Darmhormonen als nieuwe therapie bij type 2 diabetes

HEBBEN DARMHORMONEN MEERWAARDE BIJ DE BEHANDELING VAN DIABETES
TYPE 2?
Michaela Diamant
Diabetescentrum, Afdeling Interne Geneeskunde/Sectie Endocrinologie,
VU medisch centrum, Amsterdam
Diabetes type 2 (T2DM) is een heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door
progressieve achteruitgang van de functie van de insuline producerende bètacellen
van de alvleesklier, tegen een achtergrond van aan overgewicht of obesitas
gerelateerde insuline ongevoeligheid.
De United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) heeft aangetoond dat de
glykemische instelling van T2DM patiënten in de jaren na het stellen van de diagnose
gestaag verslechtert, ongeacht de ingestelde behandeling. Hierdoor hebben deze
patiënten in het beloop van hun ziekte steeds meer therapeutische interventies en
uiteindelijk volledige substitutie met insuline nodig (Figuur 1). Dit progressieve
beloop van de ziekte is toe te schrijven aan de voortschrijdende achteruitgang van de
bètacel functie, die verloopt met een geschatte snelheid van ongeveer 4% per jaar. Het
zij opgemerkt dat de glykemiche verslechtering niet toe te schrijven is aan toename
van de insuline ongevoeligheid met de jaren, zoals voorheen verondersteld werd.
Alle huidige therapeutische opties voor de behandeling van T2DM verlagen de
bloedglucose, waardoor de bètacel functie tijdelijk verbetert door vermindering van
de nadelige effecten van glucose-toxiciteit. Geen van de momenteel beschikbare
medicamenten kan evenwel het natuurlijk beloop van de ziekte veranderen omdat
deze niet aangrijpen op de oorzaken van T2DM, te weten de verminderde bètacel
functie. Sinds de resultaten van de UKPDS in 1998 werden gepubliceerd is het
beschikbare therapeutisch "armamentarium" voor T2DM in essentie ongewijzigd:
volgens de laatste NHG standaard bestaat de behandeling van T2DM nog steeds uit
leefstijladviezen, waaraan vervolgens metformine als 1e therapeutische stap, en bij
stijging van het HbA1c boven de beoogde streefwaarde van 7%, een sulfonylureum
(SU) derivaat worden toegevoegd. In het geval van bijwerkingen of onvoldoende
effect van deze laatste heeft men de keuze tussen een thiazolidinedione, waarbij het
1
middel pioglitazon de voorkeur geniet, of het starten met een (langwerkend) insuline
preparaat (Figuur 2).
Toepassing van darmhormonen bij T2DM: GLP-1 receptor agonisten en DPP-4
remmers
Sinds kort zijn er 2 nieuwe klassen geneesmiddelen beschikbaar gekomen die
veelbelovend zijn voor de behandeling van T2DM, aangezien zij op theoretische
gronden mogelijk de bètacel functie kunnen verbeteren. Het betreft de
glucagonachtige peptide-1 receptor agonisten (GLP-1RA; “incretin mimetics) en de
dipeptidyl peptidase (DPP-) 4 remmers (“incretin enhancers”). Beide therapieën
maken gebruik van de werking van darmhormonen of incretines. Een incretine is
gedefinieerd als een stof die in de darm wordt aangemaakt en vrijkomt na
voedselinname, en die op een glucose-afhankelijke manier de insulineaanmaak en secretie bevordert. Met incretine-effect duidt men op de hogere insuline afgifte na
orale inname van glucose, ten opzichte van intraveneus toegediende glucose, waarbij
met beide manieren van glucose toediening een zelfde glucose concentratie in het
bloed wordt bewerkstelligd. Het incretine effect is bij gezonde mensen
verantwoordelijk voor 60-70% van de postprandiale insuline afgifte (Figuur 3). Er
zijn inmiddels diverse darmhormonen geïsoleerd, op dit moment voldoen alleen het
GLP-1 en het glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) aan het postulaat
van een incretine.
Het GLP-1 wordt na voedselinname aangemaakt in de enteroendocriene L-cellen die
zich meer distaal in de darm bevinden, het GIP in de meer proximaal gelegen Kcellen. Beide darmhormonen werken via een eigen receptor, die op uiteenlopende
cellen in diverse organen in het lichaam voorkomt.
