1 De ziekte van Blau

Pædiatric Rheumatology
InterNational Trials
Organisation
De ziekte van Blau/ Juveniele Sarcoidose
Wat is het?
Het syndroom van Blau is een erfelijke ziekte. Patiënten lijden aan een combinatie van huiduitslag,
gewrichtsontsteking en uveitis, een ontsteking aan de binnenkant van het oog.
Andere organen kunnen ook aangedaan zijn en er kan met tussenpozen koorts optreden. Wanneer
verschillende leden van een familie zijn aangedaan wordt vaak de term Blau syndroom gebruikt
terwijl de term vroege sarcoidose (Early Onset Sarcoidosis, EOS) wordt gebruikt wanneer de
patiënt de enig aangedane in zijn of haar familie is.
Hoe vaak komt het voor?
De frequentie van voorkomen is onbekend. Het is een zeer zeldzame ziekte die patiënten jong treft,
meestal voor de leeftijd van 5 jaar. Onbehandeld worden de verschijnselen ernstiger. Sinds de
ontdekking van het verantwoordelijke gen wordt de diagnose sneller gesteld waardoor we beter
zullen weten hoe vaak het voorkomt en hoe het natuurlijk ziektebeloop is.
Wat zijn de oorzaken van de ziekte?
Blau syndroom is een genetische ziekte. Het verantwoordelijke gen heet NOD2 (alias CARD15) dat
codeert voor een eiwit dat betrokken is bij afweer en ontsteking. Wanneer er een mutatie in dit gen
is, zoals in het Blau syndroom dan produceert het gen een eiwit dat niet juist functioneert. Het
gevolg is dat de patiënten chronische ontstekingen krijgen waarbij zich in verschillende weefsels en
organen van het lichaam zogenaamde granulomen ontwikkelen. Granulomen zijn typische,
langdurige opeenhopingen van ontstekingscellen die de normale structuur en functie van de
getroffen organen en weefsels verstoren.
Is het erfelijk?
Het Blau syndroom kan overerven als een autosomaal dominante ziekte. Dat betekent dat het niet
afhankelijk is van het geslacht van de patiënt en dat tenminste één van de twee ouders
verschijnselen van de ziekte heeft. Dit type erfelijkheid betekent dat er maar één gemuteerd gen
nodig is om het Blau syndroom te krijgen, hetzij van de moeder hetzij van de vader. In EOS (de niet
erfelijke vorm van de ziekte) is de mutatie ontstaan in de patiënt zelf en zijn beide ouders gezond.
Wanneer een patiënt het afwijkende gen heeft lijdt hij aan de ziekte. Een patiënt met Blau
syndroom kan deze ziekte aan zijn of haar kinderen doorgeven. De kans hierop is 50%.
Waarom heeft mijn kind deze ziekte? Kan het voorkomen worden?
Het kind heeft de ziekte door een erfelijke afwijking in het gen dat het Blau syndroom veroorzaakt.
De ziekte kan niet worden voorkomen maar de verschijnselen kunnen worden behandeld.
Is het besmettelijk?
Nee, het is niet besmettelijk.
Wat zijn de belangrijkste verschijnselen?
De belangrijkste verschijnselen van de ziekte zijn de trias van gewrichtsontsteking, huiduitslag en
oogontsteking (uveitis). De ziekte begint vaak met een typische huiduitslag met kleine ronde
1
vlekjes die in kleur van bruinroze tot felrood variëren. In de loop der jaren komt en gaat de
huiduitslag. Gewrichtsontsteking is het meest voorkomende verschijnsel en begint meestal voor het
10e levensjaar. Aanvankelijk is er vooral gewrichtszwelling zonder bewegingsbeperking. In de loop
van de tijd kan er bewegingsbeperking, dwangstand en gewrichtsbeschadiging ontstaan. Uveitis
(ontsteking van het regenboogvlies van het oog) is de ernstigste uiting van de ziekte want het kan
tot complicaties leiden zoals staar en verhoogde oogdruk waardoor het gezichtsvermogen bedreigd
wordt. Daarnaast kan de ontsteking allerlei andere organen treffen waardoor bijvoorbeeld een
gestoorde longfunctie, gestoorde nierfunctie, verhoogde bloeddruk of koorts kunnen ontstaan.
