificatiestappen. Wanneer een
farmacon, zelfs in hoge concentraties zodat alle receptoren bezet worden, een
maximaal effect ontwikkelt dat duidelijk geringer is dan dat van een full agonist
spreekt men van een partiële agonist. Het plateau van de dosis-respons-curve zal dus
lager liggen dan van de full agonist. Wanneer een partiële agonist samen met een full
agonist wordt toegediend dan zal er competitie optreden voor de receptorbinding. Een
zelfde dosis full agonist zal dan een kleiner effect resulteren. Om toch het maximale
effect te bereiken dient een grotere dosis full agonist te worden toegediend. Een
partiële agonist werkt dus in feite als een competitieve antagonist in aanwezigheid van
een full agonist.
Competitieve antagonisten hebben een grote bindingsaffiniteit voor de receptor maar
resulteren niet in activatie ervan. Zij treden in competitie voor receptorbinding met de
agonist; het antagonisme kan echter worden overkomen door de concentratie agonist
op te voeren. De dosis-respons curve van de agonist verschuift naar rechts doch de
helling en het maximale plateau blijven identiek. Competitieve antagonisten noemt
men ook receptor-blockers.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
6
Niet-competitief antagonisme kan niet overkomen worden door de dosis van de
agonist op te drijven. In dit geval bindt de antagonist op irreversiebele wijze met de
receptor (covalente binding of zeer trage dissociatie). In aanwezigheid van een nietcompetitief antagonist is de helling van de dosis-respons-curve van de agonist minder
stijl en bovendien ligt de maximale plateauwaarde lager.
Men spreekt van functioneel antagonisme wanneer twee stoffen een tegengesteld
effect hebben doch door een volledig ander werkingsmechanisme, vb. adrenaline
werkt bronchusverwijdend door inwerking op de beta-receptor en acetylcholine
bronchoconstrictief door beïnvloeding van de acetylcholine-receptor.
Soms bestaan er verschillende soorten receptoren of subreceptoren (vb. de
opiaatreceptoren). Een stof die agonist is ter hoogte van één type receptor doch
antagonist ter hoogte van het andere type noemt ment een agonist-antagonist. De
dosis-respons-curve van een agonist-antagonist heeft een zwakkere helling dan deze
van een full agonist en het maximaal bereikbare effect is minder groot. Wanneer
agonist en agonist-antagonist beide samen worden toegediend verschuift de dosisrespons-curve van de agonist naar rechts met een onveranderde helling en
plateauwaarde.
Additiviteit en synergisme
Twee stoffen kunnen een gelijkaardig farmacologisch effect hebben. Daartoe dienen
zij niet noodzakelijk op dezelfde receptoren in te werken. Wanneer het gezamelijke
effect gelijk is aan de som van de effecten die overeenkomen met de toegediende
dosis of de aanwezige concentratie van de respectievelijke stoffen zegt men dat de
werking additief is. Indien het gezamelijk effect groter is dan verwacht op basis van
de som van de aanwezige concentraties of toegediende dosisen, dan spreekt men van
synergisme of van supra-additiviteit. Indien het gezamelijk effect kleiner is dan
verwacht heeft men infra-addititiviteit of (eventueel functioneel) antagonisme. In de
anesthesie maakt men voortdurend gebruik van deze fenomenen daar zij toelaten de
dosis van de verschillende farmaca te verlagen en dus eventueel ook het aantal
bijwerkingen te verminderen.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
7
Farmacokinetische begrippen
Membraantransport-processen
Absorptie van een stof uit zijn toedieningsplaats, verdere verdeling doorheen het
lichaam en eliminatieprocessen omvatten transporten doorheen biologische
membranen (vb. darmwand, alveolaire mebraan, capillaire membraan, bloedhersenbarriere, niertubulus en glomerulus). Er bestaan verscheidene transportmechanismen:
- doorheen porieën (glomerulus, capillairen)
- door de celwand door pinocytose of fagocytose, voor geneesmiddelen enkel
belangrijk voor stoffen ingekapseld in microsferen vb in liposomen.
- carrier-moleculen (carrier-transport, niertubulus)
- passieve diffusie: het belangrijkste mechanisme voor farmaca.
Membraantransport door vrije diffusie
De drijvende kracht is het concentratieverschil aan weerszijden van de membraan (bij
voorbeeld tussen het bloed en de hersenen). Er bestaat hierbij geen competitie tussen
de verschillende stoffen: voor elke stof geldt het eigen concentratieverschil. De
fysicochemische eigenschappen van de stof en van de mebraan zijn bepalend voor de
transportmogelijkheden: de vetoplosbaarhid, de ionisatiegraad en de proteïne-binding.
Vetoplosbaarheid:
Aangezien biologische membranen uit lipiden-bilayers bestaan en dus een
uitgesproken lipoïd karakter hebben zullen lipofiele stoffen vlotter diffunderen
dan hydrofiele. De lipofiliciteit is hoger voor apolaire en niet-geïoniseerde
stoffen.
De vetoplosbaarheid van een stof bepaalt ook mede de concentratiegradiënt over
een mebraan na equilibratie indien het vetgehalte van het milieu niet gelijk is aan
beide zijden van de membraan. Indien de weefseloplosbaarheid groter is dan die
in het plasma zal de concentratie in het weefsel Cw = Cpl x lambda waarbij lamda
de verdelingscoëfficiënt tussen weefsel en plasma is.
Ionisatiegraad:
Aangezien de meeste farmaca zwakke zuren en basen (gekenmerkt door een
specifieke pKa) zijn, bepaalt de pH van het milieu in welke verhouding de
geïoniseerde en niet-geïoniseerde vorm van de stof aanwezig zijn.
Deze verhouding wordt bepaald door de Henderson-Hasselbach equatie.
Voor zwakke basen geldt:
log (niet-geïoniseerd)/(geïoniseerd) + pKa = pH dus de niet-geïnoniseerde fractie
fn = antilog (pH - pKa)
Voor zwakke zuren geldt:
log (geïoniseerd)/(niet-geïoniseerd) + pKa = pH dus de geïoniseerde fractie fi =
antilog (pH - pka)
Bij een pH-waarde gelijk aan de pKa zijn er gelijke concentraties geïoniseerde en
niet-geïoniseerde moleculen aanwezig. In de maag (vb. pH = 2) overtreft de
concentratie van neutrale moleculen van een zwak zuur (vb. pKa = 5) de
concentratie van geïoniseerde moleculen met verschillende orden van grootte (vb.
1000 maal). Enkel de neutrale moleculen zijn beschikbaar voor diffusie. Daarom
zal een zwak zuur vooral in de maag worden geresorbeerd en een zwakke base in
de dundarm (alcalische pH). Sterke zuren en basen worden slecht intestinaal
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
8
geresorbeerd omdat zij in grote mate geïoniseerd blijven in de gastro-intestinale
tractus (vb. quaternaire ammonium basen als de curares).
Door een verschil in ionisatiegraad van de moleculen in verschillende milieus die
gescheiden zijn door biologische membranen ontstaat een fenomeen zoals iontrapping (figuur). Hoewel de niet-geïoniseerde concentratie gelijk is omwille van
de passieve diffusie, verschilt de concentratie van de geïoniseerde vorm en dus
ook de totale concentratie van de stof sterk. Voor fentanyl (een zwakke base) is
bijvoorbeeld op basis van dit mechanisme opstapeling van fentanyl in de maag
beschreven door terugdiffusie uit het bloed. Wanneer deze fentanyl verder in de
dundarm komt worden de moleculen terug in overmaat in de niet-geïoniseerde
vorm omgezet en opnieuw geabsorbeerd.
PKa=6.4
pH 7.4
pH 5.4
Niet-geïoniseerd
[1]
Niet-geïoniseerd
[1]
Geïoniseerd
[10]
Geïoniseerd
[0.1]
Andere fenomenen waar een verschil in pH en dus ionisatiegraad een grote rol
spelen zijn de placentaire transfer, excretie van drugs in de moedermelk,
reabsorptie van moleculen uit de niertubulus.
Proteïne-binding:
De meeste stoffen worden in min of meer belangrijke mate gebonden aan
plasmaproteïnen, vooral albumine (vooral zuren) en alfa1-glycoproteïnen (vooral
basen). Deze bindingen zijn reversiebel en de gebonden en ongebonden vormen
kunnen worden voorgesteld als een evenwicht, met een specifieke
evenwichtsconstante voor iedere stof. De binding wordt uitgedrukt door een %
van de totale plasmaconcentratie en varieert van 0 tot 99.9%. Alleen de
ongebonden moleculen kunnen de bloedbaan verlaten, kunnen intracellulair
worden opgenomen, kunnen met de receptoren reageren. Sterke plasma
proteïnen-binding verlaagt dus de concentratie van het werkzaam gedeelte van het
geneesmiddel. Vermits enkel niet-gebonden moleculen kunnen diffunderen kan de
graad van proteïne-binding een grote invloed hebben op de snelheid van
distributie. Indien de stof niet zou gebonden worden door weefselproteïnen, oa.
receptoren, zou de weefselconcentratie gelijk zijn aan de concentratie van
ongebonden moleculen in het plasma. Voor stoffen met een grote graad van
proteïnebinding zou dit betekenen dat slechts lage weefselconcentraties kunnen
bereikt worden. In de realiteit binden de meeste weefsels de moleculen echter in
grote mate. Zodoende zal de graad van proteïne-binding uiteindelijk weinig
invloed hebben op totale concentratie in plasma en weefsels.
Elk proteïne kan verschillende bindingsplaatsen hebben die niet noodzakelijk
dezelfde affiniteit hebben voor een bepaalde molecule. Gemiddeld kan men
stellen dat elke molecule albumine 1 of 2 belangrijke bindingsplaatsen heeft. Aan
therapeutische plasmaconcentraties is voor de meeste moleculen het aantal
bindingsplaatsen groter dan de concentratie van vrije moleculen. De
albumineconcentratie is ongeveer 0.7 mM/l wat betekent dat van een stof met 1
bindingsplaats 0.7 mM/l kan worden gebonden, d.i. bv. voor een stof met een
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
9
moleculegewicht van 300 een maximale bindingscapaciteit van 210 mg/l. Enkel
indien er competitie is voor dezelfde bindingsplaatsen of wanneer er enorm veel
moleculen van een stof aanwezig zijn, zoals onmiddellijk na intraveneuze
toediening van een grote bolus of bij toxische concentraties, kunnen de
bindingsplaatsen verzadigd worden en neemt de concentratie van vrije (en dus
werkzame) moleculen toe. In aanwezigheid van pathologisch lage albumine
concentraties kan dit fenomeen zich gemakkelijker voordoen. Klinische
problemen door competitie van twee stoffen voor dezelfde bindingsplaats treden
vooral op indien de stoffen een lage veiligheidsindex hebben (vb. anticoagulantia,
antiarrhytmica, cytostatica...).
Membraantransport via speciale mechanismen
Bij carrier-transport wordt de stof doorheen de membraan getransporteerd na binding
aan een membraanmolecule waarvan het aan de andere zijde van de membraan
opnieuw dissociëert. Deze carriers zijn verzadigbaar, hebben specificiteit voor
chemisch verwante moleculen die dan ook in competitie kunnen treden voor het
transport. Het transport kan tegen een concentratiegradiënt in gebeuren. Voorbeelden
zijn de secretie van zuren en basen door de niertubuli (vb. van competitie: penicilline
en probenecid, urinezuur en salicylaten). Ook t.h.v. van de lever bestaan analoge
carriermechanismen (vb. sommige geneesmiddelen naar de gal).
Distributie en redistributie
De snelheid en richting van de transfer van een stof hangt dus af van de
concentratiegradiënt voor het gedeelte van de stof dat beschikbaar is voor diffusie
(niet-geioniseerd, niet-proteïn-gebonden, vetoplosbaar). In de mate dat de moleculen
van de stof doorheen de bloed-weefsel-barriere (biologische membranen) gaan, hangt
de snelheid van opname van een stof door een bepaald weefsel voornamelijk af van de
bloedflow naar dat weefsel, met name de fractie van het hartdebiet die aan dat weefsel
is toebedeeld. De tabel geeft het relatief aandeel aan van weefsels in de totale
bloedflow (tabel, waarden voor volwassenen).
% van lichaamsmassa
10
% van hartdebiet
75
Spieren
50
19
Vetweefsel
20
5
Vaatarm (huid, been...)
20
<1
Vaatrijk (hart, longen, lever,
nieren , hersenen)
Eens in de bloedbaan zal de stof verdeeld worden over de weefsels en tergelijkertijd
begint reeds het proces van eliminatie. De distributie- en redistributieprocessen zijn
erg complex..
Aanvankelijk wordt de stof verdeeld over de rijk bevloeide weefsels, waarvan het
effect-compartiment in de meeste gevallen deel uitmaakt. Aangezien de concentratie
daar snel stijgt ontstaat er vlug een concentratiegradient tussen de vaatrijke weefsels
en de minder rijkelijk bevloeide weefsels. Er treedt dan redistributie op naar deze
laatste, waardoor de concentratie in het centrale compartiment snel gaat dalen. Het
beëindigen van het farmacologische effect van de meeste farmaca die in de anesthesie
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
10
worden gebruikt, gebeurt dus niet in de eerste plaats door metabolisatie of excretie
maar wel door redistributie, die maakt dat de aanvankelijke hoge concentratie in het
goed-bevloeide effect-compartiment (in casu de hersenen) snel daalt. Zo lang
moleculen vanuit het centrale compartiment worden herverdeeld naar de andere
weefsels spreekt men van de redistributiefase.
Door de eliminatie van de stof uit het plasma, onstaat er uiteindelijk een omgekeerde
concentratiegradiënt tussen plasma en de redistributiecompartimenten. Zo daalt de
concentratie uiteindelijk in alle compartimenten alhoewel de eliminatie gebeurt vanuit
het centrale compartiment. Dan spreekt men van de elimnatiefase. Indien het weinig
bevloeide, zogenaamde perifere compartiment wordt verzadigd, bijvoorbeeld door het
geven van een grote dosis of door langdurige toediening, kan deze dumpingsplaats
zijn rol niet meer vervullen, redistributie is dan niet meer mogelijk, men is in de
elimnatiefase en de concentratiedaling in het effect-compartiment zal afhankelijk
worden van de eliminatie uit het lichaam: er kan dan een verlengd effect ontstaan.
Distributievolume
Men
onderscheidt
voor
alle
farmaca
verschillende
hypothetische
distributiecompartimenten (zeldzaam 1, meestal 2 of 3). Voor iedere fase van
redistributie kan men een distributievolume VD berekenen. Algemeen kan men stellen
dat het volume waarin een stof zich verdeelt, kan berekend worden uit de dosis en de
breikte concentratie: VD = dosis / concentratie. Gezien er echter herverdeling optreedt
over verschillende compartimenten kan men verschillende concentraties in de
vergelijking inpassen, naargelang het ogenblik waarop deze wordt gemeten (cfr.
verder: quantitatieve kinetiek).