Bij mensen met T2DM is het incretine effect duidelijk verlaagd en dit lijkt deels te
worden verklaard door een verminderde postprandiale afgifte van GLP-1 (Figuur 3).
Exogene toediening van GLP-1 bij T2DM patiënten stimuleert de insuline aanmaak
en afgifte op een glucose afhankelijke wijze, d.w.z. dat de bètacellen nog wel
gevoelig zijn voor dit incretine. De endogene GIP afgifte na voedselinname is
ongestoord bij T2DM, echter exogeen toegediend GIP veroorzaakt geen stijging van
plasma insuline. De verklaring hiervoor is niet duidelijk, het bestaan van GIP
ongevoeligheid wordt als mogelijkheid genoemd. Echter, de afgifte alsmede de
werking van beide incretines zijn onderdeel van een complex regelcircuit, waarin
2
onder andere autonome neuronale, hormonale en aan nutriënten gerelateerde signalen
een rol spelen. Op grond van de behouden insulinotrope werking leek GLP-1 van de
twee incretines de voorkeurstof om te gebruiken als basis voor de ontwikkeling van
geneesmiddelen voor de behandeling van T2DM. Het GLP-1 werkt via een eigen aan
G-eiwit gekoppelde GLP-1 receptor, die in vele organen aanwezig blijkt te zijn,
waaronder de bètacellen, hersenen, hartspiercellen, endotheelcellen, vetcellen etc. De
betekenis hiervan is vooralsnog onduidelijk en vormt een belangrijk onderwerp van
huidig wetenschappelijk onderzoek. GLP-1 verlaagt de bloedglucose niet alleen door
stimulatie van de aan voedselinname gerelateerde insuline afgifte door de bètacellen,
maar verlaagt tevens de (postprandiale) glucagon spiegels, waarmee de disfunctionele
balans tussen de alpha- en bètacellen in de eilandjes van Langerhans wordt verbeterd.
Tevens vertraagt GLP-1 de maagontlediging, hetgeen eveneens bijdraagt aan de
daling van de postprandiale glucose excursies. GLP-1 induceert een
verzadigingsgevoel en klinisch leidt dit tot een verminderde voedselinname en
gewichtsreductie. Mogelijk worden de verzadigingssignalen deels teweeggebracht
door werking van GLP-1 op receptoren die zich in de hersenen bevinden (Figuur 4).
Daarnaast lijkt de werking van incretines ook deels via hun invloed op neuronale
transmissie plaats te vinden. In proefdieren blijkt GLP-1 een trofisch effect te hebben
op bètacellen, door een anti-apoptotische werking en door bevordering van
proliferatie van en differentiatie tot bètacellen. Bij mensen bestaan er op dit moment
geen concrete gegevens m.b.t. het optreden van dergelijke effecten in vivo.
Het natief GLP-1 heeft een zeer korte halfwaardetijd (1-2 minuten) in de circulatie
doordat het snel wordt afgebroken door het enzym DPP-4. Voor therapeutische
toepassing zijn GLP-1 receptor agonisten ontwikkeld die resistent zijn voor de
werking van DPP-4, waaronder het exenatide (Figuur 5). De basis voor exenatide
vormt het exendin-4 dat oorspronkelijk werd geïsoleerd uit de speekselklieren van de
Gila hagedis. Deze stof heeft 53% overeenkomst met de aminozuur volgorde van
natief GLP-1 en bindt sterk aan de GLP-1 receptor. Evenals GLP-1 is exenatide een
peptide en moet derhalve parenteraal (subcutaan) worden toegediend. De werking is
grotendeels identiek aan die van natief GLP-1. De voornaamste bijwerking bestaat uit
misselijkheid door de vertragende werking op de maagontlediging.
Een andere optie om incretine activiteit te verhogen en te verlengen is het remmen
van het enzym DPP-4 door de oraal toe te dienen DPP-4 remmers (Figuur 5). Deze
stoffen maken gebruik van de aan de maaltijd gerelateerde endogene afgifte van de
3
darmhormonen GLP-1 en GIP. Hierdoor leidt behandeling met DPP-4 remmers, in
tegenstelling tot de GLP-1RA, tot slechts een bescheiden toename van de incretinespiegels. Immers, de uiteindelijk bereikte spiegel van actieve incretines is afhankelijk
van de endogene afgifte. Hier staat tegenover dat deze toename van incretine-spiegels,
hoe bescheiden ook, wel optreedt in een voor de werking van deze stoffen relevant
compartiment, nl. het portale systeem waardoor toch significante effecten kunnen
worden teweeggebracht.