Is de ziekte hetzelfde in elk kind?
Het is niet in elk kind hetzelfde, bovendien kunnen de aard en ernst van de verschijnselen
veranderen naar mate het kind ouder wordt. Onbehandeld schrijdt de ziekte voort met de daarbij
horende verschijnselen.
Hoe wordt de diagnose gesteld?
Over het algemeen wordt over de diagnose Blau syndroom de volgende benadering gevolgd:
A. Klinische verdenking: het is mogelijk om de ziekte van Blau te overwegen wanneer een
kind de typische klinische trias van verschijnselen (gewrichten, huid, ogen) vertoont. Een
zorgvuldige analyse van de familiegeschiedenis is van belang omdat het een zeldzame
ziekte is die autosomaal dominant wordt overgedragen (zie boven).
B. Aantonen van granulomen: om de diagnose Blau syndroom of EOS te stellen is het van
belang de typische granulomen in getroffen weefsels of organen aan te tonen. Granulomen
kunnen worden gezien in een huidbiopt of in weefsel uit een ontstoken gewricht. Andere
oorzaken van ontsteking met granulomen zoals tuberculose, bloedvatontsteking (vasculitis)
of afweerstoornis moeten worden uitgesloten door grondig lichamelijk onderzoek, een
tuberculine huidtest en bloedonderzoeken.
C. Genetische analyse: sinds enkele jaren is het mogelijk om genonderzoek te doen om de
mutaties aan te tonen die verantwoordelijk zijn voor Blau syndroom/ EOS.
Wat is het belang van de onderzoeken?
A. Huidbiopt: bij een huidbioptie wordt een klein stukje huid afgenomen. Dit is een eenvoudige
ingreep onder plaatselijke verdoving. Als in het biopt granulomen te zien zijn kan de
diagnose Blau syndroom worden gesteld nadat alle andere ziekten zijn uitgesloten die tot
granulomen leiden.
B. Bloedonderzoeken: bloedonderzoeken zijn belangrijk om andere ziekten uit te sluiten die tot
granulomen kunnen leiden zoals afweerstoornissen. Bloedonderzoek is ook nuttig om te
beoordelen of ander organen zoals de lever of nieren zijn getroffen door de ziekte.
C. Genetische testen: de enige test waarmee de diagnose Blau syndroom onweerlegbaar kan
worden gesteld is het aantonen van een mutatie in het NOD2 gen bij DNA onderzoek
Kan het behandeld of genezen worden?
Het kan niet genezen worden maar het kan het behandeld worden met geneesmiddelen die de
ontsteking in gewrichten, ogen en andere getroffen organen bestrijden. De behandeling is erop
gericht symptomen te bestrijden en het voortschrijden van de ziekte tegen te gaan.
Wat zijn de behandelingen?
Er is op dit moment geen bewezen beste behandeling voor Blau syndroom/EOS.
Gewrichtsproblemen kunnen vaak behandeld worden met niet steroïdale ontstekingsremmers
(NSAID’s) en methotrexaat. Methotrexaat is heel effectief in de behandeling van
gewrichtsontsteking bij jeugdreuma. Het effect bij Blau syndroom lijkt iets minder goed. Uveitis is
2
lastig te behandelen. Plaatselijke behandeling met steroïd oogdruppels of plaatselijke steroïd
injecties werken bij een aantal patiënten onvoldoende. Ook methotrexaat is niet altijd voldoende
effectief en patiënten moeten soms corticosteroïden slikken om een ernstige oogontsteking onder
controle te brengen.
Bij patiënten bij wie ontsteking van ogen en of gewrichten moeilijk te beheersen is en bij patiënten
bij wie inwendige organen zijn aangedaan is het soms mogelijk met cytokine- remmers, met name
TNF-alfa remmers (Infliximab, Adalimumab) de ziekte onder controle te krijgen.
Wat zijn de bijwerkingen van de behandeling?
De meest voorkomende bijwerking van methotrexaat is misselijkheid en buikpijn op de dag van
inname. Bloedonderzoeken zijn nodig om te controleren op leverschade en het aantal witte
bloedcellen.