Het distributievolume is een louter theoretische beschouwing en de numerieke
waarden (in L of in L/kg lichaamsgewicht) zijn dan meestal ook verschillende malen
hoger dan de inhoud van de patiënt (daarom spreekt men van “apparent volume of
distribution”). De verklaring hiervoor is dat de verdeling van de stof over de
veschillende fysiologische volumes niet homogeen is en niet constant in de tijd. De
niet homogene verdeling heeft te maken met de redistributie en met de binding van
het farmacon aan plasma-eiwitten en weefselcomponenten (oa. receptoren). Deze
gebonden moleculen zijn niet beschikbaar voor homogene verdeling. VD is derhalve
het volume waarin de stof zou worden verdeeld indien de verdeling homogeen zou
zijn en de stof dus overal in de zelfde concentratie zou aanwezig zijn. Indien een stof
heel sterk gebonden is aan plasmaproteïnen of sterk geïoniseerd is (zoals curares) zal
het VD klein zijn. Indien de stof sterk vetoplosbaar is of zeer sterk aan
weefselproteïnen of slechts weinig aan plasmaproteïnen bindt, kan VD zeer groot zijn.
Biotransformatie en excretie
De voornaamste biotransformaties omvatten de niet-synthetische reacties van
oxydatie, reductie en hydrolyse en de synthetische reacties van conjugatie met
lichaamseigen stoffen als glucuronzuur, glycine, sulfaat, azijnzuur e.a. Metabolieten
van vele stoffen hebben belangrijke farmacologische effecten en kunnen mee
verantwoordelijk zijn voor de nevenwerkingen. In sommige gevallen is de metaboliet
zelfs de actieve stof: men spreekt dan van een prodrug (vb. codeïne en tramadol).
De conjugatie maakt de stoffen meer wateroplosbaar zodat zij gemakkelijker renaal
worden ge-excreteerd. Geconjugeerde stoffen hebben meestal geen activiteit meer.
De metabolisatie van lipofiele stoffen gebeurt vooral t.h.v. het endoplasmatisch
reticulum van de levercel en in mindere mate door de microsomiale enzymen van
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
11
andere organen. Een belangrijke rol in de oxidatie in de levercel wordt gespeeld door
de familie enzymen die cytochroom P450 (CYP) worden genoemd. De concentratie
van cytochroom P450, de affiniteit voor het geneesmiddel en de snelheid van reductie
van het cytochroom P450-geneesmiddel complex bepaalt de snelheid van de oxidatie.
Voor de verschillende CYP bestaan vaak vele genetisch bepaalde varianten die
kunnen aanleiding geven tot andere metabolisatie en dosis/concentratie verhoudingen.
Een bekend voorbeeld is polymorfisme voor CYP2D6 dat onder andere
verantwoorderlijk is voor de demethylatie van codeïne tot morfine: mensen met een
bepaalde genetische variant die deze methylatie niet uitvoerdt zijn ongevoelig voor de
analgetische eigenschappen van codeïne. Andere mensen hebben 3 copieën voor dit
enzyme in hun genoom en zullen juist veel sneller morfine vormen.
Microsomiale enzyme-activiteit kan geïnduceerd worden door chronisch stimulatie.
Dit berust op de novo synthese van cytochroom P450 maar ook van andere enzymen.
Inductie kan reeds optreden na enkele dagen toediening van een inductor (vb.
fenobarbital) en verdwijnt over enkele weken na het stoppen ervan.
Naast de microsomiale enzymen zijn er niet-microsomiale enzymen die voorkomen in
het cytosol en de mitochondria, niet alleen van de lever maar ook in andere organen
(COMT of catechol-O-methyl-transferase, Mono-amino-oxidase...). In het plasma en
overal in de weefsels zijn er verschillende soorten esterasen die esterverbindingen
hydrolyseren (succinylcholine, mivacurium, remifentanil, esmolol...). Amidasen
splitsen specifiek amide-verbindingen (lidocaïne...).
Hepatische Clearance.
In verband met de hepatische klaring wordt elke stof gekenmerkt door een hepatische
extractie ratio (ER), d.i. de fractie van het afferente bloed naar de lever (via vena porta
en arteria hepatica) dat wordt “gecleared” of vrijgemaakt van de stof. De ER varieert
van 0 tot 1. De leverclearance ClH = ERH . QH waarbij QH de lever-bloedflow is.
Enkel niet-gebonden moleculen worden door de hepatocyten opgenomen voor
metabolisatie. Voor sommige stoffen is de binding aan plasmaproteïnen sterk terwijl
het hepatische metabolisme laag is en dus de ER laag; andere stoffen hebben een
intermediaire ER; nog andere stoffen worden als het ware van hun bindingen gestript
bij passage door de lever. Deze stoffen hebben ook een groot first pass effect, d.i. zij
worden reeds bij de eerste enterohepatische circulatie ge-extraheerd en
gemetaboliseerd (vb. propanolol). Voor deze stoffen zal de perorale dosis dan ook
veel hoger zijn dan de intraveneuze. Voor farmaca met een hoge ER (> 0.7) is de
hepatische clearance sterk afhankelijk van de hepatische bloedflow; voor farmaca met
een lage ER in tegendeel is de leverklaring afhankelijk van de efficiëntie van de
enzymatische processen.
Renale excretie
De renale excretie van een stof is de som van de glomerulair gefiltreerde en de
tubulair gesecreteerde hoeveelheid verminderd met de tubulair gereabsorbeerde
hoeveelheid.
Glomerulaire filtratie is een passief proces en verloopt met een snelheid van ongeveer
120 ml/min. Geneesmiddelmoleculen die niet cel- of proteïne-gebonden zijn worden
glomerulair gefiltreerd. De concentratie in het ultrafiltraat is dus gelijk aan de
concentratie van vrij geneesmiddel in het plasma. Indien een stof niet proteïnegebonden is en niet wordt gesecreteerd of gereabsorbeerd in de tubuli, is de renale
excretie van deze stof dus een maat voor de glomerulaire filtratie van het plasma: dit
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
12
is het geval voor creatinine (vandaar creatinine clearance als maat voor de
glomerulaire filtratie).
De tubulaire secretie is een carrier-proces en heeft hoofdzakelijk plaats t.h.v. de
proximale tubulus. Voorbeelden van stoffen die secretie ondergaan zijn penicilline,
thiazide diuretica, urinezuur, glucuroniden van vele geneesmiddelen, histamine,
neostigmine... Tubulaire secretie is zeker aanwezig wanneer de renale klaring van een
stof groter is dan haar glomerulaire filtratie.
Tubulaire reabsorptie kan over de hele tubulus plaatsvinden en is een proces dat
berust op passieve diffusie volgens de concentratiegradiënt van de niet-gebonden,
niet-geïoniseerde stof. Dit proces is pH-afhankelijk zoals hoger besproken.
Kwantitatieve farmacokinetiek
De processen van absorptie, redistributie en eliminatie die boven kwalitatief werden
beschreven kunnen ook kwantitatief worden benaderd. Het gaat immers over
concentratieveranderingen in de tijd. Het is duidelijk dat het organisme wat betreft de
verdeling van het farmacon geen homogeen systeem is maar bestaat uit zeer vele
onderdelen (compartimenten), elk met een eigen volume en met eigen “in” en “out”
transportsnelheidconstanten. Om deze compartimenten te beschrijven gebruikt men
vereenvoudigde modellen waarmee men de concentratieveranderingen in de tijd bij
benadering kan voorspellen. De meest gangbare modellen zijn het één-, twee- , of
drie-compartimenteel open systeem. Met “open” bedoelt men dat de stof uit één der
compartimenten (i.c. het centrale compartiment) irreversiebel geëlimineerd wordt uit
het lichaam. Men kan voor elk farmacon nagaan welk model het best de gemeten
concentratieveranderingen wiskundig beschrijft. Men dient hiertoe aan een aantal
proefpersonen een gekende hoeveelheid van het farmacon toe en meet de bekomen
plasmaconcentraties over een voldoende lange tijd tot de concentratie onder de
detectiedrempel valt. Met een statistisch programma (NONMEM) bepaalt men dan
welk model het beste de bekomen concentratie-verandering over de tijd beschrijft.
Het één-compartiment open model beschouwt het organisme als bestaande uit één
compartiment waarin het geneesmiddel zich na toediening onmiddellijk en homogeen
verdeelt. Aangezien het systeem open is, verdwijnt er reeds onmiddellijk farmacon
uit het systeem en gaat de concentratie dalen.
In het twee-compartiment open model onderscheidt men een centraal en een perifeer
compartiment. Het centrale compartiment omvat het plasma en het extracellulair
volume van de goed geperfundeerde organen waarin het geneesmiddel zich snel en
homogeen verdeelt. Het perifeer compartiment omvat structuren en organen waarin
de verdeling trager gebeurt en waarin het evenwicht trager wordt bereikt (vet, spieren,
botten...).
Deze compartimenten komen niet overeen met anatomische of
fysiologische entiteiten, maar geven die gedeelten van het lichaam aan waarin de
verdeling van de stof op ongeveer dezelfde wijze in de tijd plaats vindt. Elk
compartiment heeft een eigen volume en bevat op ieder ogenblik een zekere
hoeveelheid geneesmiddel. k1,2, k2,1 …zijn de transfersnelheidsconstanten voor het
transport van het ene compartiment naar het andere en omgekeerd. De eliminatie van
de stof gebeurt steeds uit het centrale compartiment (waartoe lever, nieren, longen
behoren) met een eliminatiesnelheidsconstante ke of k1-0 genoemd.
Voor vele stoffen kan men de gemeten concentratieverandering in het plasma niet
voldoende verklaren aan de hand van een twee-compartiment open model en moet
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
13
men het bestaan van een derde compartiment, waarin de verdeling nog trager gebeurt
aannemen (fig.).
Om de hysteresis tussen de veranderingen in de plasmaconcentratie en het
farmacologische effect te verklaren beschouwt men in het centrale compartiment nog
een effect-compartiment met een verdelingssnelheidconstante tussen centraal en
effect-compartiment (keo). Vergelijking van de keo geeft aan hoe snel intraveneus
toegediende farmaca een piek-effect effect bereiken en hoe snel een verandering van
infuussnelheid een verandering van effect-intensiteit tot gevolg heeft.
Het één-compartiment open model
De kinetiek van drug transfer kan beschreven worden met de vergelijking.
n
dC/dt = - k.C
dC/dt is de snelheid waarmee de concentratie C verandert; k is de snelheidsconstante.
n is de orde van de vergelijking en is gelijk aan 0 (zero-order kinetics) of 1 (first-order
kinetics).
Wanneer de verdeling (of eliminatie) gebeurt door middel van verzadigbare processen
(enzymen) en de te elimineren stof is in overmaat aanwezig gebeurt de eliminatie
volgens de zero-orde kinetiek.
Dit betekent dat de snelheid van
concentratieverandering onafhankelijk is van de aanwezige concentratie en dat gelijke
hoeveelheden van de stof per tijdseenheid worden verwijderd. De eliminatie kan dan
worden weergegeven door Ct = Co - k.t waarbij Ct de concentratie die overblijft op
een bepaald ogenblik, Co de concentratie op tijd 0, t de tijd na Co waarop de
concentratie Ct wordt berekend, en k de zero-orde eliminatieconstante die aangeeft
hoeveel van de stof verdwijnt per eenheid van tijd.
Enzymatische processen verlopen volgens de Michaëlis-Menten kinetiek:
V = Vmax.C / Km + C
waarbij V de actuele snelheid van de reactie is Vmax de maximum snelheid, C de
concentratie van de stof en Km de constante voor het enzymatisch proces in kwestie
die gelijk is aan de concentratie waarbij V = 1/2 Vmax. Meestal is Km veel groter
dan C en daar C dus verwaarloosbaar wordt is Km + C = Km. De snelheid van de
enzymatische reactie verloopt evenredig aan de concentratie en men heeft dan een
eerste-orde eliminatiekinetiek. Indien echter C >> Km wordt de noemer bij
bernadering gelijk aan C. De reactie verloopt dan aan maximale snelheid en is niet
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
14
afhankelijk van de concentratie van het substraat (de te metaboliseren stof): de
eliminatiekinetiek is dan van de 0-orde. Dit komt voor indien het enzymatisch proces
verzadigd kan worden (vb. thiopental in hoge dosis).
Passieve drugtansfer verloopt volgens de eerste-orde, dit betekent dat de snelheid van
een proces evenredig is met de hoeveelheid van de stof die aan het proces wordt
aangeboden, m.a.w. met de concentratie van de stof. Dit betekent dat gelijke fracties
(niet hoeveelheden!) van de aanwezige stof verdwijnen per tijdseenheid.
In het geval van “first-order kinetics” geeft de eliminatieconstante k de proportie aan
waarmee de concentratie C verandert in een bepaalde tijd. Bij voorbeeld: indien voor
t de eenheid uur wordt gebruikt betekent k = 0.5 dat C met 50 % zal dalen op 1 uur
tijd (eenheden: per uur).
De veranderende concentratie kan worden uitgedrukt als: Ct = Co . e-kt
waarbij Ct de concentratie die overblijft op een bepaald ogenblik, Co de concentratie
op tijd 0, e = 2.718 (de basis van het natuurlijk logaritme), t de tijd na Co waarop de
concentratie Ct wordt berekend, en k de eerste-orde eliminatieconstante die aangeeft
welke fractie verdwijnt per eenheid van tijd.
Vereenvoudigd: ln Ct = ln C0 -kt
waarbij de concentratieverandering kan worden weergegeven door een rechte,
waarvan het snijpunt met de y-as C0 , de concentratie op tijd nul is.
Omgezet naar tiendelige logaritmen krijgt men log Ct = log C0 - k.t / 2.303.
Deze logaritmische verandering van de concentratie is de reden waarom in de
concentratie/effect relatie de concentratie meestal logaritmisch wordt uitgedrukt.
C
C = C0 . e-kt
lnC
time
lnC = lnC0 - kt
time
Het distributievolume
Aangezien C0 de beginconcentratie is bij onmiddellijke homogene verdeling in een
één-compartiment model kan men uit C0 en de toegediende dosis (D) het
distributievolume berekenen: VD = D/ C0
Indien niet de geextrapoleerde concentratie naar tijd nul, maar de steady state
concentratie (Css) wordt gebruikt, zoals die kan worden bepaald tijdens toediening
van infuzen van het farmacon, bekomt men Vdss of Vss (het distributievolume bij
steady state), die niet allleen kleiner is dan Vd maar ook een meer bruikbare
parameter.
In praktijk kan het distributievolume berekend worden uit de area under the curve van
0 tot oneindig ( AUC0 - oo ) . AUC0 - oo is evenredig met de toegediende dosis (D) en
omgekeerd evenredig met de eliminatie-constante (ke) en met het distributievolume
(VD): AUC0 - oo = D / ke . VD
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
15
hieruit volgt: VD = D / AUC0 - oo . ke
Deze formule is model-onafhankelijk en kan dus ook toegepast worden op een tweeof drie-compartiment model.
Half-waarde tijd
Een andere maat voor de eliminatiesnelheid naast ke is de plasma-halverings- of
halfwaarde-tijd (t1/2). Dit is de tijd nodig om gelijk welke plasmaconcentratie te
halveren.
