Geen diatitel

Micro-albuminurie
Niet alleen de meting is belangrijk!
Dr. Jacoline W. Brinkman
Klinisch chemicus in opleiding
LUMC / Diaconessenhuis Leiden
PREVEND Studie, Nefrologie en Klinische Farmacologie UMC Groningen
Micro-albuminurie
Niet alleen de meting is belangrijk!
•
Aanvragen van micro-albuminurie. Waarom?
•
Welk urinemonster?
•
Opslag van urine?
•
Bepalingsmethode?
•
Eindrapportage: albumine concentratie of albumine:creatinine ratio?
•
Eindrapportage: referentiewaarden
Micro-albuminurie. Waarom?
‘De uitscheiding van kleine hoeveelheden albumine in de urine’
Definities
Normo-albuminurie: <30 mg/24 uur of <20 mg/L
Micro-albuminurie: 30-300 mg/24 uur of 20-200 mg/L
Macro-albuminurie: >300 mg/24 uur of >200 mg/L
De nier als spiegel van het vaatstelsel
Gegeneraliseerde vaatschade
Atherosclerose
Lekkage van albumine centraal
Lekkage van albumine in de nieren
Micro-albuminurie als risico voorspeller
Micro-albuminurie: uitscheiding van kleine hoeveelheden albumine in de
urine (30-300 mg/24 uur)
-
Voorspeller van nefropathie in patienten met diabetes mellitus*
-
Voorspeller van cardiovasculaire en renale ziekten in de algemene
populatie**
* Mogensen et al. 1984
** PREVEND, HUNT en EPIC
Micro-albuminurie: doel voor behandeling?
- ACE remmers
- Ang II receptor antagonisten
In combinatie met laag zout dieet/diuretica
Verminderen micro-albuminurie
lager cardiovascular en renaal risico *
ACE remmers verlagen cardiovasculair risico in personen met microalbuminurie, onafhankelijk van andere risicofactoren (PREVEND-IT
studie). **
Adequate meting van micro-albuminurie van groot belang!
* Jafar et al. 2001. In patienten met nierziekten
* RENAAL trial in patienten met DM
** Asselbergs et al. 2004
Indicaties voor aanvragen albumine in urine
-
Verdenking renaal eiwitverlies
 Patienten met diabetes mellitus en hypertensie: ESRD,
cardiovasculaire risico
-
Zwangeren in relatie tot pre-eclampsie
-
Immuuncomplexziekten, koortsende ziekte, decompensatio cordis ea.
-
7% van de ‘gezonde’ bevolking heeft een verhoogde albumine concentratie
in de urine
-
10% van de ‘gezonde’ bevolking nierschade heeft zonder het te weten
-
Belangrijke screening-tool in de gezonde populatie
Welk urinemonster?
24 uurs urine verzameling
-
De gouden standaard
-
Circadiaans ritme ondervangen
-
Verdunningseffect ondervangen
-
Goede instructie van patienten noodzakelijk
-
Tijdsintensief
-
Foutgevoelig
-
Belastend
-
Follow-up van patienten
-
Niet geschikt voor screenen
Welk urinemonster?
Overnacht urine verzameling
-
Alternatief voor de 24 uurs urine verzameling
-
Schommelingen van albumine worden deels ondervangen
-
Follow-up van patienten
-
Minder geschikt voor screenen
Welk urinemonster?
Eerste ochtend urine monster
-
Alternatief voor de 24 uurs urine verzameling of overnacht urine
-
Monster nagenoeg altijd op hetzelfde moment genomen
-
Invloed hydratatie status relatief laag
-
Invloed fysieke activiteit relatief laag
-
Geschikt voor de screening op micro-albuminurie
Welk urinemonster?
Spot urine monster (2de ochtend urine/random urine)
-
Tijdens bezoek aan huisarts of routine screening
-
Tijdens bezoek aan priklokatie
-
Geschikt voor de screening op micro-albuminurie
Welk urinemonster?
Variatie coefficient (%)
100
P = < 0.01
80
P = < 0.01
P = 0.08
60
40
N=250
20
0
24-uur
eerste-ochtend spot (ochtend)
Urine albumine concentratie
Witte, Gansevoort et al, submitted
Welk urinemonster?
Variatie coefficient (%)
100
P = < 0.01
P = < 0.01
80
P = 0.58
60
N=250
40
20
0
24-uur
eerste-ochtend spot (ochtend)
Albumine:creatinine ratio
Witte, Gansevoort et al, submitted
Welk urinemonster?
PREVEND studie resultaten
- Eerste ochtend urine is de prefereren boven een spot-urine
NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 (2006)
- Adviseert ook het gebruik van een eerste ochtend urine
Opslag van urinemonsters
Opslag bij -80C
10
10
9
9
Variatiecoefficient, %
Variatiecoefficient, %
Opslag bij -20C
8
7
6
5
4
3
2
8
7
6
5
4
3
2
1
1
0
0
0
50
100
150
200
0
50
Tijd in uren
100
150
200
Tijd in uren
Micro-albuminurie monsters bij -20 en -80C
Spot urine monsters van patienten met diabetes mellitus.
