Het belang van de prenatale levensfase voor de

Het belang van de prenatale levensfase voor de
ontwikkeling van psychopathologie
Bea R. H. M. Van den Bergh
Kind en Adolescent, 23 (2002), p. 97-111
Samenvatting
In dit artikel wordt beschreven hoe de bidirectionele wisselwerkingen of transacties tussen vier
niveaus (genetische activiteit, neurale activiteit, gedrag en omgeving) de fenotypische uitkomst
van ontwikkeling probabilistisch bepalen. Het biedt een overzicht van wat bekend is over deze
wisselwerkingen in de prenatale ontwikkelingsperiode, waarbij de nadruk ligt op de risico's die
eruit kunnen voortvloeien. Na een korte uiteenzetting van de prenatale ontwikkeling, wordt
stilgestaan bij de mechanismen van de genetische expressie en het vraagstuk van de relatie
tussen genotype en fenotype. Ten slotte komt de functionele of gedragsteratologie aan bod, die
essentieel deel uitmaakt van de ontwikkelingspsychopathologie.
Inhoud
•
•
•
•
•
•
De germinale, embryonale en foetale ontwikkeling
Het mechanisme van genetische expressie
De relatie genotype – fenotype
De functionele of gedragsteratologie
Besluit
Literatuur
De fenomenen van ontstaan en groei van het menselijk leven hebben de mensheid al altijd geïntrigeerd.
In vroegere tijden boden voornamelijk de filosofie en de godsdienst een verklaring voor deze
fenomenen. Sinds de opkomst van de empirische wetenschappen werd dit onderwerp vanuit meerdere
invalshoeken benaderd. Toegepaste wetenschappen als de embryologie en de teratologie (de leer van
de aangeboren misvormingen), die specifiek gericht zijn op de prenatale ontwikkelingsperiode, tonen
steeds duidelijker aan hoe kwetsbaar en beïnvloedbaar een organisme is tijdens deze eerste cruciale
levensperiode. Het groei- en ontwikkelingsproces waardoor een organisme zich ontwikkelt van een
bevruchte eicel tot voldragen foetus kan niet langer gezien worden als een proces van louter rijping dat
zich los van invloeden van buitenaf voltrekt (Van den Bergh, 1981).
In de wetenschappen was de interesse voor de prenatale periode aanvankelijk beperkt. Onder
invloed van de verruimde technische mogelijkheden is de belangstelling voor de prenatale periode in de
laatste decennia sterk toegenomen. Maar dit heeft ook en vooral te maken met een wezenlijke
verschuiving in de conceptuele en methodologische inzichten: de ontwikkeling van het individu ligt niet
bij aanvang vast, maar is de uitkomst van de voortdurende wisselwerking – of transactie – tussen
genotype (dit wil zeggen het beschikbare genetisch materiaal) en omgeving, die al vanaf de conceptie
begint.
Doel van dit artikel is een beknopt overzicht te bieden van wat bekend is over deze wisselwerking in
de ontwikkeling van menselijk gedrag. Na een kort overzicht van de prenatale ontwikkeling, wordt
stilgestaan bij het mechanisme van de genetische expressie en het vraagstuk van de relatie tussen
genotype en fenotype. Ten slotte komt de functionele of gedragsteratologie aan bod, waarin wordt
beschreven op welke wijze de interactie tussen prenatale omgevingsfactoren en het genotype een risico
kunnen inhouden voor de ontwikkeling en voor het latere gedrag.
Wij sluiten in dit artikel aan bij de probabilistische epigenese-theorie. De klassieke opvatting van de
embryologie steunt op de zogenaamde ‘predetermined epigenesis’ (Gottlieb, 1970, 1997). ‘Epigenese’
duidt op het tot stand komen van nieuwe structuren en functies in de loop van de individuele
ontwikkeling. ‘Predetermined epigenesis’ houdt in dat de (prenatale) gedragsontwikkeling verloopt
volgens een vooraf bepaald vast stramien dat wordt geleid door invariante organische factoren die groei
en differentiatie bepalen. Gottlieb (1970, 1997) plaatste daar tegenover de ‘probabilistic epigenesis’, die
volgens hem de basis vormt van de functionele of gedragsembryologie. De probabilistische epigenesetheorie stelt dat (prenatale) ontwikkeling en gedrag ‘probabilistisch’ worden bepaald door de kritische
wisselwerking van endogene en exogene factoren op vier niveaus (genetische activiteit, neurale
activiteit, gedrag en omgeving). In deze visie zal het functioneren (nl. ‘experience’ of ‘functional activity’
of ‘behaviour’) een invloed hebben op de onderliggende structuur. De relatie tussen (hersen)structuur
en functie dient dus bidirectioneel te worden opgevat (Gottlieb, 1976a, 1976b; zie ook figuur 1).
Figuur 1 Conceptueel kader van de probabilistische epigenese-theorie (Gottlieb, 1997, p. 135).