Aangezien: ln Ct = ln C0 - ke t
t = ln(Ct / C0) / - ke
voor Ct / C0 = 0.5 wordt dit
t1/2 = 0.693/ ke
ke kan berekend worden uit regressie-analyse van de plasma-concentratieverandering,
t1/2 kan ook grafisch bepaald worden.
Wat is de betekenis van t1/2 ? t1/2 is een maat voor de verblijfsduur van een stof in het
organisme. Men kan stellen dat een stof na een enkelvoudige dosis na 5 halfwaardetijden bijna volledig (95%) verwijderd is. Alhoewel er in vele gevallen een zekere
relatie bestaat tussen werkingsduur en half-waarde tijd, is t1/2 niet noodzakelijk een
maat voor de werkingsduur van en stof! De werkingsduur wordt immers bepaald door
de aanwezigheid van een werkzame concentratie ter hoogte van het effectcompartiment. De concentratie t.h.v. het effectcompartiment kan door herverdeling
snel afnemen. Dan nog kan de t1/2 toch groot zijn, indien de stof langdurig in andere
compartimenten aanwezig blijft.
Om het probleem van de discrepantie tussen half-waarde-tijd en werkingsduur
enigszins op te lossen heeft men het begrip context-sensitive half-life ingevoerd (cfr.
figuur). Dit is een begrip dat doelt op de snelheid van daling van de concentratie na
het stoppen van infusen. Deze snelheid is voor vele hypnotica en opiaten afhankelijk
(context-sensitive) van de duur van het infuus: hoe langduriger het infuus hoe meer
farmacon zich heeft opgeslagen in het perifere (derde) compartiment, dat hierdoor
minder beschikbaar wordt om farmacon op te nemen, wanneer toediening in het
centrale compartiment (d.i. het infuus) wordt gestopt. De concentratiegradiënt met het
centrale compartiment wordt immers steeds kleiner. Voor de meeste hypnotica en
opiaten moet de plasmaconcentratie (en de effect-compartiment concentratie) met
50% dalen om een voldoende daling van het klinisch effect te zien optreden (wakker
worden bij voorbeeld); vandaar context-sensitive half-life. Men kan uiteraard ook de
curven bepalen voor een 20 % of 80 % daling van de concentraties (figuur ). De
bepaling van deze curven gebeurt aan de hand van computersimulaties van infusen
over verschillende tijden. Deze berekeningen laten toe te bepalen welke farmaca het
best geschikt zijn voor continue intraveneuze toediening (een lage context-sensitive
half-life, vb. propofol, remifentanil, sufentanil...).
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
16
Totale lichaamsklaring (clearance)
De totale klaring (Cl) is de fractie van het distributievolume (VD) dat per tijdseenheid
volledig van geneesmiddel ontdaan wordt: Cl = VD . ke
Plasma-clearance is een maat voor de snelheid waarmee een stof wordt geëlimineerd
uit het plasma en wordt uitgedrukt in ml/min.
Vermits VD = D / AUC0- . ke
is Cl = D / AUC0En vermits t1/2 = 0.693 / ke
is Cl = VD . 0.693 / t1/2
en t1/2 = VD . 0.693 / Cl
Het half-leven is dus afhankelijk van de clearance en het distributievolume;
Toediening van infuzen en het één-compartiment model
Het eenvoudigste farmacokinetische model is dus het single-compartment open model
dat beantwoordt aan de mathematische beschrijving zoals hoger aangegeven.
Bij toediening van een infuus kan de concentratie op en bepaald ogenblik worden
berekend volgens een wash-in exponentiele functie en de concentratie zal na een
bepaalde tijd een steady-state concentratie bereiken. Er bestaat dan een evenwicht
tussen de hoeveelheid farmacon dat aan het model per tijdseenheid wordt toegevoegd
door het infuus en de hoeveelheid farmacon dat het model verlaat door de clearance.
Wiskundig weergegeven: Css = k’/ ke.Vss
ke.Vss is niets anders dan Cl en dus is de Css (de steady-state concentratie) enkel de
verhouding van de infuussnelheid en de clearance.
Er zijn 5 half-times nodig om 90% van de uiteindelijke Css te bereiken en 7 half-lifes
om 99% te berreiken.
Wanneer Css is bereikt kan men nu ook het distributie-volume bij steady state
berekenen: Vss = k’/k.Css
Heparine gedraagt zich volgens dit model aangezien het ankel in het plasma verdeeld
wordt.
Het twee-compartiment open model (figuren)
Er zijn slechts een beperkt aantal stoffen die zich gedragen volgens dit relatief
eenvoudige open één-compartimenteel model. De meeste farmaca verdelen zich
volgens een open twee-compartimenteel en nog frequenter een open driecompartimenteel model waarvan de wiskunde iets meer ingewikkeld is.
Verdeling in een snel centraal compartiment gaat onmiddellijk samen met hervedeling
naar een redistributie compartiment (redistributiefase). Wanneer de concentratie in
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
17
beide comparimenten ongeveer gelijk is begint de eliminatie fase gedurende welke
eliminatie het dominante proces is. De resulterende concentratie-tijd curve is de
algebraische som van twee exponentiële decay curves.
-αt
-βt
C = A.e
+ B.e waarbij A en B de intercepten zijn met de y-as (tijd = 0) en alpha
en beta de hibriede snelheidsconstanten (bepaald door de hellingen van de twee
samenstellende delen van de concentratie-tijdscurve vermenigvuldigd met 2.303).
Eliminatie gebeurt ook in dit model enkel uit het centrale compartiment.
Voor de overgang naar de verschillende compartimenten worden snelheidsconstanten
bepaald: k12 van compartiment 1 naar 2, k10 van centrale compartiment naar buiten
(eliminatie). De snelheidsconstanten k1,2, k2,1, en ke (of k10 ) kunnen berekend worden
uit A, B, α, en β.
Voor beide fasen (de redistributie- en de eliminatie-fase) kan een half-time worden
berekend.
T1/2α = 0.693/α
T1/2β = 0.693/β
Het verdwijnen van het farmacon uit het centrale compartiment kan bepaald worden
als de som van V1.k10 + V1.k12. Naargelang de concentratie in het tweede
compartiment toeneemt daalt de redistributie van centraal naar perifeer, terwijl de
eliminatie uit het centrale compartiment blijft duren. Indien de toediening in het
centrale compartiment wordt gestopt, is op een bepaald ogenblik de
concentratiegradiënt omgekeerd en is er transfer van het diepe naar het centrale
compartiment (figuur). Men is dan in de elimnatiefase en V1.k12 wordtgelijk aan 0.
De eigenlijke clearance (uit het lichaam) van het twee-compatiment systeem heeft
enkel plaats uit het centrale compartiment: Cl = V1.k10
Zoals hoger gesteld kan men de clearance ook berekenen met abstractie van het model
door meting van de oppervlakte onder de concentratie-tijd curve.
Cl = Xd / AUC
Calculatie van een plasmaconcentratie na een constant-rate infuus:
-αt
-βt
C = k’01/V1.k10 (1 + (β−k10)/(α−β) . e
+ (k10−α)/(α−β) . e
Bij steady state evenwicht wordt dit :
Css = k’01/V1.k10
waarbij k’01 de infuussnelheid en V1.k10 de clearance.
)
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
18
Het drie-compartiment model (cfr. figuren)
Hier kunnen alle berekeningen en beschouwingen voor de drie compartimenten
herhaald worden op een analoge wijze als voor een twee-compartimenteel systeem.
-ϒt
C = Γ.e
-αt
+ A.e
-βt
+ B.e
Praktische toepassingen van de farmacokinetiek
Om een bepaald therapeutisch effect te bekomen wil men zo snel mogelijk een
adequate “effect-site” concentratie bereiken en deze behouden zolang het bedoelde
effect dient aangehouden.
Dit betekent met andere woorden dat de
plasmaconcentratie binnen het therapeutisch venster moet blijven. Wanneer de
farmacokinetische parameters van een stof gekend zijn, kunnen toedieningsschemas
worden opgesteld: frequentie en hoeveelheid van iedere dosis of aangepaste
infuusschemas.
Om een snel effect te bekomen kan men een overmaat van farmacon in bolus
toedienen zodat er snel een equilibratie tussen plasma- en receptor-site-concentratie
ontstaat; het therapeutisch venster (een waarde die doelt op de plasmaconcentratie)
wordt dan tijdelijk overschreden.
Dit is enkel veilig indien de hoge
plasmaconcentratie die wordt bereikt geen al te grote hemodynamische
nevenwerkingen heeft. Om de bolusdosis te berekenen kan men daarbij uitgaan van
het centrale distributievolume en de te bereiken concentratie. Indien men echter
overschooting wil voorkomen, kan men beginnen met een infuus i.p.v. een bolusdosis.
De snelheid van het infuus kan dan worden aangepast om de concentratie binnen het
therapeutisch venster te houden.
Indien men als infuussnelheid het distributievolume neemt bij steady-state
vermenigvuldigd met de te bereiken concentratie bij steady-state, zal het tot 5-7 halflifes duren vooraleer de concentratie hoog genoeg zal zijn (figuur). Daarom werkt
men bij voorkeur met een pogressief dalende infuussnelheid waarvan de
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
19
opeenvolgende stappen kunnen worden berekend op verschillende wijzen. Men kan
echter ook alle farmacokinetische gegevens voor de populatie waartoe de patiënt
behoort (die voor de farmaca uit de literatuur bekend zijn), inbrengen in een
computerprogramma. De computer kan dan de geschikte infuussnelheid berekenen
die op elk ogenblik noodzakelijk is om een beoogde hypothetische plasmaconcentratie
te bereiken en te behouden. Wanneer men dan gebruikt maakt van een
computergestuurde infuuspomp kan men een vooraf ingestelde plasmaconcentratie
uiterst snel bekomen en nauwkeurig behouden zonder over- of onderdosering. Dit
noemt men Target Controlled Infusions (TCI).
Uiteraard kent men bij TCI niet de exacte plasmaconcentratie van de patiënt gezien de
farmacokinetische variabiliteit. In de plaats ervan heeft men een hypothetische
concentratie, die zou bereikt worden bij de patiëntenpopulatie waarvan de vooraf
bepaalde farmacokinetische parameters zijn gebruikt om het computerprogramma te
schrijven. Omwille van deze farmacokinetische variabiliteit enerzijds, en de
variabiliteit in het farmacodynamische antwoord op een bepaalde concentratie
anderzijds, is individuele titratie nog steeds nodig. Een bijkomend voordeel van TCI
hierbij is dat de ingestelde veranderingen in de plasmaconcentratie ook zullen leiden
tot proportionele concentratie-veranderingen in de individuele patiënt.
Een nog meer geavanceerde toepassing, die in de toekomst zeker in belangrijkheid zal
winnen wat betreft klinisch gebruik, is de “closed-loop” intraveneuze anesthesie en
myorelaxatie. Hier worden de hypothetische veranderingen in de plasmaconcentratie
(berekend door de computer) gekoppeld aan een gemeten farmacodynamisch effect
(vb. een afgeleide EEG parameter, myorelaxatiemonitoring). De anesthesist beperkt
er zich dan toe in te stellen welke invloed een bepaalde parameter moet ondergaan,
terwijl de computer volgens de gekende farmacokinetische parameters het farmacon
zal toedienen, feedback informatie krijgt van de gemeten veranderingen in de
parameter (vb. median EEG frequency, Train of Four ratio...), en indien nodig de
infuussnelheid aanpast om de gemeten parameter binnen bepaalde grenzen te houden.
Momenteel bestaan er veschillende prototypen van zulke closed-loop feedback
intraveneuze titratie.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
20
Farmacologie van de hypnotica
Het idelale intraveneuze hypnoticum bestaat niet alhoewel de moderne hypnotica een
aantal van de kenmerken ervan combineren. Eigenschappen van het ideale
intraveneuze hypnoticum zijn de volgende:
• is stabiel in oplossing
• veroorzaakt geen pijn bij injectie, geen vene- of weefsel-irritatie
• veroorzaakt geen histaminevrijzetting of allergische reacties
• heeft een snelle werking
• veroorzaakt geen excitatieverschijnselen zoals hik, spiertrekkingen of hypertonie
• is niet epileptogeen
• wordt snel gemetaboliseerd tot inactieve substanties en accumuleert niet na
herhaalde toediening of langdurig infuus
• wordt gekenmerkt door een stijle dosis-respons relatie, zodat kleine veranderingen
in de concentratie grote veranderingen in de diepte van de anesthesie veroorzaken
(dieper slapen of ontwaken)
• heeft minimale cardiocirculatoire en respiratoire neveneffecten
• veroorzaakt geen stijging van de intracraniële druk
• wordt gevolgd door een snel en volledig ontwaken zonder “kater” zelfs na
langdurige toediening
• veroorzaakt geen nausea en braken, psychomimetische effecten, hoofdpijn, vertigo
of sedatie tijdens de recovery.
De zoektocht naar het ideale hypnoticum heeft een groot aantal producten opgeleverd
waarvan vele in onbruik zijn geraakt omwille van majeure tekortkomingen. Andere
worden slechts beperkt gebruikt voor specifieke indicaties.
Werkingsmechanismen
Het voornaamste werkingsmechanisme van de meeste intraveneuze hypnotica in het
centrale zenuwstelsel berust op de interactie met het inhibitorische gamma amino
boterzuur (GABA) neurotransmittor systeem. GABA, de voornaamste inhibitorische
neurotransmittor, regelt de transmembranaire chloride conductantie via de
Door een verhoogde chloride invoer
transmembranaire GABAA receptor.
intracellulair
wordt
het
intracellulaire
milieu
meer
electronegatief
(gehyperpolariseerd) zodat celdepolarisatie (en dus prikkelgeleiding) minder
waarschijnlijk wordt.
De GABAA-receptor bestaat uit vijf verschillende
glycoproteïne-subunits en de verschillende hypnotica kunnen aan verschillende
subunits binden. Meestal maken zij de receptor-activatie door GABA meer efficiënt
alhoewel sommige (afhankelijk van de concentratie) ook rechtstreeks de GABAreceptor kunnen activeren.
De benzodiazepines binden aan een specifieke bindingsplaats van het GABAreceptor-complex. Het spectrum van hun werking (van axiolyse, anticonvulsief
effect, sedatie tot slaap) is afhankelijk van de affiniteit voor verschillende
receptorsubtypes en vooral van de graad van receptorbezetting.
Barbituraten blijken de dissociatiegraad van GABA met zijn receptor te verminderen
zodat de GABA-geactiveerde opening van het chloride-kanaal langer duurt. Ook
etomidate en propofol hebben hun aangrijpingspunt op het GABA-receptor-complex.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
21
Ketamine heeftt een ander werkingsmechanisme en veroorzaakt daardoor
daard
ook een heel
ander type van bewusteloosheid: het veroorzaakt een functionele dissociatie tussen het
thalamocorticale en het limbische deel van de hersenen,
hersenen, een toestand die men
dissociatieve anesthesie heeft genoemd en wordt gekenmerkt door het feit dat de input
van signalen van de zintuigen en de pijnbanen wordt geblockeerd ergens op het
thalamische niveau, terwijl het limbische systeem (dromen
(
- affectieve
gewaarwordingen) actief bijft. Ketamine blockeert
blockeert vooral het excitatorische systeem
van de hersenwerking (in tegenstelling tot de andere
andere hypnotica die het inhibitorische
systeem activeren). Het oefent zijn antagonistisch effect uit ter hoogte van de
NMDA-receptor,
receptor, één van de belangrijkste excitatorische
excitatorische receptoren waar glutamaat
en aspartaat de normale agonisten zijn. (Over-activatie
(Over activatie van de NMDA-receptor
NMDA
door
verhoogde glutamaat vrijzetting speelt onder andere een belangrijke rol in de
postischemische geprogrammeerde neuronale celdood.)