Brinkman et al. Unpublished data
Opslag van urinemonsters
Opslag bij 20C
10
10
9
9
8
8
Variatiecoefficient, %
Variatiecoefficient, %
Opslag bij 4C
7
6
5
4
3
2
1
7
6
5
4
3
2
1
0
0
0
50
100
150
200
0
50
Tijd in uren
100
150
200
Tijd in uren
Micro-albuminurie monsters bij 4 en 20C
Spot urine monsters van patienten met diabetes mellitus.
Brinkman et al. Unpublished data
Bepalingsmethode?
Dipstick >300 mg/24 uur (screening en eerste ‘zeef’)
Radio-immuno-assay
Nefelometrie
Immunoturbidimetrie
HPLC
Immunochemische methoden
Bepalingsmethode?
Immunochemische methoden
- Meten alleen ‘immuno-reactief’ intact albumine
Analyse met (SDS)-PAGE analyse toonde een hogere albumine
concentratie vergeleken met RIA.*
Verminderde lysosomale activiteit in de nier
verstoring van de
immunochemische bindingsplek
Nieuwe HPLC methode
- Size exclusion chromatografie
- Meet zowel immuno-reactief als niet-immuno-reactief
intact albumine
* Comper et al. Clin Chem 2004
Bepalingsmethode?
Verschil albumine log HPLC en nefelometrie
Bland-Altman plot
3
2
+ 1.96 SD
1
y = -0.86Ln(x) + 1.60
- 1.96 SD
0
-1
-2
-3
0
1
2
3
4
5
6
7
Gemiddeld albumine log HPLC en nefelometrie
8
Bepalingsmethode?
Prevalentie afwijkende albuminurie waarden afhankelijk van meetmethode
Nefelometer
HPLC
Normo-albuminurie
75.2%
50.4%
Micro-albuminurie
22.5%
46.5%
Macro-albuminurie
3.3%
3.1%
• Overtuigend bewijs betreffende de voorspellende toegevoegde waarde ontbreekt
• Kosten-baten analyse
• Implementatie op klinisch chemisch laboratorium mogelijk?
- Bewerkelijk
- Tijdintensief
Eindrapportage
Albumine concentratie of albumine:creatinine ratio?
PREVEND populatie, N = 2527, gezonde deelnemers, spot urinemonster
ROC-analyse (abnormale albumine excretie in 24-uurs verzameling)
A:C ratio mg/mmol
100
100
75
75
50
50
Sensitivity (%)
Sensitivity(%)
Albumine concentratie mg/L
25
AUC = 0.92
0
0
25
50
100 - specificity (%)
75
100
25
AUC = 0.93
0
0
25
50
75
100
100 - specificity (%)
Zowel UAC als ACR geschikt voor populatie screenen op albuminurie
*Gansevoort et al. Kidney International 2005
Eindrapportage
Albumine concentratie of albumine:creatinine ratio?
N = 577, gezonde deelnemers, Indo-indiase populatie, spot urinemonster
ROC-analyse (abnormale albumine excretie in 24 uurs verzameling)
Albumine concentratie: AUC 0.86 (V) en 0.88 (M)
Albumine:creatinine ratio: AUC 0.86 (V) en 0.90 (M)
Zowel UAC als ACR bleken geschikt voor populatie screenen op
albuminurie
*Jafar et al. NDT 2007
Eindrapportage: referentiewaarden
Huidige referentiewaarden
ACR >3.5 mg/mmol (mannen)
ACR >2.5 mg/mmol (vrouwen)
UAC >20 mg/L
Echter: dit geeft veel fout-negatieve uitslagen!
ACR >1.75 mg/mmol (mannen)
ACR >1.25 mg/mmol (vrouwen)
UAC >10 mg/L
Richtlijnen
NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 (2006)
-
Extra aandacht voor de albumine excretie
-
Verhoogd albumine: bevestiging door tweede meting nodig
-
Uitsluiten urineweginfectie, ontregelde diabetes en koortsende ziekte
-
Bepalen in een eerste-ochtend urine monster en corrigeer voor
creatinine*
-
Echter, recent onderzoek toont aan dat de albumine concentratie in een
eerste ochtend urine gebruikt kan worden wat een creatinine bepaling
overbodig maakt
* Bakker et al. NTVG 2004
Take-home message
Bepaling van albumine in eerste-ochtend urine monster (mg/L of mg/mmol)
ACR (M) >1.75 mg/mmol
Positieve uitslag
ACR (V) >1.25 mg/mmol
Bevestiging 2de eerste-ochtend urine
ACR (M) >1.75 mg/mmol
Positieve uitslag
ACR (V) >1.25 mg/mmol
Extra onderzoek in 24 uurs urine verzameling
Met dank aan
Prof. Dr. D. De Zeeuw
Prof. Dr. P.E. De Jong
Dr. S.J.L. Bakker
Dr. R.T. Gansevoort
Dr. I.P. Kema