De rol van T-cellen in De paThoge

p r o e f s c h r i ftb e s p r e k i n g
D e r o l va n T- c e lle n i n d e pat h og e n es e va n co n st i t u t i o n e e l ec z e e m
Auteur
D.J. Hijnen
Tr e f w o o r d e n chemokines, ciclosporine A, constitutioneel eczeem, T-cellen
Samenvatting
Op 16 januari 2007 promoveerde dermatoloog
in opleiding DirkJan Hijnen aan de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Utrecht op
het proefschrift ‘T cell behaviour in the pathogenesis of atopic dermatitis: “How they get in, and
how to get them out?”.’ Zijn promotor was mw.
prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen en zijn copromotoren waren dhr. dr. E.F. Knol en mw. dr.
M. de Bruin-Weller. In deze bijdrage worden de
belangrijkste bevindingen weergegeven.
Inleiding
bij patiënten met constitutioneel eczeem.2 Vooralsnog is deze nieuwe, objectieve ziekteparameter vooral geschikt als objectieve maat voor ziekteactiviteit
in klinisch/farmacologisch onderzoek.
Chemokines en chemokinereceptoren zijn tevens interessante nieuwe aangrijpingspunten voor toekomstige therapieën. Momenteel worden verschillende
studies verricht naar het effect van het blokkeren van
chemokines (bijvoorbeeld TARC/CCL17) of chemokinereceptoren (bijvoorbeeld CCR4) voor uiteenlopende chronisch inflammatoire aandoeningen.3
Constitutioneel eczeem is een chronische ontstekingsziekte van de huid die wordt gekenmerkt door
rode, schilferende en bovenal jeukende huidafwijkingen. Histopathologisch wordt de huid van patiënten met constitutioneel eczeem gekenmerkt door
de aanwezigheid van grote aantallen T-cellen. Deze
T-cellen spelen een centrale rol bij het ontstaan en
in stand houden van deze huidziekte.1
“How they get in”
Chemokines (chemotactische cytokines) spelen een
belangrijke rol in de weefselspecifieke migratie van
T-cellen. Voorbeelden van chemokines die betrokken zijn bij de migratie van T-cellen naar de huid, zijn
‘thymus and activation-regulated chemokine’ (TARC,
CCL17) en ‘cutaneous T cell-attracting chemokine’
(CTACK, CCL27). Deze chemokines worden in de
bloedvaten van de huid gepresenteerd aan passerende
T-cellen (zie Figuur 1 op pagina 228). T-cellen worden
hierdoor geactiveerd en een cascade die leidt tot extravasatie en migratie in de huid wordt in gang gezet.
Na expositie op het endotheel komen chemokines
door een proces wat ‘shedding’ heet in het bloed terecht. Hierdoor is het mogelijk serumconcentraties
van diverse chemokines te meten. De serumconcentraties van de eerdergenoemde chemokines TARC
en CTACK zijn verhoogd bij patiënten met constitutioneel eczeem.2 Tevens is er een correlatie tussen
de serum-TARC-concentratie en de ziekteactiviteit
VOL. 7 nr. 6 - 2007
(Ned Tijdschr Allergie 2007;7:227-9)
“How to get them out”
De behandeling van patiënten met constitutioneel
eczeem is primair gericht op het verminderen van het
T-celinfiltraat in de huid. Ondanks de introductie
van topicale immunomodulatoren, staan al bijna 50
jaar de lokale glucocorticosteroïden centraal in de behandeling van constitutioneel eczeem. Beide behandelmodaliteiten hebben T-cellen als primaire target.
Wanneer de behandeling met lokale middelen niet
het gewenste resultaat geeft, kan een behandeling
met een systemisch immunosuppresivum, zoals ciclosporine A (CsA), worden overwogen. Uit onderzoek van een cohort van 73 patiënten met constitutioneel eczeem is gebleken dat behandeling met
CsA effectief en relatief veilig is met betrekking
tot de meest voorkomende bijwerkingen, te weten
hypertensie en nierfunctiestoornissen.4 Binnen 3
maanden na het staken van de CsA-behandeling
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
227
p r o e f s c h r i ftb e s p r e k i n g
chemokines
microbiële toxines
HUID
verminderde barièrrefunctie
Th1
Treg
CCR4
Th2
Th1
T cell
Th1
Th1
Treg
BLOEDBAAN
TARC/CCL17
Th2
Th2
trombocyt
T-cel
CCR4
Th1
verminderde T-celapoptose
Th2
© DJ Hijnen
Th2
Th1
Th1
Y*
disfunctionele Treg
Th2
Th2
Treg
Th2
Th1
Th1
Treg
Figuur 1. Chemokines die betrokken zijn bij de migratie
Treg
Th2
Th1
cytokines &
chemokines
van T-cellen naar de huid. Chemokines (‘thymus and ac-
Th2
Treg
Th1
Th1
© DJ Hijnen
tivation-regulated chemokine’, TARC, en ‘cutaneous T
cell- attracting chemokine’, CTACK) worden gepresenteerd op het endotheel waar ze specifieke T-cellen kun-
Figuur 2. Factoren die betrokken zijn bij het ontstaan van
nen activeren, wat resulteert in extravasatie en migratie
de chronische ontsteking in de huid van patiënten met
naar de huid.
constitutioneel eczeem. Verminderde gevoeligheid voor
apoptose, resulterend in een verbeterde overleving van
T-cellen speelt mogelijk een rol bij de chroniciteit van de
vlamde het eczeem echter bij ruim de helft van de
patiënten weer op. Tevens werd een subgroep van
patiënten beschreven waarbij het eczeem tijdens het
gebruik van CsA, significant verslechterde.5 Deze
patiënten kregen, na een aantal maanden behandeling en na een initiële verbetering, een ernstig, acuut
eczeem dat lastig te behandelen was. Deze patiënten
vertoonden een stijging van hun totale serum-IgE.