Farmacologie
logie van de moderne hypnotica
Barbituraten: thiopental (Pentothal)
(P
en methohexital (Brietal)
Chemische structuur en fysische eigenschappen.
O
N
CH3CH2
S
CH3(CH2)2CH
CH3
N
O
CH3
O
N
CH2CHCH
CH2
O
CH3(CH2)CCH
CH3
N
O
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
22
Twee barbituraten worden nog gebruikt in de anesthesie: thiopental (Pentothal) en
methohexital (Brietal). Thiopental is een thio-barbituraat, d.w.z. de chemische
structuur bevat een S-atoom; methohexital is een oxybarbituraat (cfr. figuur). De
aanwezigheid van een S-atoom is verantwoordelijk voor de snelle werking van
thiopental; bij methohexital is de aanwezigheid van een methylgroep in positie 1 de
snelheidsbepalende factor.
Barbituraten bestaan uit stereoisomeren. Alhoewel de l-isomeer van thiopental
tweemaal meer potent is dan de d-isomeer bestaat thiopental uit het racemisch
mengsel. Methohexital heeft 4 stereoisomeren. De β-1-isomeer is 4 maal potenter
dan de α-1 isomeer maar veroorzaakt sterke motorische excitatie. Daarom bestaat
methohexital uit een mengsel van de α-1 en α-2 isomeren.
Thiopental en methohexital zijn beschikbaar als natriumzouten (wit poeder) en
moeten worden opgelost in fysiologisch zout of water. De meest gebruikte
concentraties zijn 2.5 % thiopental (25 mg/ml) en 1 % methohexital (10 mg/ml). De
oplossing blijft hoogstens een paar weken stabiel. Indien de barbituraten worden
toegevoegd aan Ringer’s lactaat of aan een zure infuusoplossing, of samen worden
toegediend met medicatie met zure pH kan precipitatie en verstopping van het infuus
optreden. De oplossing van thiopental is erg alkalisch (pH >10) en paraveneuze
inspuiting kan ernstige weefselnecrose veroorzaken. Methohexital 1 % is op dit vlak
veel minder gevaarlijk. Intra-arteriële injectie van thiopental kan ernstige necrose in
het dependente vaatgebied veroorzaken door neerslaan van kristallen en
thrombosevorming.
Metabolisme en farmacokinetiek
Thiopental wordt in de lever gemetaboliseerd tot hydroxy-thiopental en het
carboxylzuur-derivaat, moleculen die bijna geen hypnotische activiteit hebben. Bij
toediening van een grote dosis kan desulfiratie plaats vinden met de vorming van
pentobarbital, zelf een hypnoticum.
Het beëindigen van het hypnotische effect van een enkelvoudige dosis thiopental is te
wijten aan redistributie; de eliminatie clearance is immers laag (3.4 ml/kg/min) en
weerspiegelt de lage hepatische extractie-ratio. De lage clearance heeft tot gevolg dat
het terminale half-leven lang is (t1/2β 12 uur). Een laag albumine gehalte (nierziekte
bij voorbeeld) verhoogt de vrije fractie en dus ook de gevoeligheid van de patiënt
voor het effect. Bij toediening van een langdurig infuus in hoge dosis is de metabole
capaciteit voor thiopental verzadigd en verloopt het metabolisme volgens een zeroorde kinetiek (cfr. supra). Het kan dan heel lang duren eer het centrale effect
verdwijnt (de patiënt ontwaakt).
Methohexital wordt door de lever omgezet in niet-actieve hydroxyl-derivaten. De
eliminatieclearance is hoger dan deze van thiopental (11 ml/kg/min), de hepatische
extractie ratio intermedair en het eliminatie half-leven korter (t1/2β 4 uur).
Klinisch gebruik
Bij de gezonde volwassene bedraagt de inductiedosis thiopental 3-5 mg/kg; voor
kinderen is de dosis iets hoger 5-6 mg/kg, voor baby’s 6-8 mg/kg. Premedicatie, hoge
leeftijd en invaliderende ziektetoestanden verlagen de inductiedosis met 30-40 %.
Een dosis methohexital van 1.5 mg/kg is equivalent met 4 mg/kg thiopental.
Het feit dat de inductiedosis voor barbituraten op hogere leeftijd kleiner is, is te wijten
aan een daling an het centrale distributievolume (waardoor de piek-concentratie na
inspuiten relatief hoger is) en een vertraagde redistributie van het eerste (vaatrijke
weefsels) naar het tweede compartiment (spieren).
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
23
Thiopental wordt gezien zijn ongeschikt farmacokinetisch profiel zelden gebruikt om
de narcose te onderhouden. Indien men dit toch zou wensen te doen is de typische
infuussnelheid 2- 4 mg/kg/uur (plasmaconcentratie 10 - 20 µg/ml). Thiopentalinfusen
worden soms wel gebruikt om moeilijk te behandelen stijging van de intracraniële
druk of status epilepticus te behandelen: dan is de infuussnelheid 3 - 5 mg/kg/uur
(plasmaconcentratie 30 - 60 µg/ml). Een isoelectrisch EEG bekomt men met een
plasmaconcentratie tussen 50 - 100 µg/ml.
Methohexital kan wel worden gebruikt om de narcose te onderhouden zonder dat dit
leidt tot ondoenbaar lange ontwaaktijden (cfr. de context-sensitive half-life). De
infuussnelheid is dan 50 - 100 µg/kg/min en de plasmaconcentratie 3 - 5 µg/ml.
Centraal zenuwstelsel
Barbituraten veroorzaken een dosis-afhankelijke daling van het cerebrale metabolisme
(CMR) en de cerebrale bloedflow (CBF). De daling in het zuurstofverbruik bereikt
een maximum (- 55%) als het EEG isoelektrisch is. De daling can het cerebrale
bloedvolume (CBV) die gepaard gaat met de afname van de CBF veroorzaakt een
daling van de intracraniële druk (ICP) vooral indien de cerebrale compliance gestoord
is. Dit vindt een toepassing in het gebruik van thiopental om hersenrelaxatie te
bekomen tijdens hersenchirurgie en in de behandeling van therapie-resistente ICPstijgingen na schedeltrauma.
Indien preventief en in hoge dosis (isoelectrisch EEG) toegediend geven barbituraten
(thiopental en pentobarbital) een zekere graad van neuroprotectie in geval van focale
hersenischemie, dit althans bij proefdieren. Volgens de meeste auteurs speelt de
daling van het zuurstofverbruik in de zones van relatieve ischemie een rol bij de
neuroprotectie (minder aanvoer nodig), alhoewel alternatieve mechanismen ook een
rol kunnen spelen (inverse steal of Robin Hood-effect, free-radical-scavenging,
NMDA-receptor-blockade...). Bij de mens is er maar één studie die een zekere graad
van neuroprotectie aantoont, namelijk in het specifieke geval van openhartchirurgie
met normotherme cardiopulmonaire bypass (de “Nüssmeyer” studie). De resultaten
van deze studie konden echter niet herhaald worden indien gebruik werd gemaakt van
moderne technieken voor de cardiopulmonaire bypass. Nochtans wordt thiopental
soms nog gebruikt als neuroprotectief agens bij een geplande periode van
hersenischemie (temporaire clip tijdens aneurysmachirurgie, diepe hypothermie met
circulatiestilstand...).
De grote dosis die nodig is veroorzaakt echter vaak
hemodynamische instabiliteit en de efficiëntie is onzeker.
Barbituraten veroorzaken dosis-dependente veranderingen van het EEG. Thiopental
heeft sterke anticonvulsieve activiteit en een infuus wordt soms gebruikt ter
behandeling van therapie-resistente status epilepticus.
Methohexital kan aanleiding geven tot spike-activiteit (epileptiforme EEG-activiteit)
bij voorbeschikte patiënten (epilepsie).
Ook myocloniën en willekeurige
spierbewegingen zonder epileptiforme EEG-activiteit komen frequent voor na
methohexital. De excitatorische verschijnselen treden minder op bij gebruik van
hogere doses.
Respiratoir systeem
Barbituraten veroorzaken dosis-dependente respiratoire depressie. Broncho- en
laryngospasme na inductie met barbituraten zijn meestal het gevolg van een
voortijdige manipulatie van de luchtweg, hoewel histamine-vrijzetting soms ook een
rol speelt. De laryngeale reflexen zijn meer actief na een inductie met thiopental dan
na propofol.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
24
Cardiovasculair systeem
Barbituraten verminderen het hartdebiet, de perifere vaatweerstand en de veneuze
tonus en bij gevolg de bloeddruk. De daling van het hartdebiet is te wijten aan
vermindering van de myocardcontractiliteit en een vermindering van de veneuze
retour als het gevolg van een dilatatie van de capacitantievaten. De bloeddrukdaling
is vaak minder ernstig na methohexital omwille van de meer uitgesproken reflextachycardie. De cardiovasculaire veranderingen zijn vooral belangrijk bij oudere
patiënten en in geval van een verminderde cardiale reserve.
Propofol
Chemische structuur en fysische eigenschappen
Propofol, 2,6-di-isopropylfenol, is onoplosbaar in water. Daarom wordt de molecule
opgelost in een vetemulsie. Het oorspronklijke product, Diprivan, wordt opgelost in
Intralipid (10%: soya-olie 10 %, glycerol 2.25 %, eierlecithine 1.2 %), heeft een pH
heeft van 7 en een propofolconcentratie van 1% of 2% (10 of 20 mg/ml). EDTA
wordt bijgevoegd omwille van het bacteriostatische effect. Omwille van de hoge
lipidenload die gepaard gaat met langdurige infusen (hyperlipidemie) is er ook een 2
% oplossing beschikbaar (20 mg/ml) vooral voor langdurige infusen
Diprivan wordt best niet gemengd met andere medicatie. De oplossing is een goede
voedingsbodem voor bacteriën en moet daarom met de nodige asepsie worden
behandeld. De inspuiting van propofol is frequent pijnlijk, alhoewel de infusie van
het oplosmiddel pijnloos is. De pijn is te wijten aan vrije propofol moleculen.
Inspuiten van een kleine dosis xylocaïne is meestal efficiënt om dit pijnprobleem te
voorkomen.
Na verstrijken van het octrooi werden andere emulsies van propofol beschikbaar. De
meest courante bevatten metabisulfiet in plaats van EDTA. Er worden ook studies
uitgevoerd met propofolemulsies die medium chain triglyceriden bevatten, propofol in
nano-emulsies, en propofol opgelost in B-cyclodextrines, met de bedoeling sommige
negatieve eigenschappen van het oorspronkelijke product te voorkomen. Er bestaat
ook een wateroplosbare prodrug, fospropofol (fospropofol disodium), die trager werkt
(moet immers in het lichaam omgezet worden tot propofol) met als indicatie sedatie
door anesthesisten (niet in België op de markt).
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
25
Metabolisme en farmacokinetiek
De farmacokinetiek van propofol kan worden beschreven aan de hand van een driecompartimenteel systeem. Aanvankelijk berekende men enorm hoge clearancewaarden 1.5 - 2.2 L/min - dit is hoger dan de leverbloedflow! - en korte plasma halflifes 1 - 3 uur. Waarschijnlijk maakte men een methodologische fout door het gebruik
van te korte sampling-tijden bij de proefpersonen. Als gevolg van de grote
lipofiliciteit van propofol blijft het vetweefsel ook nog na langdurige infusen in staat
moleculen op te nemen, waardoor men nog in de redistributiefase is, en de
plasmaconctratie sneller blijft dalen dan door elimniatie uit het lichaam alleen. Vanuit
deze vetdepo’sl komt er gedurende lange tijd nog propofol vrij die aanleiding geeft tot
zeer lage plasmaconcentraties die geen sedatief effect meer hebben. Latere
onderzoeken met verlengde infusen leverden plasma-half-lifes tot 23 uur. Het korte
plasma-context-half-life is te verklaren op dezelfde wijze en geeft aan dat propofol
uiterst geschikt is voor toediening als intraveneus infuus.
Het Vss bedraagt 150 - 700 L. De keo is 0.29 /min en de t1/2keo 2.4 min, berekeningen
gemaakt aan de hand van het EEG-effect. Lever- en nieraandoeningen hebben weinig
invloed op de kinetiek van propofol. Leeftijd daarentegen wel: boven 60 jaar daalt het
centrale distributievolume en de clearance.
Propofol wordt gemetaboliseerd tot inactieve, wateroplosbare sulfaat- en
glucuronzuur- metabolieten.
Klinisch gebruik
Propofol neemt een belangrijke plaats in zowel als inductie-hypnoticum als voor het
intraveneuze onderhoud van anesthesie en sedatie. De inductiedosis varieert tussen
1.2 en 2.5 mg/kg volgens de leeftijd en de fysisieke toestand van de patiënt. Het
therapeutisch venster voor slaap variëert terk (2 - 8 µg/ml) volgens de leeftijd, de
fysieke toestand and vooral de geassociëerde medicatie (opiaten, volatiele anesthetica,
lachgas...). De gemiddelde infuussnelheid die nodig is om deze concentratie te
bereiken bedraagt 6 - 12 mg/kg/uur (100 - 200 µg/kg/min). De meeste patiënten
worden wakker wanneer de plasmaconcentratie daalt onder 1.5 µg/ml. Sedatie wordt
bekomen met plasmaconcentratie 0.5 - 1.2 µg/ml en een infuussnelheid van 1.5 - 4.5
mg/kg/uur (25 - 75 µg/kg/min). Speciaal gemerkte voorgevulde spuiten werden
ontwikkeld door Astra-Zeneca om propofol toe te dienen volgens het princiepe van
target concentration controlled infusions bij middel van een door een
computerprogramma gestuurde spuitpomp (Diprifusor). Later werd deze techniek
meer populair, vooral in Europa, en is de toepassing van target control infusions in de
kliniek niet meer beperkt tot de Diprifusor.
De inductiedosis (3-4 mg/kg) en het onderhouds-infuus bij kinderen is hoger. Er dient
te worden opgemerkt dat het gebruik van propofol bij kinderen jonger dan 3 jaar niet
wordt aangeraden omwille van enkele gevallen van langdurige hypertonie en athetose.
Bij sedatie met propofol-infuus van kleine kinderen met acute respiratoire infectie op
intensieve zorgen werden bovendien enkele gevallen van cardio-circulatoir falen en
dood beschreven. Later werd dit syndroom bekend als “propofol infusion syndroom”.
Het komt sporadisch voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen na vrij langdurige
infuustoedieningen aan relatief hoge dosis. Milde vormen worden gekenmerkt door
een progressieve metabole acidose die verdwijnt bij stoppen van de toediening van
propofol. In ernstige vormen treedt rhabdomyolyse op en uiteindelijk circulatoir
falen. De oorzaak van het syndroom is niet bekend maar de meeste onderzoekers
denken dat het te maken heeft met de invloed van propofol op de oxidatieve keten van
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
26
de mitochondria. Genetische verschillen zouden kunnen verklaren dat niet iedereen
even vatbaar is voor het syndroom.