De klinische toepassing van huidige GLP-1RA en DPP-4 remmers
Figuur 5 geeft een overzicht van de huidig beschikbare middelen in elk van de twee
nieuwe klassen. In Figuur 6 staan de voornaamste verschillen tussen de klassen
samengevat. Exenatide, sitagliptine en vildagliptine zijn in Europa geregistreerd, en in
Nederland verkrijgbaar. Het eenmaal daags toe te dienen liraglutide wordt momenteel
beoordeeld voor toelating op de markt door de registratie autoriteiten Food and Drug
Administration (FDA) in de Verenigde Staten (VS) en de European Medicines
Agency (EMeA) in Europa.
De meeste klinische ervaring bestaat momenteel met exenatide, dat in april 2005 werd
goedgekeurd door de FDA in de VS en aldaar beschikbaar kwam voor de behandeling
van diabetes type 2. In Europa werd het middel in mei 2007 goedgekeurd. In
Nederland is bij het verschijnen van deze publicatie de vergoeding van het middel nog
niet officieel gerealiseerd maar een aanvraag hiertoe is inmiddels beoordeeld.
Exenatide is geïndiceerd voor de behandeling van diabetes type 2 in combinatie met
metformine en/of een SU derivaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische
instelling is bereikt ondanks gebruik van maximaal verdraagbare doseringen van deze
orale middelen. De aanbevolen dosering van exenatide is tweemaal daags 10 μg,
subcutaan (s.c.) toe te dienen 15-60 minuten voor het ontbijt en het avondeten.
Aangevangen dient te worden met tweemaal daags 5 μg s.c., gedurende 4 weken,
teneinde bijwerkingen, in het bijzonder misselijkheid te voorkomen of de ernst ervan
te beperken.
De DPP-4 remmer sitagliptine werd in oktober 2006 door de FDA in de VS
goedgekeurd, en in september 2007 in Nederland geïntroduceerd. Vildagliptine is nog
niet in de VS goedgekeurd, maar wel in Europa (september 2007). Het middel werd in
april 2008 in Nederland op de markt gebracht.
4
Sitagliptine en vildagliptine zijn geregistreerd voor toepassing bij de behandeling van
diabetes type 2 in combinatie met metformine en/of een SU derivaat dan wel een
thiazolidinedion bij patiënten die geen adequate glykemische instelling bereiken met
deze middelen in monotherapie. De dagdosis voor sitagliptin is 100 mg (een maal
daags), voor vildagliptine is dit 100 mg (2 maal daags 50 mg) in combinatie met
metformine of een thiazolidinedione, 50 mg daags in combinatie met SU.
Er is in Nederland een beperkte vergoeding voor het gebruik van DPP-4 remmers
vastgesteld, mede om te voorkomen dat dit duurdere middel te vaak wordt
voorgeschreven. Volgens het advies van de Comissie Farmaceutische Hulp komen
alleen patiënten in aanmerking voor vergoeding, die ondanks maximale doseringen
metformine of SU-derviaat geen goede glykemische instelling bereiken, en die de
DPP-4 remmer in combinatie met een van deze twee middelen gebruiken (triple
therapie wordt niet vergoed). Van beide DPP-4 remmers is ook een combinatie
preparaat met metformine beschikbaar.
Effecten op glykemische instelling
Exenatide verlaagt het HbA1c met gemiddeld 1,0%, de nuchtere blood glucose met
gemiddeld 1,4 mmol/l, maar gaat voornamelijk de postprandiale glucose stijgingen
tegen. In een vergelijkende studie met sitagliptine daalde onder invloed van exenatide
de postprandiale glucose sterker, hetgeen bleek te berusten op een sterkere remming
van de postprandiale glucogonafgifte, de endogene (hepatische) glucose aanmaak en
maagontlediging door exenatide. Een zeer recente 30-weekse studie waarin exenatide
tweemaal daags werd vergeleken met het in ontwikkeling (Fase III) zijnde exenatide
‘LAR’ (long-acting release of ‘once weekly’), dat eens per week wordt toegediend, in
T2DM patiënten, daalde het HbA1c met 1,5% met het tweemaal daags, en 1,9% met
het eens per week toe te dienen preparaat (Figuur 7).