Deze wisselwerking beperkt zich niet tot de prenatale periode. De hersenen blijken plastisch te zijn en
blijven gedurende het hele leven veranderen onder invloed van ervaringen (Kolb, Gibb, & Dallison,
1999; Nelson & Bloom, 1997; Van der Molen & Ridderinkhof, 1998).
Het uitgangspunt van de probabilistische epigenese wordt aanvaard in neurobiologische
wetenschappen (zie o.a. Prechtl, 1984; Rutter, & Casaer, 1991), cognitieve neurowetenschappen
(Johnson, 2000; McClelland, & Siegler, 2001), gedragsgenetica (Plomin, 2000) en andere
vakdisciplines. De theorie komt als dusdanig aan bod in handboeken over ontwikkelingspsychologie
(Shanahan, Valsiner, & Gottlieb, 1997; Wachs, 1999), emotionele ontwikkeling (Lewis & Granic, 2000),
en ontwikkelinsgpsychopathologie (bv. Emde & Spicer, 2000; Shore, 2001; Steinberg & Avenevoli,
2000).
De germinale, embryonale en foetale ontwikkeling
De prenatale ontwikkeling kent drie fasen: de germinale, de embryonale en de foetale fase. De
germinale fase (week één) begint bij de conceptie en eindigt bij de inplanting van het zich ontwikkelend
organisme in het slijmvlies van de wand van de baarmoeder.
Tijdens de embryonale fase (week twee tot en met acht) schikken de cellen zich in drie
afzonderlijke lagen (namelijk ectoderm, mesoderm en endoderm) waaruit zich, tussen de vierde en de
achtste week alle organen ontwikkelen. Het hoofd, de romp en de ledematen beginnen zich te vormen
en ogen en oren worden zichtbaar. Aan de binnenkant van de neurale buis ontwikkelen zich vanaf de
zevende week neuroblasten, de voorlopers van de neuronen, die zich in snel tempo vermenigvuldigen
(proliferatie).
Tijdens de foetale fase (week negen tot en met veertig) zullen alle reeds in aanleg aanwezige
organen zich verder ontwikkelen, waarbij ze verschillende ontwikkelingsstadia doormaken. Zo ook de
hersenen, die vanuit het oogpunt van latere psychopathologie veel interesse wekken. Bij twintig weken
zijn de meeste neuronen (80 biljoen!) gevormd en is de migratie naar de eindbestemming grotendeels
voltooid. Vanaf dat moment wordt een aanvang genomen met de ontwikkeling van axonen en
dendrieten. De synapsen ontwikkelen zich vanaf ongeveer 23 weken (aanduiding van conceptuele
leeftijden bij benadering, vgl. Huttenlocher, 1999). Tussen 25 en 40 weken neemt het aantal cellen in
het centraal zenuwstelsel snel toe. Dit komt vooral door de proliferatie van de steunstructuren: de
gliacellen. De verschillende hersenzones vertonen een verschillend ontwikkelingsverloop. Sommige
zones kennen een groeispurt: deze valt voor verschillende zones op een ander tijdstip. Voor
ruggenmerg en hersenstam bijvoorbeeld valt de groeispurt nog tijdens de prenatale fase; voor het
neocerebellum (de kleine hersenen) zet die zich voort in het eerste levensjaar (Casaer, 1993; Van der
Molen & Ridderinkhof, 1998). De ontwikkeling van de prefrontale cortex – die verantwoordelijk is voor
executieve functies, zoals aandacht en inhibitie – voltrekt zich geleidelijk en dit gedurende de eerste zes
levensjaren. De synaptogenese in de hersenschors vangt prenataal aan, maar uit recent onderzoek
blijkt dat het toch voornamelijk een postnataal gebeuren is. De dichtheid van de synapsen in de
hersenschors is maximaal vlak voor de kindertijd en vermindert van dan af: bij het bereiken van de
volwassenheid is ongeveer 40% geëlimineerd. In de aanvankelijke overproductie van synapsen wordt
dus gesnoeid (een proces aangeduid als ‘blooming’ and ‘pruning’). Synapsen die niet geïntegreerd zijn
in functionele neurale circuits worden na verloop van tijd geëlimineerd. Door deze verwijdering wordt de
efficiëntie van de circuits verhoogd (Huttenlocher, 1999; Nelson & Bloom, 1997). De myelinisatie
(aanleg van beschermende schede rondom zenuwbanen) loopt door tot in de puberteit (Greenough,
Black, & Wallace, 1987).
Tijdens de prenatale ontwikkeling ontvouwt zich de genetische blauwdruk in interactie met de
vroege omgevingsfactoren. Maar hoe verloopt het mechanisme van genetische expressie en de
interactie tussen de genetische bepaaldheid (genotype) en de uiteindelijke presentatie van het individu
(fenotype)?