Propofolanesthesie wordt gevolgd door een snel en “volledig” ontwaken zonder
“hang-over”. Lage concentraties geven een subjectief gevoel van welbehagen en
kunnen sexuele fantasiën induceren. Amnesie is niet gegarandeerd bij sedatieve
concentraties.
Centraal zenuwstelsel
Propofol veroorzaakt een concentratie-afhankelijke daling van CMR en CBF met een
maximum (-55%) wanneer het EEG isoelektrisch wordt. De autoregulatie en de CO2
gevoeligheid van de CBF blijven bewaard. De ICP daalt, doch de soms belangrijke
daling van de arteriële druk kan een probleem vormen voor de cerebrale perfusiedruk
(CPP = MAP - ICP). Hoewel er aanduidingen bestaan voor neuroprotectieve
activiteit zijn de dierexperimenten minder conclusief dan voor thiopental.
De EEG veranderingen geïnduceerd door propofol zijn analoog aan deze die worden
waargenomen met thiopental.
Myocloniën zonder epileptiforme EEG-activiteit worden soms waargenomen bij
inductie. Hypertonie, in het bijzonder opisthotonus, wordt zelden waargenomen, en
dan vooral bij kinderen. Propofol heeft sterke anticonvulsieve eigenschappen,
alhoewel ook zeldzame gevallen van propofol-geïnduceerde epilepsie werden
beschreven. Niettemin wordt propofol soms gebruikt in de behandeling van therapieresistente status epilepticus.
Respiratoir systeem
Propofol veroorzaakt respiratoire depressie. Na inductie treedt apnoe op bij ongeveer
30% van de patiënten. Zowel de CO2-gevoeligheid als de respons op hypoxie zijn
verminderd, zelfs bij een sedatief infuus; saturatiemeting en zuurstofsupplementen
zijn daarom noodzakelijk. Propofol heeft weinig invloed op de bronchiale tonus in
geval van chronisch obsrtuctief longlijden. Propofol (zoals de andere intraveneuze
hypnotica) inhibeert de pulmonaire hypoxische vasoconstrictie niet en geeft dus geen
toename van de pulmonaire shunt (in tegenstelling tot volatiele anesthetica). Propofol
onderdrukt de laryngeale reflexen, wat het tot het eerste keuze hypnoticum maakt (in
combinatie met een snel-werkend opiaat) wanneer men een larynxmasker wil plaatsen
zonder curarisatie.
Cardiovasculair systeem
De cardiovasculaire effecten van propofol zijn meer uitgesproken dan deze van
thiopental. De bloeddrukdaling is het gevolg van zowel een daling van de perifeer
vasculaire weerstand als van het hartdebiet (gevolg van zowel een daling van de
veneuze retour als myocarddepressie). De cardiovasculaire effecten zijn het gevolg
van een vermindering van de sympathische activiteit en een rechtstreeks effect op de
gladde spiercel en de myocardcel. Propofol verandert het baroreflex-mechanisme in
die zin dat eenzelfde daling van de bloeddruk minder toename van de hartfrequentie
tot gevolg heeft; dit accentueert natuurlijk de bloeddrukdaling. De cardiovasculaire
effecten zijn vooral uitgesproken bij oudere patiënten.
Propofol vermindert het myocardzuurstofverbruik en veroorzaakt vasodilatatie van de
coronaier arteries, althans in geïsoleerde harten.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
27
Andere
Propofol heeft anti-emetische eigenschappen, zelfs aan subsedatieve concentraties.
De incidentie van nausea en braken is dan ook lager na een intraveneuze anesthesie
met propofol dan na volatiele anesthetica en laag-gedoseerde propofolinfusen werden
soms gebruikt als anti-emetische therapie bij chemotherapie (voor de introductie van
setronen).
Propofol is veilig voor patiënten met maligne hyperthermie.
Benzodiazepines: midazolam (Dormicum), diazepam
(Temesta) en de antagonist, flumazenil (Anexate)
(Valium),
lorazepam
Chemische structuur en fysische eigenschappen
Drie inspuitbare benzodiazepines worden nog veel gebruikt in de anesthesie:
diazepam (Valium), lorazepam (Temesta), en vooral midazolam (Dormicum),.
Diazepam en lorazepam zijn niet wateroplosbaar, injectie is pijnlijk en de absorptie na
intramusculaire injectie onvoorspelbaar. Diazepam bestaat ook in een emulsiepreparatie (Dazemuls) die minder veno-irriterend is doch gekenmerkt wordt door een
licht verminderde biologische beschikbaarheid. Midazolam is water-oplosbaar in
zuur milieu (pH 3.5). Deze oplossing veroorzaakt geen pijn bij injectie en wordt ook
intramusculair goed geresorbeerd en verdragen. Bij fysiologische pH ondergaat
midazolam een intramoleculaire sterische verandering en wordt de molecule meer
vetoplosbaar waardoor midazolam toch snel werkt (in tegenstelling met lorazepam
bv.) Midazolam kan worden opgelost met de meeste infuusoplossingen, in
tegenstelling tot diazepam.
Metabolisme en farmacokinetiek
Diazepam wordt gemetaboliseerd tot actieve metabolieten (desmethyldiazepam,
methyloxazepam, oxazepam) die het sedatieve effect nog verlengen. Medicatie die
interfereert met de oxidatie (zelfde CYP) kan de werkingsduur van benzodiazepines
verlengen; een voorbeeld is de interactie met cimetidine. Het half-leven van
diazepam is verlengd bij leverinsufficiëntie en oudere mensen; nierinsufficiëntie
verhoogt in tegendeel de clearance omdat de vrije fractie toeneemt.
Lorazepam wordt geconjugeerd tot het inactieve glucuronide.
Leeftijd en
nierinsufficiëntie hebben weinig invloed op de clearance van lorazepam,
leverinsufficiëntie daarentegen wel.
Midazolam ondergaat extensieve hydroxylatie. De voornaamste metaboliet, 1hydroxymethylmidazolam, heeft enige centrale activiteit, doch de renale excretie
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
28
gebeurt snel. De clearance van midazolam is vijfmaal groter dan deze van lorazepam
en tienmaal groter dan die van diazepam. Leeftijd heeft weinig invloed op het
eliminatie half-life.
Midazolam wordt beschouwd als kortwerkend, lorazepam intermediair, en diazepam
als langwerkend. Aangezien het distributievolume ongeveer identiek is, is het
verschil in eliminatie half-leven (1.7-2.6 uur voor midazolam, 11-22 uur voor
lorazepam en 20-50 uur voor diazepam) te wijten aan verschillen in de clearance
(respectievelijk 6.4-11, 08-1.8, en 0.2-0.5 ml/kg/minuut). De context-sensitive halflifes gedragen zich zoals de eliminatie-half-lifes, en enkel midazolam komt in
aanmerking om als langdurig infuus te worden gebruikt.
Klinisch gebruik
Benzodiazepines hebben een breed spectrum van activiteit: anxiolyse, amnesie,
sedatie, hypnos, anticonvulsief effect, spierverslapping van centrale oorsprong. De
benzodiazepines verschillen in potentie voor de verschillende aspecten van hun
farmacologische activiteit: sommige zijn vooral goeie anxiolytica, andere hebben
meer sedatief effect... Voor ieder product is de activiteit bovendien afhankelijk van
de dosis: een kleine dosis geeft vooral anxiolyse, een grotere dosis amnesie en sedatie,
nog een hoger dosis hypnos... Het effect hangt af van de affiniteit voor het receptorsubtype en de graad van receptorbezetting.
In de anesthesie worden benzodiazepines vooral gebruikt als adjuvantia, omwille van
de anxiolyse, de amnesie en de sedatie, en veel minder als inductiemiddel. De
amnesie is enkel anterograad, nooit retrograad: toediening na een “awareness” episode
zal dan ook meestal “recall” niet voorkomen.
Midazolam 0.4-0.6 mg/kg per os is een goed premedicans voor kinderen. Het
piekeffect na per orale toediening treedt vrij snel op (30 min) en de werkingsduur is
vrij kort (60- 90 min): timing van de premedicatie is dus belangrijk. Merk op dat de
per orale dosis aanzienlijk hoger is dan de parenterale dosis (0.05-0.1 mg/kg), wat
duidt op een belangrijk first pass-effect. Andere benzodiazepines, p.o., worden
veelvuldig gebruikt als anxiolytisch-sedatief premedicans (Xanax, Temesta...) voor
volwassenen. In de cardioanesthesie is de dosis hoger (bij voorbeeld Temesta 0.0250.05 mg/kg), niet alleen om meer sedatie te verkrijgen, maar vooral omdat de amnesie
een zeer belangrijke component is van de anesthesie.
Midazolam wordt ook gebruikt als intraveneuze dosis onmiddellijk voor de eigenlijke
inductie, dit om de dosis van het eigenlijke hypnoticum (veelal propofol) in
belangrijke mate te kunnen verminderen, dit als gevolg van de synergie tussen beide
agentia. Ook voor het onderhoud van de narcose kan men gebruik maken van de
synergie tussen benzodiazepines en hypnotica, en zo kan men bovendien de kans op
“recall” verminderen.
Als inductiemiddel is het effect van benzodiazepines minder voorspelbaar als dit van
de meer specifieke hypnotica. Bovendien is de tijd tot hun piekeffect langer. Het halflife voor de equilibratie tussen de plasmaconcentratieverandering en het EEG effect
van midazolam is 2 - 3 min (t1/2 keo). Waar inductie met diazepam of midazolam
mogelijk is, is de tijd tot piekeffect voor lorazepam te lang om het te gebruiken als
inductiemiddel.
Het therapeutisch venster voor bewusteloosheid met midazolam bedraagt 100-200
ng/ml en de patiënt wordt wakker wanneer de concentratie lager is dan 50 ng/ml. De
inductiedosis voor midazolam bedraagt 0.1 -0.2 mg/kl. Een infuussnelheid van 0.25-1
µg/kg/min is nodig om de plasmaconcentratie boven 50 ng/ml te houden. Lagere
infuussnelheden zijn voldoende om amnesie te bekomen. Langdurige infusen of
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
29
hogere infuussnelheden geven aanleiding tot accumulatie en laattijdig ontwaken (cfr.
het “context-sensitive half-life).
Centraal zenuwstelsel
Benzodiazepines verminderen het CMR en de CBF, doch het plateau van de
concentratie-effect relatie ligt iets lager dan voor de barbituraten en propofol, zo blijkt
althans uit dierexperimenteel onderzoek (maximaal 40% vermindering). Het is dan
ook moeilijk of onmogelijk een isoelectrisch EEG te verkrijgen met benzodiazepines.
Benzodiazepines zijn efficiënte antiepileptica.
Respiratoir systeem
Ook benzodiazepines veroorzaken respiratoire depressie, vooral bij respiratoir belaste
patiënten. Ook de slikreflex en de hoge luchtwegreflexen (hoesten) worden
onderdrukt.
Cardiovasculair systeem
De cardiocirculatoire veranderingen met benzodiazepines zijn weing uitgesproken en
vooral een matige daling van de perifeer vasculaire weerstand wordt waargenomen.
De vermindering van preload en afterload kunnen nuttig zijn in geval van hartfalen.
Flumazenil
In tegenstelling tot andere hypnotica is er voor benzodiazepines een zuivere
competitieve antagonist bekend: flumazenil. Flumazenil bezit alle kenmerken van een
competitieve antagonist: een realtief korte werkingsduur met gevaar voor resedatie als
de nog aanwezige agonist opnieuw de bovenhand neemt. Ook de effecten van een
plots wegvallen van de agonist activiteit kunnen gevaarlijk zijn. De cardiovasculaire
veranderingen bij antagonisering zijn nochtans relatief beperkt. Wel werd een
belangrijke stijging van CMR, CBF en ICP waargenomen bij antagoniseren van de
effecten van midazolam bij patiënten met schedeltrauma.
Een dosis van 3 mg flumazenil werkt ongeveer 45 tot 90 minuten, maar het effect is
natuurlijk afhankelijk van de relatieve concentraties van de agonist en de antagonist.
Etomidate (Hypnomidate, Etomidate Lipuro)
Chemische structuur en fysische eigenschappen
Etomidate is een imidazolderivaat en vormt een apparte chemische klasse onder de
hypnotica. Enkel de D-isomeer heeft hypnotische activiteit. Zoals midazolam
ondergaat etomidate bij fysiologische pH een chemische verandering (sluiten van een
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
30
ringstructuur) waardoor de molecule meer lipofiel wordt. De waterige oplossing van
etomidate is niet stabiel. De oplossing Hypnomidate (0.2 %, 2 mg/ml) bevat 35 %
propyleenglycol wat de oorzaak is van veno-irritatie en pijn bij injectie. Etomidate
Lipuro is een formule waarbij etomidate wordt opgelost in een vetemulsie in analogie
met propofol; met dit product is er geen pijn bij injectie.
Metabolisme en farmacokinetiek
De farmacokinetiek kan worden beschreven aan de hand van een driecompartimenteel systeem. De eliminatie half-life is vrij kort, 2.9 - 5.3 uur en het
context senstive half-life geeft aan dat etomidate zou kunnnen gebruikt worden in
infuus. Het Vdss is 2.5-4.5 L/kg en de clearance is groot (18-25 ml/kg/min).
Klinisch gebruik
De inductiedosis bedraagt 0.2 mg/kg. De aanzet van de anesthesie is snel. Frequent
ziet men myocloniën, vooral indien etomidate alleen wordt gebruikt en bij jongere
patiënten. Deze myocloniënen zijn waarschijnlijk te wijten aan een onevenwicht
tussen de corticale en subcorticale effecten van etomidate, waardoor de corticale
onderdrukking van de subcorticale activiteit wegvalt. Nochtans werden in sommige
EEG-studies spike-activiteit waargenomen, wat wijst op proconvulsieve
eigenschappen.
De ontwaaktijd na een enkele bolusdosis is kort en ook na een infuus blijft de
recoverytijd aanvaardbaar kort. Het gebruik van infusen werd beperkt tot enkele zeer
specifieke indicaties na de ontdekking van het feit dat etomidate enzymen blockeert
die tussenkomen in de synthese van cortisol en aldosterone (11β-hydroxylase,
CYP11B1, en aldolase, CYP11B2) . Hierdoor daalt de cortisolemie gedurende
geruime tijd (dagen na een infuus) tot zeer lage waarden. Dit was geassocieerd met
verhoogde mortaliteit bij ITE-patiënten die werden gesedeerd met hypnomidate. Een
eenmalige dosis blockeert de enzymen gedurende een achttal uur, doch de klinische
relevantie hiervan is niet duidelijk.
Het therapeutisch venster voor onderhoudsnarcose is 300-500 ng/ml. Dit kan worden
bereikt met het volgende infuusregime: 100 µg/kg/min voor 10 minuten gevolgd door
10-20 µg/kg/min.
Sinds de introductie van propofol is etomidate als
onderhoudsinfuus in onbruik geraakt.