Het eenmaal daags toe te dienen liraglutide heeft door zijn farmacokinetiek een
sterker effect op de nuchtere glucose. Gemiddeld daalde in de diverse onderzoeken
het HbA1c met ongeveer 1,0-1,5%. De DPP-4 remmers hebben een meer bescheiden
effect op het HbA1c dat varieert tussen 0,5-1,0%, maar in combinatie met metformine
of pioglitazone werden HbA1c dalingen tot 1,9% behaald (Figuur 7).
De effecten op het HbA1c zijn afhankelijk van de uitgangswaarde: hoe hoger het
uitgangs-HbA1c des te sterker is de teweeggebrachte daling door de diverse middelen.
Dit is een fenomeen dat ook bekend is voor de andere bloedglucose verlagende
5
medicatie. Daarnaast lijken de populatie en het eerdere gebruik van diabetesmedicatie een rol te spelen in het behaalde effect op de glykemische instelling. Het is
evenwel op dit moment niet goed te voorspellen welke patiënt een “responder” zal
zijn op deze nieuwe middelen: uit de diverse analyses lijken HbA1c, noch body-mass
index noch C-peptide gehalte of diabetesduur determinanten van de uiteindelijk
behaalde effectiviteit.
Effecten op de bètacel functie
Tot op heden zijn alleen in proefdieren gunstige effecten aangetoond op de
(functionele) bètacelmassa van zowel exenatide als de DPP-4 remmers sitagliptine en
vilfagliptine. Bij mensen is “dé bètacelfunctie’ een lastig begrip, beter spreekt men
over diverse aspecten van bètacelfunctie, zoals onder meer gevoeligheid van de
bètacel voor glucose of veranderingen van glucose concentratie in de tijd, de afgifte
van C-peptide of insuline na een gegeven glucose stimulus, of insuline secretie als
respons op stimulering met een niet-glucose stimulus zoals arginine of vetzuren. Ook
kan men de bètacel capaciteit benaderen, alsmede de interactie tussen de bètacellen en
de glucagon-producerende alphacellen. Aangezien de insuline secretie mede
afhankelijk is van de heersende insuline gevoeligheid, is het lastig om bijvoorbeeld de
oppervlakte onder de insuline curve (AUC) na een glucose stimulus als maat voor
bètacelfunctie te nemen: immers deze AUC is groter bij een persoon met overgewicht
en insuline ongevoeligheid dan bij een slanke gezonde persoon.
In grootschalige onderzoeken neemt men diverse, meestal in gevaste toestand
bepaalde, surrogaat merkers of benaderingen van bètacelfunctie, zoals Homeostatic
model assessment (HOMA)-B. Hierin zijn middels een algoritme nuchtere glucoseen insuline spiegels verwerkt. Men dient te bedenken dat het geïsoleerd rapporteren
van deze statische maat kan leiden tot een verkeerde interpretatie. Immers, HOMA-B
bevat dezelfde parameters als HOMA-IR, hetgeen een maat is voor insuline
ongevoeligheid of resistentie. Verder wordt de proinsuline:insuline ratio als maat voor
bètaceldisfunctie gebruikt: daling van deze ratio wijst op een verbetering van de
bètacelfunctie. Ook worden diverse uit orale glucose belastingtesten verkregen maten
gebruikt. Relatief nieuw zijn de mathematische modellen die verkregen worden uit
deze testen, maar ook uit (gestandaardiseerde) maaltijdtesten. De gouden standaard is
evenwel nog de zogenaamde hyperglykemische clamp-test waarbij men op
gestandaardiseerde wijze glucose infundeert tot een bepaalde spiegel is bereikt
6
(bijvoorbeeld 10 mmol/l bij gezonden en 15 mmol/l bij T2DM patiënten), en
vervolgens de 1e en 2e fase door glucose gestimuleerde C-peptide of insuline secretie
bepaalt. C-peptide is een betere mate voor om de secretoire functie van de bètacellen
te benaderen, aangezien insuline geklaard wordt door de lever en deze klaring
(nadelig) wordt beïnvloed door onder andere leververvetting.