Corticosteroïden hebben veel bijwerkingen zoals gewichtstoename, een opgezet gezicht, acne en
stemmingswisselingen. Wanneer steroïden gedurende langere tijd worden voorgeschreven kunnen
ze groeiremming en botontkalking veroorzaken.
TNF-alfa remmers zijn betrekkelijk nieuwe geneesmiddelen die kunnen leiden tot een verhoogde
kans op infecties, activatie van tuberculose en mogelijk het ontwikkelen van neurologische of
immunologische ziekten. Of deze geneesmiddelen de kans op kanker vergroten is niet duidelijk; op
dit moment is er geen statistisch bewijs dat TNF-alfa remmers leiden tot meer kwaadaardige
ziekten.
Hoelang duur de behandeling?
Er zijn op dit moment onvoldoende gegevens om vast te stellen wat de optimale behandelingsduur
is. Het is essentieel om de ontsteking onder controle te brengen en te houden om te zorgen dat er
geen gewrichtsbeschadiging, slechtziendheid of andere orgaanschade optreedt.
Hoe zit het met alternatieve of complementaire behandelingen?
Er is hierover niets bekend.
Wat voor tussentijdse controles zijn er nodig?
Kinderen moeten regelmatig (tenminste 3 x per jaar) door hun kinderreumatoloog worden gezien
om te bewaken dat de ziekte onder controle blijft en de behandeling aan te passen. Het is belangrijk
om regelmatig bij de oogarts te komen, hoe vaak hangt af van de ernst en het beloop van de
oogontsteking. Behandelde kinderen moeten ten minste 2x per jaar bloed en urine laten nakijken.
Hoe lang duurt de ziekte?
Het is een levenslange ziekte. De ziekteactiviteit kan echter wisselen in de loop der jaren.
Wat is de lange termijn prognose (het verwachte ziektebeloop en uitkomst)?
Er zijn heel weinig gegevens over de vooruitzichten op de lange termijn. Sommige kinderen zijn
meer dan 20 jaar gevolgd en hebben vrijwel normale groei, normale psychomotore ontwikkeling en
een goede kwaliteit van leven bereikt in balans met hun medische behandeling.
Is het mogelijk om helemaal te herstellen?
Nee, want het is een genetische aandoening. Echter goede medische controle en behandeling levert
de meeste patiënten een goede kwaliteit van leven. Er zijn verschillen in ernst en voortschrijden van
de ziekte tussen patiënten met Blau syndroom. Het is momenteel onmogelijk om te voorspellen hoe
de ziekte in een individuele patiënt zal verlopen.
3
Het dagelijks leven.
Hoe kan de ziekte het dagelijks leven van kind en familie veranderen?
Het kind en familie kunnen een aantal problemen tegenkomen voordat de diagnose wordt gesteld.
Als de diagnose eenmaal is gesteld moeten zij het kind regelmatig naar dokters (kinderreumatoloog,
oogarts) nemen om de ziekteactiviteit te controleren en de behandeling bij te stellen. Kinderen met
ernstige gewrichtsproblemen hebben soms fysiotherapie nodig. De levenslange ziekte en
behandeling kunnen een flinke psychische belasting vormen.
Hoe zit het met school?
Actieve gewrichts- en oogontstekingen en doktersbezoeken kunnen soms tot schoolverzuim leiden.
De docenten moeten geïnformeerd worden over de ziekte en de gevolgen voor het kind.
Hoe zit het met sport?
Patiënten met Blau syndroom kunnen naar wens elke sport beoefenen zolang de ziekte goed onder
controle is.
Hoe zit het met dieet?
Er is geen speciaal dieet.
Kan klimaat het ziekte beloop beïnvloeden?
Nee, dat kan niet.
Kan het kind worden ingeënt?
Het kind kan normaal worden ingeënt. Alleen wanneer het behandeld wordt met methotrexaat of
TNF-alfa remmers is inenting met levende vaccins (BMR) niet veilig.
Hoe zit het met seksualiteit en zwangerschap en anticonceptie?
Patiënten met Blau syndroom hebben geen vruchtbaarheidsproblemen, maar methotrexaat is
schadelijk voor ongeboren kinderen. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van TNF-alfa
blokkers gedurende de zwangerschap. Dus vrouwen die zwanger willen worden moeten stoppen
met TNF-alfa remmers.
4