Centraal zenuwstelsel
Ook etomidate verlaagt het CMR, de CBF en ICP. De CPP is beter bewaard dan met
barbituraten of propofol wegens de geringe invloed op de bloeddruk. Langdurig
gebruik van etomidate is uitgesloten wegens de invloed op de cortisolsynthese.
Het gebruik van etomidate als neuroprotectivum is minstens controversieel in het licht
van publicaties die aantonen dat de ischemische indices toenemen en de locale
zuurstofspanning in de hersenen afneemt wanneer etomidate in ischemische
omstandigheden wordt toegediend.
Etomidate kan de epileptiforme EEG-activiteit doen toenemen bij epilepsiepatiënten,
een eigenschap die kan gebruikt worden om epileptogene foci in het licht te stellen
(epilepsiechirurgie). De amplitudo van somatosensorisch geëvoceerde potentialen
neemt toe onder invloed van etomidate, een eigenschap die kan gebruikt worden om
de monitoring ervan tijdens anesthesie eenvoudiger te maken.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
31
Respiratoir systeem
Etomidate veroorzaakt geringe respiratoire depressie. Bovendien induceert etomidate
geen histaminerelease. Hierdoor is het geschikt voor de inductie van de anesthesie bij
asthmatici en polyallergische patiënten.
Cardiovasculair systeem
Etomidate heeft weinig of geen cardiocirculatoire nevenwerkingen wat het tot
keuzeproduct maakt voor de patiënt met gestoorde myocardfunctie. Ook in geval het
bewaren van de preoperatieve bloeddruk van cruciaal belang is (carotisstenose vb.) is
etomidate aangewezen. Op zichzelf onderdrukt etomidate de circulatoire response op
pijnprikkels niet (intubatie!), wat aanleiding kan geven tot hypertensie, tachycardie en
eventueel myocardischemie; als gevolg hiervan zal de dosis opiaat gebruikt bij
inductie best hoger zijn dan in associatie met andere inductiemiddelen.
Andere
Etomidate geeft frequent aanleiding tot postoperatieve nausea en braken.
De voornaamste indicaties voor het gebruik van etomidate als inductiehypnoticum
zijn de polyallergische patiënt, de circulatoir instabiele patiënt en de asthmaticus.
Ketamine (Ketalar, Ketanest)
Chemische structuur en fysische eigenschappen
Ketamine is een arylcyclohexylamine, chemisch verwant met phencyclidine (PCP),
een hallucinogeen. De molecule is wateroplosbaar (pKa 7.5) en is beschikbaar als een
5 % oplossing (50 mg/ml). De oplossing bevat benzothonium chloride als additivum,
wat neurotoxisch is en spinale toediening gecontraïndiceerd maakt.
Ketamine komt voor als twee optische isomeren, S(+)- en R(-)-ketamine. De in
België beschikbare Ketalar is het racemische mengsel. In sommige landen
(Duitsland) is de geïsoleerde S(+)-isomeer beschikbaar, die een 3 maal hogere
anesthetische en analgetische activiteit heeft. Hierdoor kan de dosis worden
verminderd wat toelaat de ongewenste bijwerkingen (cfr. infra) te beperken.
Bovendien gebeurt de hepatische biotransformatie van S(+)-ketamine 20 % sneller,
wat een sneller ontwaken als gevolg heeft.
Metabolisme en farmacokinetiek
Ketamine wordt extensief gemetaboliseerd door het cytochroom P-450
enzymecomplex. De voornaamste metaboliet, norketamine, heeft 1/5 van de activiteit
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
32
van het racemisch mengsel.
De metabolieten worden gehydroxyleerd en
geconjugeerd en verder renaal geexcreteerd.
Het distributie half-leven bedraagt 11 tot 16 minuten, zodat ketamine na enkelvoudige
dosis langer werkt dan de andere hypnotica. De hepatische clearance is hoog (1
L/min), alsook het distributievolume (3 L/kg), resulterend in een eliminatie half-life
van 2 - 3 uur.
Klinisch gebruik
Ketamine oefent zijn cerebrale activiteit uit door blokkade van de NMDA-receptors.
Ketamine produceert bewusteloosheid en analgesie. Deze eigenschappen zijn vooral
te wijten aan ketamines activiteit t.h.v. het thalamische en limbische systeem. De
bewusteloosheid verschilt grondig van de toestand die optreedt na andere hypnotica
en heeft men “dissociatieve anesthesie” genoemd, omdat het limbische systeem
gedissocieerd lijkt van prikkels uit de buitenwereld. Frequent gaat deze toestand
gepaard met hallucinaties en dromen. De ogen blijven vaak open, salivatie is frequent
(atropine aangewezen) en de patiënt brengt soms klanken voort; reflexen kunnen
bewaard blijven. De analgesie tijdens bewusteloosheid is intens en subanesthetische
dosissen hebben reeds een analgetisch effect; binding aan de spinale opiaatreceptoren
is aangetoond, doch de blockering van de NMDA-receptoren, die ook bij de
pijnmodulatie een belangrijke rol spelen, is de voornaamste factor voor de
analgetische activiteit.
Ketamine werkt ook bij intramusculaire toediening; in een dosis van 4 - 8 mg/kg
induceert het dan bewusteloosheid na een tiental minuten. Deze toedieningsvorm kan
interessant zijn indien een intraveneuze toegangsweg moeilijk kan worden aangelegd.
De intraveneuze inductiedosis bedraagt 1.5 - 2 mg/kg. De duur van de chirurgische
anesthesie is dosis-afhankelijk en bedraagt ongeveer tien minuten na een dosis van 2
mg/kg, doch volledig ontwaken vraagt een dertigtal minuten. Na herhaalde doses
neemt de duur van de ontwaakfase toe. Vooral tijdens de ontwaakfase is de patiënt
vatbaar voor negatieve suggesties die nachtmerries kunnen induceren. De ongewenste
neveneffecten kunnen worden verminderd door de associatie met benzodiazepines of
propofol en komen minder voor bij kinderen.
Het therapeutisch venster voor het onderhouden van bewusteloosheid bedraagt 0.6-4
µg/ml. Een plasmaconcentratie van 0,1 µg/kg geeft reeds een belangrijke analgesie
(0.5 - 2 mg/kg/uur).
Ketamine kan worden gebruikt indien er een gekend risico voor maligne hyperthermie
bestaat (sommige spierziekten).
Centraal zenuwstelsel
Ketamine verhoogt de CBF en in zekere mate ook het CMR. Ook de ICP kan
toenemen. Deze voor de neuroanesthesie ongewenste effecten kunnen echter worden
voorkomen door de associatie andere hypnotica (benzodiazepines bv.), alhoewel het
niet heel duidelijk is of dit ook het geval is in aanwezigheid van een verminderde
cerebrale compliance (trauma, tumor...). Ketamine wordt daarom meestal beschouwd
als gecontra-indiceerd voor neurochirurgie en patiënten met vermoeden van
intracraniële overdruk. Niettemin is het niet uitgesloten dat ketamine, of analogen
met minder nadelige bijwerkingen, in de toekomst een plaats vinden in de
behandeling van hersentrauma en hersenischemie in het licht van een potentieel
cerebroprotectieve werking van NMDA-blockade.
Respiratoir systeem
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
33
Ketamine is een goede bronchodilatator en kan worden gebruikt bij de patiënt met
actieve asthma. Ketamine geeft bijna geen respiratoire suppressie: de spontane
ademhaling en de spiertonus van de luchtweg blijven bestaan en intubatie is niet
noodzakelijk. De protectieve luchtwegreflexen blijven beter bewaard dan met andere
hypnotica, doch aspiratie van maaginhoud tijdens ketamine-anesthesie is niet
uitgesloten.
Cardiovasculair systeem
Ketamine stimuleert het orthosympathische zenuwstelsel en veroorzaakt dus vaak
tachycardie en bloeddrukstijging. Dit kan een negatieve invloed hebben op de
myocardzuurstofbalans; gebruik bij coronair patiënten is dan ook relatief
gecontraïndiceerd. In contrast met de onrechtstreekse cardiale stimulatie, vermindert
ketamine zelf ook de contractiele functie van het hart door een intrinsiek effect;
hierdoor komt het dat hartdebiet en bloeddruk kunnen dalen bij patiënten waarbij het
orthosympathische zenuwstelsel gedepleteerd is.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
34
Farmacologie van de opioïden
Classificatie
De morfinomimetica worden op verschillende wijzen geclassificeerd.
Morfine, codeïne, en papaverine zijn natuurlijk voorkomende opiaten die uit papaver
somniferum worden verkregen en nog worden gebruikt in de kliniek.
De semi-synthetische opioïden worden verkregen door modificatie van natuurlijk
voorkomende opiaten. De synthetische behoren tot vier scheikundige groepen:
morfinan-derivaten, difenylpropylamines of methadone derivaten, de benzomorfans
en de fenylpiperidine-derivaten.
Natuurlijke
Morfine
Codeine
Papaverine
Thebaine (basismolecule voor productie semisynthetische)
Semisynthetische
Heroin
Dihydromorfone
Thebaine derivaten: etorfine, buprenorfine (Temgesic)
Synthetische
Morfinan serie: levorphanol, buthorphanol
Difenylpropylamine serie: methadone
Benzomorfinan serie: pentazocine (Fortal)
Fenylpiperidine serie: meperidine, fentanyl, sufentanil, alfentanil,
remifentanil
Een veel gebruikte klinische indeling berust op de aard van receptor-interactie zoals
hoger besproken (cfr. farmacodymamische begrippen):
Agonisten: codeïne (Demerol), morfine, fentanyl, sufentanil (Sufenta), alfentanil
(Rapifen), remifentanil (Ultiva), meperidine (=pethidine, Dolantine), tramadol
(Contramal), piritramide (Dipidolor)
Partiële agonisten: buprenorphine (Temgesic)
Agonist-antagonisten: pentazocine (Fortal), butophanol, nalbuphine, nalorphine
Antagonisten: naloxone (Narcan), naltrexone, nalmefene
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
35
Werkingsmechanisme
Pijn, de opiaat-receptor en endogene opioïden
Bij weefselbeschadiging wordt het nociceptieve zenuwstelsel geactiveerd. De
informatie wordt langs het dorsale ruggemerg en de spinothalamische baan naar de
hersenen getransfereerd. Vanuit het spinoreticulaire systeem vindt biofeedback plaats
naar het ruggemerg. Hierdoor wordt de nociceptieve perceptie gemoduleerd. Deze
modulatie berust oa. door de activatie van de opiaat-receptoren (ontdekt in 1973) door
endogene opioïden: de endorphines en enkephalines. Deze endogene morfine-achtige
stoffen hebben een inhibitorisch effect op de neurotransmissie van de afferente
nociceptieve banen.
Men onderscheidt verscheidene endogene opioïden oa. twee alfa-peptiden, nl.
methionine-enkephaline en leucine-enkephaline, en de endorphines, nl. betaendorphine en dynorphine (dynorphine komt vooral t.h.v. ruggemerg voor). Naast de
modulatie van de nociceptie spelen de endogene opioïden een rol in de centrale
regulatie van het cardiocirculatoir stelsel en de hormoonhuishouding.
De endorphines zijn grotere moleculen en hebben een lang half-leven. Het zijn in
feite neurohormonen. Hun concentratie is bepalend voor de regeling van de tonus van
het systeem tijdens stresstoestanden: de endorphine-spiegel neemt bij voorbeeld toe
door psychische stress, fysische training, zwangerschap. Endorphine-synthese wordt
ook geïnduceerd door accupunctuur en door peri-aqueductale stimulatie waarvan oa.
soms wordt gebruik gemaakt in de neurochirurgische pijnbehandeling.
De enkephalines zijn korte peptiden, zijn meer verspreid dan de endorphines en
hebben een kort half-leven. Release veroorzaakt Ca-afhankelijke depolarisatie van de
celmembraan. Enkephalines werken dus als een neurotransmitter.
Zowel de endogene als de exogene opioïden binden aan de opiaat-receptor. Vermits
de endogene opioïden een brede functie hebben, die zich niet alleen beperkt tot de
modulatie van de nociceptie, is het niet verwonderlijk dat de effecten van exogene
opioïden zich ook niet beperken tot de analgesie. De brede activiteit van de
endorphines verklaart ook de aanwezigheid van opiaatreceptoren in vele delen van het
zenuwstelsel, centraal en ook perifeer. Hoge concentraties opiaatreceptoren vindt
men in het limbische systeem, de hypothalamus, de mediale thalamus, de periaqueductale grijze stof, het extrapyramidale gebied (nucleus caudatus, corpus striatum
en putamen), de substantia gelatinosa van het dorsale ruggemerg (efferente
pijnmodualtie, spinale en epidurale toediening van opioïden), en het preganglionaire
sympathische systeem. De aanwezigheid t.h.v. het extrapyramidale systeem verklaart
het optreden van spierrigiditeit bij toediening van sommige opiaten. De aanwezigheid
van receptoren t.h.v. de perifere zenuwen vindt bij voorbeeld een toepassing in de
intra-articulaire toediening van opiaten.
Er bestaan verscheidene subtypes van de opiaat-receptor die bij stimulatie andere
effecten resulteren. De verschillende subtypes zijn niet overal evenredig verdeeld in
het zenuwstelsel. Liganden, zowel endogene als exogene (farmaca), hebben minder
of meer affiniteit voor één of meer subtypes en worden dan ook gekenmerkt door
andere (farmacologische) effecten.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
36
De mu-receptor:
Men onderscheidt de mu 1- en de mu 2-receptor. Mu 1-receptor-activatie geeft
supraspinale analgesie, mu 2-receptor-activatie (en/of delta-receptor -activatie)
waarschijnlijk vooral ademhalingsdepressie. Helaas zijn er momenteel nog geen
selectieve mu 1-receptor-agonisten beschikbaar voor klinisch gebruik.
Andere mu-receptor geassocieerde effecten zijn hypothermie, bradycardie, euforie,
fysieke afhankelijkheid, miosis, catalepsie, bewegingsonrust, remming van LH en
testosterone-productie, afgenomen gastro-intestinale motiliteit en baroreceptorinhibitie (hypotensie).
De kappa-receptor:
Activatie veroorzaakt sedatie, zwakke (vooral spinale) analgesie, dysforie, miosis,
afgenomen motorische activiteit, ADH-remming, afname van eetlust. Er bestaan
verschillende subtypes waarvan kappa 3 vooral in de hersenen voorkomt en
kappa 1 spinaal.
De sigma-receptor:
Activatie veroorzaakt centrale stimulatie: dysforie en hallucinaties, tachycardie,
tachypnoe, mydriasis, nausea, onrust, hypermobiliteit. Geeft geen analgesie.
De delta-receptor:
Activatie geeft spinale analgesie, stress-geïnduceerde analgesie, vrijzetting van
groeihormoon, respiratoire depressie, hyperthermie, remming van de LH- en
testosteron-productie, hypotensie.
Structuur-activiteit-relatie
Ondanks sterke structurele verschillen hebben de opioïden een gemeenschappelijk
werkingsmechanisme. Dat bepaalde sterische eigenschappen belangrijk zijn voor de
interactie met de receptor blijkt uit het feit dat de meeste opioïden optische isomeren
hebben waarvan enkel de links-draaiende isomeer actief is.