Exenatide lijkt bij mensen met T2DM diverse aspecten van de bètacelfunctie te
verbeteren, zowel wanneer men deze bepaald aan de hand van de nuchtere (statische)
parameters (HOMA-B, proinsuline:insuline ratio) als ook aan de hand van
(dynamische) variabelen die na glucosebelasting en postprandiaal worden verkregen.
Ook liraglutide verbeterde HOMA-B en de proinsuline:insuline ratio. Een kortdurend
placebo-gecontrolleerd onderzoek toonde tevens verbetering van de 1e en 2e fase door
glucose gestimuleerde insuline secretie. Van beide DPP-4 remmers werd eveneens
een verbetering van diverse bètacelfunctie maten aangetoond, de grootte van het
effect lijkt afhankelijk van de bestudeerde populaties en de gebruikte testen. Deze
meer recent beschikbaar gekomen groep geneesmiddelen dient zeker nog nader te
worden onderzocht m.b.t. het effect op de diverse aspecten van bètacelfunctie.
Bij een deel van deze observaties worden de nieuwe middelen vergeleken met placebo,
waardoor geen duidelijk onderscheid kan worden gemaakt tussen de directe effecten
van de stof en de verbeterde glykemische instelling en daardoor door vermindering
van de glucosetoxiciteit op de bètacellen. Recent toonden wij in een studie, waarin de
werking van exenatide en insuline glargine werd vergeleken, een significant gunstig
effect van exenatide op de tijdens een clamp gemeten bètacel parameters aan in
patiënten met T2DM, bij een gelijke daling van het HbA1c in beide groepen.
Gezien de gestage jaarlijkse achteruitgang van de bètacel bij T2DM patiënten
(UKPDS) en het feit dat het regenererend vermogen van humane bètacellen, in
tegenstelling tot die van knaagdieren, zeer traag verloopt, zijn zeer langdurige studies
nodig om een duurzaam of “disease-modifying” effect van de nieuwe therapieën aan
te kunnen tonen.
Effecten op gewicht en cardiovasculaire risicofactoren
In Figuur 7 staan de effecten van de verschillende middelen binnen de twee klassen
samengevat.
In het 3-jaars cohort dat meedeed aan de open-label verlenging van de voor de
registratie benodigde gerandomiseerde exenatide studies bleek het gewicht gemiddeld
7
met 5,3 kg te zijn gedaald (gemiddels uitgangsgewicht was rond de 100 kg). Er was
sprake van een spreiding in het effect op gewicht, met gewichtskwartielen variërend
van +1,6 tot -13,0 kg. In dit cohort had 84% van de deelnemers enige mate van
gewichtsreductie, terwijl bij 68% sprake was van zowel enige daling van HbA1c als
van het gewicht. Uit eigen onderzoek blijkt de gewichtsreductie gepaard te gaan met
vermindering van de middelomvang en het vetgehalte, waarbij met name vet van de
romp verdwijnt (“truncal” fat).
In het 3-jaars cohort verbeterde de systolische als ook de diastolische bloeddruk
significant (gemiddeld 3,5/3,3 mm Hg) en werd het lipidenspectrum minder
atherogeen: het HDL-cholesterol steeg en er werd een daling gezien van het LDLcholesterol en triglyceriden. Recente data uit onze groep hebben ook gunstige effecten
van exenatide op het postprandiale dismetabolisme aangetoond, hetgeen thans als een
risicofactor voor hart- en vaatziekten wordt beschouwd. Na een jaar behandeling met
exenatide werd, in tegenstelling tot insuline glargine, een daling van postprandiale
glucose- en triglyceridenspiegels waargenomen bij patiënten met T2DM. Tevens
daalde de postprandiale oxidatieve stress en werd een daling gezien van het hoogsensitief C-reactive protein (hsCRP).
Behandeling met liraglutide lijdt gemiddeld tot vergelijkbare gewichtsdaling als
exenatide, met tevens reductie van de middelomvang en het lichaamsvet. Opvallend is
het gerapporteerde gunstige effect van deze langwerkende GLP-1 RA op de
systolische (niet diastolische) bloeddruk: tussen 3,6 mm Hg (monotherapie) tot wel
gemiddeld 6,6 mm HG in combinatie met een thiazolidinedione. Evenwel op dit
moment zijn nog te weinig gegevens gepubliceerd m.b.t. de volle omvang van
effecten van liraglutide op de aan overgewicht gerelateerde cardiovasculaire
risicofactoren.
