Genen geven inzicht in ontstaan artrose

Genen geven inzicht
in ontstaan artrose
Door Pieter van Megchelen
Welke genetische factoren zijn betrokken bij de degeneratie van kraakbeen
in gewrichten (artrose)? Om die vraag te beantwoorden, onderzochten
prof. dr. Eline Slagboom en dr. Ingrid Meulenbelt van het Leids Universtair
Medisch Centrum verschillende populaties met een uiteenlopende kans op
artrose. Uiteindelijk vonden zij een gen dat te maken heeft met de werking
van het schildklierhormoon op kraakbeen. Wellicht een eerste stap op weg
naar preventie of genezing.
Prof. dr. Eline Slagboom (LUMC).
‘Biologische veroudering is iets heel anders dan het
verstrijken van de tijd’, zegt Slagboom, die gespecialiseerd is in de genetica van veroudering. ‘Het is een
wisselwerking tussen genetische factoren en omge-
van weefsels of bij de latere vitaliteit van cellen.’
vingsfactoren, en tussen de verschillende delen van
Populaties
massa heeft, komen de gewrichten meer onder druk
belachelijk om genetisch onderzoek te doen naar
het lichaam. Als iemand bijvoorbeeld minder spier-
te staan. Er is bovendien een fundamenteel verschil
tussen delende cellen en cellen zoals in kraakbeen
en hersencellen die vrijwel geen celdelingen meer
ondergaan. Je ziet bijvoorbeeld bij erfelijke syndromen met versnelde veroudering wel op jonge leeftijd kanker ontstaan, maar geen artrose en geen
ziekte van Alzheimer. Bij kraakbeencellen die niet
Mediator | jaargang 18 | nummer 7 | november 2007
meer delen is het goed denkbaar dat het schildklier­
hormoon een rol speelt, bij de vroege ontwikkeling
Mediator | jaargang 18 | nummer 7 | november 2007
‘Toen wij tien jaar geleden begonnen, leek het nog
artrose’, zegt Meulenbelt. De algemene opvatting
was toen dat artrose het gevolg is van opgehoopte
schade in de loop van het leven. Maar de onderzoeksgroep, toen nog bij TNO, kon samen met
prof. dr. Cock van Duijn van de Rotterdamse ERGOstudie aantonen dat mensen met radiologisch
bewezen artrose in meer dan twee gewrichten vaker >
dan verwacht ook broers en zusters met artrose
kijken of ‘hun’ gen ook in andere groepen patiënten
erfelijke component en wij besloten om die te gaan
studie bij Britse patiënten die heupoperatie hadden
hadden. Slagboom: ‘Er was dus wel degelijk een
zoeken. Het uiteindelijke doel van dit soort onderzoek
is om langs genetische weg meer te begrijpen van
het ontstaansmechanisme en hopelijk aanknopings­
punten te vinden voor preventie of behandeling.’
Om zulke erfelijke risicofactoren te vinden in de
meer dan 25.000 genen van het menselijke genoom
is niet eenvoudig. De Leidse onderzoekers kozen
daarom voor een gecombineerde aanpak, waarbij zij
in drie populaties gingen zoeken. Om te beginnen
een aantal families met een zeldzame vroege vorm
van artrose, bij wie al op jong volwassen leeftijd
artrose kan ontstaan. De tweede groep was afkomstig
uit de zogeheten GARP-studie (Genetica, ARtrose en
Progressie) – van middelbare leeftijd met artrose
klachten in meerdere gewrichten die werden
verzameld door dr. Margreet Kloppenburg van de
afdeling Reumatologie van het LUMC. In deze studie
kijkt men naar broers en zusters (sibling pairs in
genetisch jargon). En tenslotte onderzocht men
deel­nemers in het ERGO populatie onderzoek met
radiologische kenmerken van artrose.
‘We waren al aardig op stoom toen we in 1999 een
NWO-programmasubsidie kregen, de voorloper van
de huidige ZonMw TOP-subsidies. Daarom is het
gelukt om in de afgelopen jaren concrete resultaten
te boeken’, aldus Slagboom. De onderzoekers identificeerden een gebied op chromosoom 14 dat in de
GARP patiënten sterk samenhing met een verhoogd
risico op artrose, terwijl een gebied op chromosoom
2 was gekoppeld aan vroege artrose. Toen werd
ingezoomd op het betrokken gebied op chromo-
soom 14, werden drie genen gevonden die mogelijk
betrokken waren. Meulenbelt: ‘We hadden het aan-
tal genen teruggebracht van 25.000 naar drie, maar
vervolgens werd het lastig.’ Één van de drie was een
gen dat te maken heeft met de calcium­huishouding
en differentiatie van kraakbeencellen. Dit was eerder
door een Japanse onderzoeksgroep beschreven als
risicofactor voor artrose. Maar nader onderzoek liet
zien dat dit gen de artrose in de Leidse patiënten­
populatie niet kon verklaren. Een ander gen kwam
wel sterk uit de bus: DEIO-2, het gen voor het enzym
deiodinase-2. Dat is verantwoordelijk voor het
omzetten van schildklierhormoon van een inactieve
vorm (T4) naar de actieve vorm (T3). Deiodinase-2 is
vooral lokaal actief, onder andere in kraakbeencellen
tijdens de ontwikkeling.