Essentiële delen van de opiaat-structuur zijn een tertiair N-atoom met positieve
lading, en een quaternair C-atoom (C13 in morfine) dat door een ethaan-keten van de
N is gescheiden en waarop verder een fenyl-groep is gekoppeld; verder dient het
centrum van de aromatische ring zich op 4.55 Angstöm van het N-atoom te bevinden.
Morfine bevat ook de fenylpiperide-structuur (een aromatische ring en een zes-ring
die 5 C en 1 N bevat). Substitutie van het N-atoom leidt tot agonist-antagonist
activiteit. Hydroxylatie in C14 geeft antagonist-activiteit.
(a= fentanyl; b= alfentanil; c= sufentanil)
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
37
Algemene eigenschappen van opioïden
Potentie
De potentie wordt bepaald door de receptoraffiniteit en de intrinsieke activiteit. De
relatieve potentie wordt meestal weergegeven t.o.v. morfine. Een eenvoudige regel
voor de relatieve potentie van een aantal belangrijke producten is de volgende:
Morfine 1
Alfentanil 30
Fentanyl 120 (~remifentanil)
Sufentanil 1200
In de literatuur vindt men echter grote verschillen naargelang het exiperimentele
model dat werd gebruikt om de potentie te bepalen. De veiligheidsindex van
sufentanil is 25 000 en van morfine 30. Pethidine heeft een lage veiligheidsindex.
Effecten op het zenuwstelsel
Sedatie: opioiden hebben een belangrijk sedatief effect.
Nausea en emesis: door stimulatie van de chemoreceptor-triggerzone van de area
postrema.
Spierrigiditeit: bij hoge dosering veroorzaken alle morfinomimetica spierrigiditeit
vooral t.h.v. thorax en romp. Het is een centraal effect (nucleus caudatus). Extreme
spierrigiditeit kan interfereren met de beademing van de patiënt en kan de intrathorale
druk doen stijgen.
Miosis: centraal effect.
Urineretentie: sfincter-spasmen.
Euforie: waarschijnlijk door receptoren t.h.v. limbische systeem.
Jeuk: vooral t.h.v. gelaat en neus.
Remming hoestprikkel: codeïne in hoestsiropen.
Convulsies: zelden of nooit bij mensen, zelfs in de hoogste dosisen. Komt wel voor
bij knaagdieren.
Respiratoire effecten
Alle opiaten hebben een dosis-afhankelijk deprimerend effect op de ademhalingcentra
in de medulla en de pons. De CO2-gevoeligheid en de ademhalingsfrequentie nemen
af. Bij overdosis ontstaat gasping en tenslotte apnoe. De gevoeligheid van de
admhalingscentra aan hypoxie (hypoxic drive) neemt ook af.
De helling van de CO2-respons-curve neemt af met toenemende concentratie van
opiaten, m.a.w. voor een zelfde CO2 neemt het ademminutenvolume af.
Circulatoire effecten
De meeste opiaten veroorzaken bradycardie. Pethidine (=meperidine) daarentegen
veroorzaakt polsversnelling (omdat de structuur op atropine gelijkt). De bradycardie
is te wijten aan de centrale vermindering van sympathische outflow en een
cholinergisch effect.
Slechts bij zeer hoge dosis zijn de opiaten negatief inotroop. De vermindering van de
hartarbeid, die berust op vermindering van de sympathische tonus en de bradycardie,
kan worden aangewend als bescherming tegen myocardischemie. De ventrikelfunctie
op zichzelf blijft gespaard.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
38
Opiaten, vooral sufentanil, morfine en pethidine, kunnen veneuze pooling
veroorzaken vooral in het splanchnische gebied. Dit heeft een vermindering van de
preload tot gevolg (minder bloed komt terug naar het rechter hart) en eventueel een
daling van hartdebiet en bloeddruk. De hypotensie is vooral uitgesproken bij
hypovolemie en cor pulmonale. Het gebruik van opiaten bij de behandeling van
longoedeem berust ook op de vermindering van de preload.
Eventuele histaminevrijzetting, die vooral bij morfine frequent optreedt, kan
belangrijke circulatoire effecten hebben.
Gastro-intestinale effecten
Het gastro-intestinaal systeem bevat belangrijke hoeveelheden opiaat-receptoren.
Opiaten veroorzaken vertraagde maagontlediging en afname van de rusttonus en de
peristalsis van de darmen. Dit leidt tot constipatie. Sfinkterspasmen kunnen leiden
tot galkolieken (sfinkter van Oddi). Bij perorale toediening van opiaten is er een
groot first-pass effect: de lever verwerkt een belangrijke fractie van de opiaten in het
portale bloed bij de eerste passage. De per orale dosis zal dan ook voor de meeste
producten hoger zijn dan de parenterale dosis.
Histamine-release
Vooral morfine zet histamine vrij wat kan leiden tot bronchospasme, flushing,
vasodilatatie, bloeddrukdaling, stijging van de intracraniële druk.
Endocriene invloeden
Morfinomimetica remmen de stressrespons, d.i.vooral de secretie van catecholaminen
en release van ACTH. De productie van LH en TSH wordt geremd en die van GH en
ADH gestimuleerd. Onderdrukking van de stress-respons, die een antwoord is van
het organisme op de operatieve aggressie, is een belangrijk aspect in het anesthetisch
management vooral van de cardiaal belaste patiënt.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
39
Vergelijkende farmacokinetiek van de voornaamste opioïden
pKa
% niet-geïoniseerd bij
pH 7.4
Octanol/water partitie
coëfficiënt
% proteïne binding
t1/2 π, min
t1/2 α, min
T1/2β, uur
Vdc, L/kg
Vdss, L/kg
Clearance, ml/min/kg
Hepatic
extraction
ratio
morfine
8.0
23
meperidine fentanyl
8.5
8.4
<10
<10
sufentanil
8.0
20
alfentanil
6.5
90
1.4
39
813
1778
145
20-40
1-2.5
10-20
2-4
0.1-0.4
3-5
15-30
0.8-1.0
70
5-15
3-5
1-2
3-5
8-18
0.7-0.9
84
1-2
10-30
2-4
0.5-1.0
3-5
10-20
0.8-1.0
93
1-2
15-20
2-3
0.2
2.5-3
10-15
0.7-0.9
92
1-3
4-17
1-2
0.1-0.3
0.4-1.0
4-9
0.3-0.5
De synthetische morfinomimetica zijn veel meer lipofiel dan morfine en pethidine. Zij
penetreren dan ook veel sneller door biologische membranen. Het piek-effect van
morfine na intraveneuze toediening treedt dan ook pas op na 20 minuten: dit kan
leiden tot overdosering indien supplementaire dosisinjecties elkaar te snel opvolgen.
Het piek-effect van de synthetische opioïden treedt reeds op na enkele minuten.
Ondanks de relatief lagere lipofiliciteit (in vergelijking met sufentanil bij voorbeeld)
werkt alfentanil reeds maximaal na 1.5 min, sneller dus dan fentanyl en sufenanil (3-5
min). Dit heeft drie oorzaken. Ten eerste is de niet-geïoniseerde fractie aan pH 7.4
veel groter voor alfentanil gezien zijn pKa (die kleiner is dan 7.4 in tegenstelling met
de pKa van fentanyl en sufentanil). Ten tweede stijgt de concentratie t.h.v. de
receptor voor alfentanil sneller, omdat de moleculen omwille van de lagere
lipofiliciteit minder diffunderen in het gedeelte van het sterk vethoudende
hersenweefsel waar zich geen receptoren bevinden: het “hersendistributie-volume” is
a.h.w. kleiner. Ten derde is het centrale distributievolume (V1) omwille van de
kleinere lipofiliciteit kleiner, zodat de bereikte piekconcentratie in het plasma
onmiddellijk na injectie relatief hoger is.
Alfentanil heeft (op remifentanil na, cfr later.) de kleinste half-waarde tijd en na een
enkelvoudige bolusinjectie ook het kortste klinische effect. De korte half-waarde tijd
is enkel te wijten aan het kleinere distributievolume gezien de clearance zelfs iets
kleiner is dan deze voor fentanyl en sufentanil.
Uit de berekende context-sensitive half-lifes (fig.) blijkt dan vooral sufentanil en
alfentanil geschikt zijn voor toediening als intraveneus infuus. Het blijkt dat
sufentanil iets beter geschikt is voor infusen tot een duur van 8 uur. Voor nog langer
durende infusen blijkt dat de tijd nodig om een halvering van de plasmaconcentratie te
verkrijgen na het stoppen van het infuus enkel voor alfentanil (en voor remifenatnil,
cfr.later) onafhankelijk is van de infuusduur: voor zeer langdurige infusen is alfentanil
dus theoretisch althans een betere keuzedan sufentanil (in de praktijk vormt de hoge
kostprijs een bezwaar).
Na een bolusinjectie van fentanyl is de tijd gedurende de welke een therapeutische
plasmaconcentratie wordt aangehouden sterk afhankelijk van de grootte van de
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
40
bolusinjectie. Hieruit blijkt dat fentanyl enkel als een kort-werkend opiaat kan
worden beschouwd indien toegediend in relatief lage dosis. Een grote bolusdosis
zorgt voor tamelijk lange effectieve concentraties t.h.v. de receptoren. Remifentanil
heeft een kort half-leven dank zij een snelle metabolisatie door esterasen. De
klinische werkingsduur van remifentanil wordt dan ook niet bepaald door redistributie
maar door metabolisatie. Het context-sesitive half-life van remifentanil bedraagt
slechts een zestal minuten en is onafhankelijk van de infuusduur. Remifentanil heeft
dan ook een uitermate geschikt farmacokinetisch profiel voor toediening als infuus.
fentanyl
alfentanil
sufentanil
Tijd tot peak-effect
Intraveneuze toediening
In de meeste gevallen worden morfinomimetica geassocieerd met hypnotica
(intraveneuze of volatiele). Afhankelijk van de duur van de operatie en de
farmacokinetische geschiktheid van het opiaat kunnen zij als bolusdosissen of als
intraveneus infuus worden gebruikt.
Er bestaat een directe relatie tussen de dosis-concentratie van het toegediende opiaat
en de graad van analgesie. Nochtans wordt deze relatie gekenmerkt door grote
interindividuele variabiliteit. Men moet er bovendien rekening mee houden dat de
graad van analgesie en dus ook de concentratie (het therapeutisch venster) moet
aangepast zijn aan de sterkte van de stimulus: dit betekent niet alleen dat het
therapeutisch venster afhankelijk is van de aard van de operatie maar ook dat de
concentratie van analgetica tijdens een operatie niet constant dient te zijn. Bovendien
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
41
is het voor bepaalde groepen patiënten, bv. cardiaal belaste, uitermate belangrijk een
voldoende analgesie te bieden om de stress-response te onderdrukken. Dikwijls wordt
vergeten een aangepaste opiaat-spiegel te verzekeren tijdens de ontwaakfase die een
belangrijke rol speelt in de cardiale morbiditeit die is geassocieerd met operatieve
ingrepen. Bij de intraveneuze toediening van opiaten dient men rekening te houden
met de farmacokinetiek; de snelheid van equilibratie met tussen plasma en receptor
(keo) is daarbij een belangrijk gegeven. De catecholaminesecretie als antwoord op een
pijnprikkel kan immers slechts worden voorkomen indien er reeds een voldoende
opiaatconcentratie aanwezig is t.h.v. de receptor (denk bij voorbeeld aan
intubatiestress en de timing van het opiaat bij inductie).
Opiaten zijn geen hypnotica. Nochtans hebben zij een belangrijk potentiërend effect
op de activiteit van hypnotica. Zo kan fentanyl de concentratie isoflurane nodig om
bij 50 % van de patiënten reactie op huidincisie te voorkomen (MAC) met 70 %
verlagen. Voor sufentanil loopt dit op tot 90 %, waaruit blijkt dat sufentanil meer
hypnotische activiteit heeft. Een mono-anesthesie met opiaten, zoals eertijds
gebuikelijk was voor hartoperaties, garandeert dus niet dat de patiënt geen “awareness
en recall” zal hebben.
Spinale en epidurale toediening
Vermits er belangrijke opiaatreceptoren, die tussenkomen in de pijnmodulatie,
aanwezig zijn t.h.v. de substantia gelatinosa van het ruggemerg, dient men opioïden
ook epiduraal en spinaal toe, dit met de bedoeling minder centrale effecten te
bekomen (ademhalingsdepressie) en meer analgesie met een lagere dosis opiaat. Een
ander voordeel van de epidurale en spinale toediening van opiaten is dat regionale
analgesie wordt bekomen zonder invloed op tastzin of sympathisch block, dit in
tegenstelling tot wat men bekomt met toediening van locale anesthetica.
Bij spinale en epidurale toediening worden lipofiele stoffen (sufentanil) in princiepe
sneller opgenomen in de bloedbaan en hebben meer systeem-effecten; hydrofiele
stoffen (morfine) ascenderen meer in het cerebrospinale vocht en kunnen laattijdige
rostrale effecten hebben (ademhalingsdepressie). Een groot deel van de werking van
sufentanil en de andere lipofiele opiaten, wanneer toegediend t.h.v. het ruggemerg, is
dan ook te wijten aan snelle systemische resorptie, en een segmentair effect is veel
minder duidelijk dan voor morfine. De plasmaspiegel bereikt na epidurale toediening
van sufentanil is even hoog als na intraveneuze toediening. De analgesie houdt echter
langer aan dan verwacht op basis van de plasmaconcentratie, zodat een effect t.h.v. de
ruggemergreceptoren toch kan gepostuleerd worden. De dosering van hydrofiele
stoffen bij peridurale en spinale toediening zal veel lager zijn dan intraveneus.
Spinaal of epiduraal toegediende morfine werkt minder snel dan de lipofiele stoffen
maar werkt veel langer.
Pethidine heeft naast een effect op de opiaatreceptor ook nog lokaal-anesthetische
eigenschappen; het is 30 maal lipofieler dan morfine.
Vervelende en frequente nevenwerkingen van spinaal en epiduraal toegediende
opiaten zijn urineretentie (30 - 40 %), jeuk (>30 %), misselijkheid en braken (20 %).
De laattijdige respiratoire depressie (tot 12 uur na dosis) die optreedt als gevolg van
rostrale verplaatsing van morfine is zeldzaam ( 0.5 % ) maar potentieel gevaarlijk
indien de patiënt onvoldoende lang wordt geobserveerd. Naloxone is effectief tegen
alle nevenwerkingen maar heeft uiteraard ook invloed op de analgesie.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
42
Individuele opioïden met belang in de anesthesiepractijk
Morfine
10 mg = 1 ml
De ampullen bevatten een conserveermiddel dat niet geschikt is voor spinale
toediening. Indien men morfine epiduraal of spinaal wenst toe te dienen gebruikt men
dus de gepaste galenische vorm.
Morfine is hydrofiel en relatief langwerkend. Het piekeffect bij i.v toediening treedt
slechts op na 20 min, bij i.m. toediening na 60 min. De werkingsduur van één i.v.
dosis is ongeveer 4 uur. Er is een belangrijk first-pass effect bij per oraal gebruik
(40%). Morfine wordt vooral in de lever gemetaboliseerd.