Preklinische, maar ook kleine en kortdurende klinische mechanistische studies tonen
gunstige effecten van GLP-1 RA op het hart, zowel m.b.t. de hartfunctie als ook
ischemie-reperfusie schade en endotheelfunctie. Of dit directe effecten op het hart
betreft, of dat de waargenomen werking optreedt ten gevolge van verbetering van het
systemische metabolisme, dient nog nader te worden onderzocht.
Bijwerkingen en veiligheid
Doordat een deel van de werking van GLP-1 berust op remming van de
maagontlediging, is misselijkheid, een vol gevoel en soms braken een verwachte
8
bijwerking van alle GLP-1 RA. Deze klachten zijn meestal van voorbijgaande aard en
kunnen verder worden beperkt door langzame dosis verhoging en adviezen aan de
patiënt t.a.v. het nuttigen van kleine maaltijden, dan wel variatie met de preprandiale
injectie momenten. Hypoglykemieën komen niet vaker voor dan met placebo
behandeling wanneer GLP-1 RA met metformine wordt gecombineerd, evenwel het
gelijktijdig gebruik van SU derivaten interfereert met het mechanisme waardoor de
glucose-afhankelijke werking van deze middelen wordt bewerkstelligd. Verminderen
van de dosis of staken van het SU preparaat is dan aangewezen. Anti-lichaam
vorming komt evenals bij insuline bij GLP-1 RA voor en in sterkere mate bij
exenatide dan bij liraglutide. Hoge antilichaam titers die leiden tot een verminderde
werking van exenatide zijn evenwel zeldzaam. Acute pancreatitis is recent in verband
gebracht met het gebruik van exenatide, maar ook werden enkele gevallen
gerapporteerd in relatie tot liraglutide gebruik. De incidentie is laag, en niet hoger dan
welke eerder is gerapporteerd voor de achtergrond populatie van T2DM patiënten. De
causale relatie tussen gebruik van de GLP-1 RA en het ontstaan van acute pancreatitis
is op dit moment onduidelijk om verschillende redenen, waaronder de aanwezigheid
van diverse predisponerende factoren, zoals aanwezigheid van galstenen en
hypertriglyceridemie, de verschillende criteria die voor de diagnose worden
gehanteerd en de soms afwezige temporele relatie tussen gebruik van het middel en
het ontstaan van de klachten. Daarnaast lijken rapportage bias en onvoldoende
verificatie van de diagnose in de individuele casus lastige confounders. Evenwel, een
gerichte langdurige surveillantie en nader onderzoek, zoals bijvoorbeeld naar de
effecten van GLP-1RA op cholestase, is essentieel.
DPP-4 remmers hebben een relatief gunstig bijwerkingen profiel, waarbij de
frequentie hypoglykemieën ook alleen toeneemt t.o.v. placebo indien deze worden
gecombineerd met SU. Uit een recent Cochrane overzichtsartikel blijkt dat het
gebruik van DPP-4 remmers geassocieerd is met het vaker voorkomen van urinewegen nasofaryngeale infecties. De betekenis hiervan is onduidelijk. Wel dient men te
bedenken dat DPP-4 (of CD26) een membraaneiwit is dat aanwezig is op witte
bloedcellen en betrokken is bij afweerfunctie. Het is onbekend welk effect DPP-4
remmers op de in mensen in vivo hebben. Chronische remming van DPP-4 kan
theoretisch van invloed zijn op de bioactiviteit van diverse andere peptiden, aangezien
deze voor hun modificatie, die kan leiden tot activatie dan wel afbraak, aangewezen
9
zijn op het enzym DPP-4. Ook hier is nauwlettende langdurige observatie van
patiënten en zonodig nader onderzoek aangewezen.
Voor beide nieuwe klassen geldt dat de veiligheid op de lange termijn nog dient te
worden aangetoond. Hiertoe zullen de registratie autoriteiten FDA en EMeA
binnenkort langdurige onderzoeken bij grote aantallen patiënten eisen.