Dit suggereert dat CsA bij deze patiënten mogelijk
de Th1/Th2-balans verstoort, wat resulteert in deze
verslechtering van het eczeem.
Behandeling met een ander systemisch immunosuppresivum, wat tevens aangrijpt op B-cellen, zou
bij deze patiëntenpopulatie mogelijk de voorkeur
hebben. Vooralsnog kan deze groep echter nog niet
voor aanvang van therapie geïdentificeerd worden.
Onderzoek naar de effecten van een behandeling
met CsA op cellulair niveau toonde aan dat CsA
het percentage regulatoire T-cellen in het bloed vermindert. Regulatoire T-cellen spelen een belangrijke rol bij het afremmen van inflammatoire (autoimmuun)processen. Ondanks dit ogenschijnlijke
verlies van regulatiefunctie, verbeterde het eczeem
bij deze patiënten aanzienlijk. Vervolgonderzoek zal
moeten uitwijzen wat de relevantie is van deze bevinding en of dit effect van de CsA-behandeling bijvoorbeeld gerelateerd is aan de hoge frequentie van
‘rebounds’ na het staken van de CsA-therapie.
228
VOL. 7 nr. 6 - 2007
aandoening. Regulatoire T-cellen (Treg) zijn mogelijk minder suppresief door aanwezigheid van hoge concentraties
inflammatoire cytokines, bacteriële factoren, of andere
factoren, aangeduid als Y.
Differentiële genexpressie in CD4+ (CLA+)T-cellen van patiënten met constitutioneel
eczeem
Door middel van microarrays kan de expressie van
honderden tot duizenden genen tegelijkertijd worden onderzocht. Het expressieniveau van de onderzochte genen is een reflectie van processen die
plaatsvinden in de onderzochte cellen. Op deze manier werden genexpressieniveaus in CD4+-T-cellen
van patiënten met constitutioneel eczeem (zonder
astma), allergisch astma (zonder eczeem) en van
gezonde vrijwilligers met elkaar vergeleken. Twee
groepen genen die, specifiek bij patiënten met constitutioneel eczeem, verhoogd of verlaagd tot expressie kwamen, werden beschreven. Eén groep genen
(CRTH2, CCR10 en FUCTVII), met verhoogde
expressie, is betrokken bij de migratie van T-cellen
naar de huid. Deze verhoogde expressie suggereert
dat CD4+-T-cellen van patiënten met constitutioneel eczeem beter in staat zijn naar de huid te migreren dan CD4+-T-cellen van gezonde vrijwilligers
of bij patiënten met astma. Een tweede groep genen
(C-JUN, JUN-B, NR4A2, ZFP36, DUSP2, GAD-
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
D45a en TNFAIP3), die betrokken is bij T-celoverleving/-apoptose, toonde een verminderde expressie
bij patiënten met constitutioneel eczeem. Dit laatste suggereert een betere overleving en verminderde
apoptose van CD4+(CLA+)-T-cellen bij patiënten
met constitutioneel eczeem, wat zou kunnen bijdragen aan het chronische aspect van de ziekte.
Correspondentieadres
Dhr. dr. D.J. Hijnen, dermatoloog in opleiding
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Afdeling Dermatologie & Allergologie
Huispostnummer G02.124
Toekomst
Heidelberglaan 100
In het Harvard Skin Disease Research Center in
Boston, Verenigde Staten is een nieuw model voor
de isolatie van T-cellen uit de huid ontwikkeld.6
Momenteel wordt het onderzoek naar de rol van (regulatoire) T-cellen (zie Figuur 2) in de pathogenese
van chronische inflammatoire huidziekten met dit
model voortgezet.
3584 CX Utrecht
E-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Referenties
1. Akdis CA, Akdis M, Bieber T, Bindslev-Jensen C,
Boguniewicz M, Eigenmann P, et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/
American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin Immunol
2006;118:152-69.
2. Hijnen D, De Bruin-Weller M, Oosting B, Lebre C,
De Jong E, Bruijnzeel-Koomen C, et al. Serum thymus and
activation-regulated chemokine (TARC) and cutaneous T
cell- attracting chemokine (CTACK) levels in allergic diseases: TARC and CTACK are disease-specific markers for atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004;113:334-40.
3. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines
and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med
2006;354:610-21.
4. Hijnen DJ, Ten Berge O, Timmer-de Mik L, BruijnzeelKoomen CA, De Bruin-Weller MS. Efficacy and safety of
long-term treatment with cyclosporin A for atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:85-9.
5. Hijnen DJ, Knol E, Bruijnzeel-Koomen C, De BruinWeller M. Cyclosporin a treatment is associated with increased serum immunoglobulin e levels in a subgroup of
atopic dermatitis patients. Dermatitis 2007;18:163-5.
6. Clark RA, Chong BF, Mirchandani N, Yamanaka K,
Murphy GF, Dowgiert RK, et al. A novel method for the isolation of skin resident T cells from normal and diseased
human skin. J Invest Dermatol 2006;126:1059-70.
Ontvangen 11 oktober 2007, geaccepteerd 30 oktober 2007.
VOL. 7 nr. 6 - 2007
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
229