Morfine is meer sedatief en geeft meer histamine-vrijzetting dan de synthetische
opioïden. Morfine is het keuze product voor chronische spinale pijnbehandeling.
Voorzichtig te gebruiken bij cor pulmonale en COLD patiënten
(ademhalingsdepressie).
Dosis:
premedicatie: 0.1 - 0.2 mg/kg
inductiedosis: 0.05-0.2 mg/kg
onderhoud: tot 0.2 mg/kg in 3 - 4 uur
postoperatieve pijn: 0.1 - 0.15 mg/kg i.m. of 0.05 mg/kg i.v om de 4 - 6 uur
postoperatief infuus: 0.02-0.03 mg/kg/uur
Fentanyl
Fentanyl: 50 µg/ml, 10 ml per amp.
Fentanyl is nog steeds het meest gebruikte analgeticum in de anesthesie (op
wereldniveau). Het was het eerste synthetische opioïde van de fenyl-piperidine groep.
De klinische potentie is ongeveer 100 maal groter dan deze van morfine. Fentanyl
geeft bijna nooit aanleiding tot allergische reacties en zet geen histamine vrij.
De farmacokinetische variabiliteit is groot: een zelde dosis kan een piekplasmaconcentratie opleveren die verschilt met een factor 13.
Fentanyl heeft slechts geringe invloed op de myocardcontractiliteit en vaatweerstand
(en geeft weinig veneuze pooling), zelfs in hoge dosis, en is daarom het te verkiezen
opiaat voor de circulatoir onstabiele patiënt.
De ademhalingsdepressie is dezelfde als voor een equi-analgetische dosis morfine.
Zoals met de andere fenylpiperidines is het optreden van rigiditeit vooral t.h.v. de
thorax een frequent fenomeen bij toediening van grote dosisen.
Alhoewel de werking reeds merkbaar is na 30 - 40 seconden treedt het piekeffect pas
op na 3-5 minuten.
De werkingsduur is afhankelijk van de dosis. Bij een matige dosis is de werkingsduur
vrij kort door snelle redistributie. Wanneer een grotere dosis wordt toegediend is de
werkingsduur verlengd door de relatief lange terminale eliminatie.
De context-sensitive half-life van fentanyl geeft aan dat dit opiaat minder geschikt is
voor continue infusen, vooral indien hogere plasmaspiegels gewenst zijn.
Dosis:
Pre-inductie: 50 - 250 µg.
Onderhoud in combinatie met volatiele of continue intraveneuze hypnotica:
Voor minder uitgebreide chirurgie bij spontane ademhaling (vb. gyneco): 1 µg/kg.
1 - 3 µg/kg om de 20 - 30 min. Soms, indien < 5 uur als infuus: 2 - 4 µg/kg/uur.
Grote chirurgie: 10 - 20 µg/kg. (postoperatieve beademing ?).
Mono-anesthesie (met benzodiazepines): 75 - 150 µg/kg
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
43
Therapeutische concentraties:
2 - 5 ng/ml: operatieve analgesie matig zware ingrepen
5 - 10 ng/ml: operatieve analgesie zware ingrepen
> 20 ng/ml: mono-anesthesie
Sufentanil
Sufenta: 5 µg/ml
Sufenta Forte: 50 µg/ml
Zeer krachtig opioïde van de fenyl-piperidine groep met een analgetische activiteit die
7.5 - 10 maal groter is dan deze van fentanyl. De onset-time is iets sneller dan deze
van fentanyl maar trager dan deze van alfentanil. Het meest lipofiele van alle
opiaten. Goede cardiocirculatoire stabiliteit doch iets meer veneuze vasodilatatie dan
fentanyl, vooral indien snel een grote dosis wordt toegediend, wat dan kan aanleiding
geven tot belangrijke hypotensie. Sufentanil heeft een context-sensitive half-life dat
zeer geschikt is voor continue intraveneuze toediening. Bij infusen tot 8 uur lang
daalt de plasmaconcentratie zelfs sneller dan na een alfentanil-infuus. Dit heeft te
maken met de grote lipofiliciteit waardoor het derde compartiment zelfs na relatief
langdurige toediening nog steeds in staat is om sufentanil op te nemen, gezien de
verzadigingsconcentratie nog niet is bereikt. Hierdoor daalt de plasmaconcentratie
sneller dan verwacht op basis van de eliminatie uit het lichaam. Door de snelle daling
van de plasmaconcentratie is respiratoire depressie in de postoperatieve fase minder
waarschijnlijk dan na fentanyl.
Sufentanil veroorzaakt geen histamine-release. De invloed op de vermindering van de
MAC waarde van volatiele anesthetica is voor sufentanil meer uitgesproken dan voor
de andere opiaten.
Dosis:
Inductie bij spontaan ademen: 0.15 - 0.25 µg/kg
Inductie indien K.V.: 0.25 - 1 µg/kg
Onderhoud: 0.1 - 0.2 µg/kg om de 30 min bij minder zware ingrepen;
infuus: 0.2 - 1 µg/kg/uur
Postoperatieve analgesie: 0.1 µg/kg/uur
Epiduraal infuus: 4 - 6 µg/uur
Mono-anesthesie: 20 µg/kg
Therapeutische concentraties:
0.2 - 2 ng/ml: operatieve analgesie
10 - 30 ng/ml: mono-anesthesie
Alfentanil
Rapifen: 500 µg/ml
Alfentanil is ongeveer 4 -10 maal minder potent dan fentanyl en wordt gekenmerkt
door een relatief lage pKa en vetoplosbaarheid in vergelijking met de andere
fenylpiperidines. De onset-time is korter, namelijk 1 - 1.5 minuut. Ook de terminale
half-life is korter. De klinische activiteit na een equi-analgetische bolusdosis is
ongeveer driemaal korter dan deze van fentanyl en sufentanil.
Alfentanil veroorzaakt frequent bradycardie.
Alfentanil is een geschikt opiaat wanneer een intense doch kortstondige analgesie
moet worden bekomen, vb. een kort ingreep of diagnostische procedure. Voor deze
indicatie heeft het echter aan belang verloren omwille van de beschikbaarheid van
remifentanil.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
44
Uit het context-sensitive half-life kan men afleiden dat alfentanil geschikt is voor
toediening als langdurig intraveneus infuus: de eliminatie wordt immers vrij snel
onafhankelijk van de infuusduur. Dit heeft te maken met het relatief kleine
distributievolume bij steady state (Vdss): vermits slechts een klein volume moet
worden geklaard blijft het half-leven kort.
Dosis:
Korte ingreep: 10 - 20 µg/kg
Langere ingrepen: Inductiebolus van 10 - 50 µg/kg (over 1 tot 3 bolusinjecties
verdeeld) gevolgd door infuus van 1 - 3 µg/kg/min voor ± 1 uur, daarna 0.3 - 1
µg/kg/min
Monoanesthesie: inductiebolus > 120 µg/kg, gevolgd door infuus.
Target concentraties (individueel te titreren):
Intubatie: 500 ng/ml
Huidincisie: 300 ng/ml
Oppervlaktechirurgie: 300 ng/ml
Pijnlijke chirurgie: > 400 ng/ml
Remifentanil
Ultiva (poeder, 1 - 2 - 5 mg/vial)
Dit fenylpiperidine-derivaat heeft gelijkaardige activiteit en nevenwerkingen als de
andere. De potentie is iets groter dan deze van fentanyl. Remifentanil is een ester die
snel wordt gesplitst door de esterasen die overal in het lichaam aanwezig zijn. Het
metabolisme wordt niet beïnvloed door leeftijd, lever- en nierfuntie, of de
aanwezigheid van pseudocholinesterase-deficiëntie.
Het gesplitste product heeft
slechts 1/1000 van de activiteit van remifentanil en is dus klinisch onbelangrijk. Het
peak-effect treedt reeds op na 1 minuut. De snelle metabolisatie heeft tot gevolg dat
de half-time en de werkingsduur uitermate kort zijn: 5 - 10 minuten. Het beëindigen
van het effect van remifentanil is niet te wijten aan redistributie maar wel aan deze
snelle metabolisatie. Remifentanil is als het ware een ideaal farmacon om als
intraveneus infuus toe te dienen. Zelfs na hoge dosering, waarbij een zeer intense
analgesie wordt bereikt, blijft de recovery na een langdurig infuus kort. Een probleem
blijft het snelle verdwijnen van het analgetische effect na stoppen van de toediening:
er moet dan gezorgd worden voor een alternatieve analgetische therapie.
Dosis:
Korte analgesie: 0.25 - 1 µg/kg
Infuus voor onderhoud: 0.1 - 2 µg/kg/min (mag hoger).
Pethidine (meperidine)
Dolantine: 50 mg = 1 ml
Pethidine is minder actief dan morfine: 75 mg = 10 mg morfine.
Pethidine heeft een sterk anticholinergisch effect: tachycardie komt dus frequent voor.
Het product is minder spasmogeen. Het veroorzaakt mogelijks minder fetale
depressie wat de populariteit in de verloskunde verklaart. Het is actief tegen
postoperatief shivering.
Het veroorzaakt meer cardiodepressie dan de andere opiaten.
Bij hoge dosissen veroorzaakt pethidine agitatie en convulsies door de actieve
metaboliet norpethidine. Naloxone verergert deze excitatieverschijnselen. Dit maakt
pethidine ongeschikt voor gebruik bij grote ingrepen gezien de veilige dosisen te klein
zijn om een diepe analgesie te verzorgen.
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
45
Dosis: postoperatief: ± 1 mg/kg i.m., 0.3-0.5 mg i.v.
Piritramide
Dipidolor: 20 mg = 2 ml
20 mg piritramide = 15 mg morfine, maar piritramide werkt iets sneller.
Werkt ongeveer 4 - 6 uur maar veroorzaakt minder sedatie, braken, jeuk en histaminerelease dan morfine. Wordt vooral gebruikt voor postoperatieve analgesie.
Dosis: 0.2 - 0.3 mg/kg i.m. of i.v. om de 4 - 6 uur
Postoperatief infuus: 120 mg (=12 ml) oplossen in 36 ml glucose en 1 - 2 ml (=2.5 - 5
mg) per uur.
Buprenorfine
Temgesic: 0.3 mg = 1 ml of 0.2 mg per tablet sublingaal
0.3 mg is equi-analgetisch aan 10 mg morfine. Er bestaat een duidelijk plafond van
het effect. Analgesie treedt pas op na 5 tot 15 minuten. De werkingsduur is lang (6 tot
8 uur) omdat de dissociatie van de mu-receptor zeer langzaam is. Geeft vrij sterke
sedatie. Misselijkheid, dysforie en duizeligheid zijn niet zeldzaam. Er is een goede
resorbtie sublingaal zodat een first-pass effect kan vermeden worden. Naloxone is
een weinig efficiënte antagonist voor buprenorfine omwille van de sterke receptorbinding van buprenorfine.
Dosis: 0.3 mg i.v-i.m. of 0.2-0.4 mg SL om de 6 - 8 uur.
Pentazocine
Fortal: 30 mg = 1 ml
Fortal is een agonist-antagonist en 3 tot 5 maal minder werkzaam dan morfine.
Dysforie en hallucinaties door activatie van de sigma-receptor zijn niet zeldzaam.
Pentazocine is gecontra-indiceerd bij schedeltrauma en verhoogde ICP.
Dosis: 30 - 45 mg i.m., 15 - 30 mg i.v. om de 4 - 6 uur (best niet gebruiken).
Nalbufine
Nubain: 20 mg - 2 ml
Partiële agonist. In lage dosering is de analgetische activiteit gelijk aan deze van
morfine doch bij hogere dosis is er een plafond-effect. Het kan gebruikt worden voor
mineure ingrepen of om de ademhalingsdepressie van full-agonisten te antagoniseren
met behoud van een analgetisch effect.
Dosis: 10 - 20 mg i.v.
Tramadol
Contramal: 2 ml = 100mg i.v of i.m.
De relatieve analgetische potentie is 5 tot 10 maal lager dan deze van morfine. De
analgetische activitiet van tramadol berust echter niet enkel op activiteit t.h.v. de
opiaat-receptor doch ook op de blockade van de re-uptake van noradrenaline en
serotinine, twee neurotransmittors die een rol spelen in de pijnmodulatie. Deze
complementaire en synergistische activiteit is te danken aan de verschillende
enantiomeren. Tramadol is een prodrug voor wat betreft het mu effect: werkt
onvoldoende bij mensen met CYP2D6 G1846A polymorfisme
Naloxone antagoniseert 30% van de analgetische activiteit. Voor eenzelfde
analgetische efficiëntie veroorzaakt tramadol dan ook minder respiratoire depressie
Prof. Dr. J. Van Hemelrijck
Grondige studie van de anesthesie en reanimatie
2012
46
dan morfine en de andere (zuivere) opioïden. Ook zou de kans op addictie veel
geringer zijn.
Begin van effect 5 -10 minuten indien i.v, 10-20 min indien i.m.
Half-life: distributie 0.8 uur, eliminatie 6 uur
Eiwitbinding: 20%
Metabolisme: 70% in de lever, renale excretie
Dosis:
4 maal 1.5 - 3 mg/kg/dag
Continue toediening: opladen met 3 mg/kg, onderhoudsinfuus 6-10 mg/kg/24 uur
Naloxone
Narcan: 1 ml = 0.4 mg
Naloxone is een zuivere antagonist t.h.v. de mu-, kappa, en sigma-receptor. Naloxone
heeft op zichzelf geen agonistische acitiviteit, maar antagoniseert de effecten van de
opioïden op de pijngewaarwording, op de ademhaling, galspasmen, e.a. (vb. jeuk
geïnduceerd door spinale opiaten). Gezien de rol van de endogene opiaten in shocksyndromen is er ook heel wat onderzoek over de effecten naloxone in deze contekst.
Het plots antagoniseren van de effecten van opioïden kan gepaard gaan met
tachycardie en hypertensie, longoedem, vooral indien er belangrijke pijn aanwezig is.
Dit kan bij patiënten met coronair lijden acute ischemie veroorzaken. Ook de
cerebrale blood flow kan met 100% toenemen wat kan aanleiding geven tot
hersenoedeem bij patiënten met gestoorde cerebrale autoregulatie. Bij opiaataddicten
kan naloxone acute ontwenningssymptomen veroorzaken.
De plasma-half-waarde tijd van naloxone is slechts 1 - 1.5 uur en een effectieve
plasmaspiegel na een enkelvoudige dosis wordt slechts gedurende 30 tot 60 minuten
bekomen. Indien nu naloxone geïndiceerd lijkt omwille van opiaat-overdosering na
een narcose zal er meestal nog een hoge opiaatconcentratie aanwezig zijn wanneer de
naloxoneconcentratie reeds ineffectief wordt. Hierdoor kan renarcotisering en
eventueel opnieuw apnoe optreden. Daarom dient de patiënt minstens gedurende 2
uur nauwkeurig bewaakt te worden (PAZA).
Dosering: titreren 0.1 - 0.8 mg (1.5 µg/kg bij kinderen); eventueel een infuus aan 1 1.5 µg/kg/h