Conclusies
De nieuwe klassen bloedglucose verlagende middelen GLP-1 RA en DPP-4 remmers
zijn veelbelovend, op grond van hun werkingsmechanismen en de tot op heden naar
buitengebrachte resultaten. Met name de potentieel beschermende werking op de
betacellen, die zou kunnen leiden tot behoud of expansie van de functionele
betacelmassa heeft een duidelijke meerwaarde t.o.v. de huidige therapieen. Wanneer
deze in mensen kan worden aangetoond dan zouden deze middelen in staat kunnen
zijn om het progressieve beloop van diabetes in gunstige zin te veranderen. Daarnaast
zijn de gewichtverlagende effecten van de GLP-1 RA en de daaraan gerelateerde
gunstige effecten op het cardiovasculaire risicoprofiel bij deze hoog-risico populatie
veelbelovend en duidelijk onderscheidend t.o.v. de momenteel beschikbare middelen.
Echter, de uitkomsten op de lange termijn moeten nog worden aangetoond. Daarnaast
lijkt, door de aanwezigheid van incretine-receptoren bijna overal in het lichaam,
inclusief het centraal zenuwstelsel, het werkingsspectrum van deze middelen nog lang
niet volledig ontsloten. Ook hiertoe dient nog veel (langdurig) onderzoek te worden
verricht, met tevens een nauwlettende surveillance van de gebruikers van deze
middelen .
Ondanks deze onzekerheden, is de noodzaak voor innovatieve ontwikkelingen, zoals
van de hierboven beschreven nieuwe klassen geneesmiddelen, groot. Gezien de
omvang wereldwijd van de diabetes type 2 epidemie, de heterogeniteit van het
ziektebeeld, het progressieve beloop van de ziekte, het excessieve cardiovasculaire
risico van patienten, en de onvoldoende respons van een groot deel van de patienten
op de beschikbare therapieen, mogen we m.b.t. de behandeling van diabetes type 2
nog steeds spreken van een unmet medical need.
10
Referenties
1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352(9131):837-53
2. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 16: overview of six years' therapy of type
2 diabetes—a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249-58
3. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists
and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368(9548):1696-705
4. Madsbad S, Krarup T, Deacon CF, Holst JJ. Glucagon-like peptide receptor agonists and
dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of diabetes: a review of clinical trials. Curr
Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11:491-9
5. Ahrén B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: clinical data and clinical implications.
Diabetes Care 2007;30:1344-50
6. Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes:
preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care 2007;30:1335-43
7. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology
2007;132:2131-57
8. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Wintle ME,
Maggs DG. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic
biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin
2008;24:275-86
9. Chia CW, Egan JM. Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol
Metab 2008;93:3703-16
10. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
for type 2 diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2): CD006739
11. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, Kendall DM, Trautmann M, Zhuang D, Porter L; for the
DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of
type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240-50
12. Bunck MC, Diamant M, Cornér A, Eliasson B, Malloy JL, Shaginian RM, Deng W,
Taskinen M-R, Smith U, Yki-Järvinen H, Heine RJ. One-year treatment with exenatide
improves beta-cell function, glycemic control, and body weight, compared to insulin glargine
in metformin treated type 2 diabetes patients. Diabetes Care (in press)
13. Mari A, Ferrannini E. Beta-cell function assessment from modeling of oral tests: an
effective approach. Diab Obes Metab 2008;10(S5):1-11
14. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR.Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care
2004;27:1487-95
11
Figuren
100
leefstijl
interventie
monotherapie
HbA1c [%]
Betacel functie [%]
Huidig therapeutisch beleid als gevolg van de progressieve
achteruitgang van de betacel-functie bij diabetes type 2
insulinecombinatie(combinatie)
therapie
therapie
9
60
8
7
gestoord
glucosemetabolisme /
onbekende
diabetes
0
-10
HbA1c
Betacel functie
HbA1c streefwaarde (ADA)
6
5
0
diagnose
diabetes
HbA1c: Geglycosyleerd haemoglobine A1c; T2DM: Diabetes type 2; ADA: American Diabetes Association.