Vroeg of laat
Met de ontdekking van het gen is de zoektocht
zeker niet voorbij. Ten eerste willen de onderzoekers
Mediator | jaargang 18 | nummer 7 | november 2007
een rol speelt als risicofactor voor artrose. Een eerste
ondergaan liet zien dat DEIO-2 ook hier een rol
speelt. Slagboom: ‘Dat is het merkwaardige van dit
soort grote studies. Na tien jaar onderzoek heb je
precies één ding te vertellen: de naam van het
betrokken gen. Om hard te maken dat het echt een
rol speelt, moet je de resultaten repliceren in een
andere populatie. Dat vraagt dus veel vertrouwen
over en weer, dat je er niet met elkaars ontdekking
vandoor gaat voordat het gepubliceerd is.
Vertrouwen en samenwerking zijn essentieel in dit
werk. Er is in Europees verband een groot gezamenlijk artrose-project opgezet. Het artrose onderzoek
komt nu echt van de grond.’
Nu het waarschijnlijk is dat DEIO-2 en schildklier­
hormoon een rol spelen, is de tijd aangebroken om
dat wetenschappelijke spoor verder uit te diepen.
Uit ander verouderingsonderzoek is bijvoorbeeld
bekend dat er muizen zijn die lang leven en die
relatief klein zijn als gevolg van afwijkingen in het
groeihormoon en het schildklierhormoon T4.
Het kan dus interessant zijn om de lichaamslengte
van patiënten met artrose te vergelijken met die
van gezonde leeftijdsgenoten. Ook andere processen
in het lichaam die worden beïnvloed door het
de veroudering, als kraakbeencellen de neiging
Trombose door
autoimmuunziekte
verliezen (dedifferentiatie)? Dergelijke vragen
Wanneer een jonge vrouw een bloedvatafsluiting krijgt door trombose, is er iets goed mis. Mogelijk is er
schildklierhormoon mogen zich in de toekomst in
de belangstelling van de Leidse onderzoekers
verheugen.
Een vraag die bij alle ontdekte risicofactoren terug-
komt, is het moment waarop een gebrekkige variant
van het gen zijn schadelijke uitwerking heeft. Is dat
vroeg in de ontwikkeling, als de vezelstructuur van
het kraakbeen gevormd wordt, of juist later, tijdens
krijgen om hun karakteristieke eigenschappen te
kunnen moeilijk in populaties onderzocht worden.
Andere technieken, zoals de introductie van genetische
varianten in muizen moeten helpen om het proces
van kraakbeendegeneratie beter te begrijpen.
–Meulenbelt I., J.L. Min, S. Bos, N.Riyazi, J.J. Houwing-Duistermaat,
H.J. van der Wijk, H.M. Kroon, A.G. Uitterlinden, J.B.J. van Meurs,
W.M. van der Deure, T.J. Visser, A.B. Seymour, N. Lakenberg, R. van der
Breggen, D.Kremer, C.M. van Duijn, M.Kloppenburg, J.Loughlin and
P. E.Slagboom. Identification of DIO2 as new susceptibility locus for
symptomatic Osteoarthritis. Submitted for publication.
–Min JL, Meulenbelt I, Kloppenburg M, van Duijn CM, Slagboom
PE.Mutation analysis of candidate genes within the 2q33.3 linkage
area for familial early- onset generalised osteoarthritis. Eur J Hum
Genet. 2007 Jul;15(7):791-9.
sprake van een autoimmuunziekte. Dit zogenaamde antifosfolipidesyndroom is het expertisegebied van
prof. dr. Philip de Groot. ‘We hebben voor het eerst het gevoel dat we de aandoening beginnen te begrijpen.’
Door Evert Pronk
‘Eerlijk gezegd had ik niet gedacht dat we zo snel zo ver zouden
vuldig voor, voornamelijk vanwege problemen met de placenta.
Aan het woord is prof. dr. Philip de Groot, hoofd van de research
behandelen omdat de kans op een recidiverende trombose
komen met het ontrafelen van het antifosfolipidesyndroom.’
afdeling van de klinische chemie en hematologie van het UMC-
Utrecht. ‘Vijf jaar geleden wisten we nog maar heel weinig over
deze aandoening.’
Het antifosfolipidesyndroom (APS) is een auto-immuunziekte
die meestal vrouwen tussen de 15 en 45 jaar treft. Zij hebben een
sterk verhoogd risico op trombose; ook komen miskramen veel-
Mediator | jaargang 18 | nummer 7 | november 2007
‘Deze patiënten moet je bij een trombose langer en agressiever
groter is’, licht De Groot toe. ‘In de literatuur is beschreven dat
het gevaar op het hernieuwd optreden van trombose 20 tot
25 procent per jaar is. Ik denk zelf dat het lager is, maar het is wel
sterk verhoogd. Vaak komt het neer op levenslang ontstollen.
Het syndroom wordt veroorzaakt door antistoffen waarvan we
oorspronkelijk dachten dat ze gericht waren tegen fosfolipiden.
>