Aangepast uit: Heine RJ, Diamant M, Mbanya JC, Nathan DM. BMJ 2006;333:1200-04
>15
Tijd [jaren]
Figuur 1
Therapie diabetes type 2: NHG standaard anno 2006
NHG-Standaard Diabetes Mellitus Type 2 (2e herz.). Huisarts Wet 2006;49:137-52
Figuur 2
12
Gezonde Vrijwilliger
Veneus plasma
glucose (mmol/L)
20
15
10
5
0
-10
-5
80
120
15
10
Glucose intraveneus
Glucose oraal
5
180
Incretine effect
60
40
20
Diabetes type 2
20
0
60
* * * * * *
*
Insuline (mU/L)
Insuline (mU/L)
Veneus plasma
glucose (mmol/L)
Het incretine-effect in gezonde mensen en
patienten met diabetes type 2
80
-10
-5
60
120
180
Verminderd incretine effect
60
40
* *
20
*
0
0
-10
-5
60
120
180
Tijd (min)
-10
-5
60
120
180
Tijd (min)
*p ?0.05
Aangepast volgens Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Figuur 3
Glucagonachtig peptide (GLP)-1:
Therapeutisch potentieel voor diabetes type 2
Type 2 Diabetes Phenotype
Werking van GLP-1
• toename insuline afgifte en aanmaak
Gestoorde bètacell functie
• verbetering bètacelfunctie
• regulatie genexpressie diverse aspecten van bètacelfunctie
Verminderde bètacel-massa
• toename bètacel proliferatie/differentiatie
• afname bètacel apoptose
proefdieren
+ in vitro
Hyperglucagonemie
• afname glucagon secretie
Overgewicht, obesitas
• vertraging maagontlediging, toename verzadiging,
• afname eetlust waardoor minder voedselinname en
gewichtsreductie (p.m. rol CZS?)
Cardiovasculaire complicaties
• Vermoedelijk gunstige cardiovasculaire effecten
Insuline resistentie
• Werking wellicht secundair aan verbeterde metabole instelling
• Verbetering in insuline gevoeligheid
&N.B. De meeste effecten zijn glucose-afhankelijk Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-40. Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-30
Figuur 4
13
Strategieën ter verbetering van GLP-1 activiteit
• Langwerkende (degradatie-resistente) middelen
• incretin mimetics, GLP-1 receptor agonisten (injecteerbaar)
• Exenatide
• Liraglutide
• Remmers van het afbrekende enzym dipeptidyl peptidase (DPP)
• incretin enhancers (oraal)
• Sitagliptin
• Vildagliptin
Figuur 5
GLP-1R agonisten versus DPP-4 remmers
Toedieningsweg
GLP-1R agonist
injectie
DPP-4 remmer
orale route
GLP-1 concentraties
pharmacologisch
Physiologisch
GLP-1
GLP-1 + GIP
+++
++
+
++
Maag ontlediging
Remming
+/(-)
Gewichtsverlies
++
=
in preklinische studies
+
+
Bijwerkingen:
Misselijkheid, soms braken
Potentiëel immunogeen
Verhoogde infectiekans
+
+
(-)
(-)
(-)
+
Werkings mechanisme
-toename insuline secretie
-afname glucagon secretie
Expansie van bètacel massa
Aangepast volgens Drucker DJ, et al. Lancet 2006;368:1696-705;
Chia CW, Egan JM. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3703-16
Figuur 6
14
Samenvatting van effecten van de huidige, op incretines
gebaseerde behandelingen op HbA1c en gewicht
stof
ΔHbA1c (%)
ΔGewicht (kg)
Interventieduur
exenatide (10 μg 2 d.d.)
-1.5 tot -0.8
-5.3 tot -1.6
16 wk - > 3 jr
exenatide LAR (2mg QW) -2.0 tot -1.9
-4.5 tot -3.7
30-52 wk
liraglutide (1.8 mg d.d.)
-1.5 tot -1.1
-3.5 tot -0.2
26-52 wk
sitagliptine (100 mg d.d.)
-0.8 tot -0.6
-1.8 (combi
met MET)
-1.5 (met metf) tot 24-104 wk
+1.8 (met PIO)
vildagliptine (50-100 mg
d.d.)
-1.4 tot -0.5
-1.9 (combi
met PIO)
-1.8 tot +2.1 (met
PIO)
24-104 wk
Bereikte HbA1c daling afh. van populatie, eerdere/combinatie therapie, uitgangs HbA1c
Chia CW, Egan JM. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3703-16; Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240-50; Buse J, et al. ADA
2008; Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4; Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355; Garber et al,
The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898; Russell-Jones et
al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107; Williams-Herman D. EASD 2008 (OP73)
Figuur 7
15