Het mechanisme van genetische expressie
Gedurende de eerste acht levensweken hebben zich uit één cel, door ‘selectieve genexpressie’
tweehonderd verschillende soorten cellen ontwikkeld die toch nog steeds allemaal hetzelfde DNA
bevatten. Dit proces wordt ‘differentiatie’ genoemd. Dat alle soorten cellen er ondanks het feit dat ze
hetzelfde DNA bezitten, uiteindelijk verschillend uitzien hangt af van de eiwitten (polypeptideketens, of
ketens van aminozuren) waaruit ze zijn samengesteld. Elke cel specialiseert zich door maar een
bepaald deel van zijn DNA te gebruiken, een proces dat vergelijkbaar is met ‘in- en uitschakelen van
genen’. Wanneer een gen wordt ingeschakeld, wordt een relatief kort stukje DNA (een gen, of een
specifieke opvolging van nucleotiden) ‘overgeschreven’ (transcriptie) in RNA, en RNA bepaalt op zijn
beurt, door een proces van ‘translatie’ de sequentie van de aminozuren in de eiwitmolecuul. De term
‘genetische code’ duidt op niet meer of niet minder dan de relatie tussen genen en de eiwitten waarvan
ze de aanmaak bepalen. De genexpressie zelf wordt meegestuurd door enzymen en hormonen en door
verschillende andere variabelen in en rond de cel (milieu-interieur): een gen is dus op zichzelf niet actief
maar slechts door inwerking van de omgeving. Een gevolg van de selectieve genexpressie is dat
slechts zo'
n 7% van de genetische DNA-sequenties in een willekeurige cel ooit wordt overgeschreven in
RNA en heel wat DNA dus onbenut blijft. Het besef dat dit een fundamenteel levensproces is en dat
deze beïnvloeding niet alleen gebeurt terwijl de bevruchte eicel uitgroeit tot een embryo en foetus, maar
het hele leven doorloopt, is zeer belangrijk. Genexpressie houdt dus niet op zodra de cel zich heeft
gespecialiseerd. Een volgroeide cel zal op signalerende stoffen (bv. glucocorticoïden) reageren met het
activeren of deactiveren van specifieke genen in zichzelf.
De relatie genotype – fenotype
De combinatie van aanwezige genen in een bevruchte eicel wordt het genotype genoemd en fenotype
slaat op hoe een individu er daadwerkelijk uitziet – van binnen én van buiten. Over de relatie tussen
genotype en fenotype bestaan misvattingen. Het fenotype wordt bepaald door een interactie tussen een
gen en de omgeving rond het gen, de omgeving rond de cel en de omgeving rond de hele persoon en
hangt ook af van de interactie tussen de afzonderlijke genen van het genotype. Het specifieke
genetische materiaal dat in een bepaalde cel tot uitdrukking wordt gebracht en de wijze waarop, is dus
mede afhankelijk van de ‘omgeving’ waarin die cel zich bevindt (Gottlieb, 1997; Rose, 1998). Onderzoek
toont aan dat omgevingsfactoren ofwel een risico inhouden ofwel een beschermend effect hebben op de
expressie van de onderliggende genetische factoren. Het meest voor de hand liggende en actuele
model om bijvoorbeeld complexe stoornissen te begrijpen is: genen verhogen de kwetsbaarheid, maar
slechts in interactie met omgevingsfactoren en bijkomende genetische of biologische factoren zullen ze
tot een stoornis leiden (Merikangas, 2000). Een voorbeeld is het onderzoek waar men gezonde eeneiige
(monozygote) tweelingen vergelijkt met ‘discordante’ monozygote tweelingen waarbij één van de twee
schizofrenie ontwikkelt en de andere niet. Monozygote tweelingen hebben per definitie hetzelfde
genotype. Ook bij discordante monozygote tweelingen moet het verantwoordelijk geachte gen bij beide
helften aanwezig zijn; men gaat ervan uit dat slechts één van de twee in contact kwam met een
specifieke omgevingsfactor – een ‘releaser’ of ‘stressor’ – waardoor het gen slechts bij één van de twee
daadwerkelijk tot uitdrukking kon komen. Dit leidt men af uit de vaststelling dat bij discordante
tweelingen ook de vingerafdrukken van de twee helften van de tweeling meer verschillen vertonen dat
die van monozygote tweelingen die beide gezond zijn. In het tweede zwangerschapstrimester vindt
namelijk zowel de migratie van de cellen van de vingertoppen als die van de cellen naar de cortex
plaats. Verstoring van beide processen kan te maken hebben met de inwerking van een bepaalde
‘stressor’ in die periode, zoals een prenatale virale infectie, een periode van zuurstoftekort of moederlijk
gebruik van alcohol of drugs (o.a. Bracha e.a., 1992).
In een aantal gevallen (b.v. bij fenylketonurie, ziekte van Huntington, sikkelcelanemie) leidt de
aanwezigheid van één of een aantal genen op zich tot een bepaald ziektebeeld, en laat de relatie
tussen genotype en fenotype weinig variatie toe. De meeste ziektes, psychiatrische stoornissen en
menselijke trekken zijn polygenetisch bepaald én het uiteindelijk fenotype is sterk afhankelijk van de
interactie met de omgeving.
In onderzoek in gedragswetenschappen verklaart men resultaten vaak door te stellen dat de
uitkomstvariabele ‘genetisch’ of door ‘omgevingsfactoren’ is bepaald. Veelal zijn die uitspraken slechts
gebaseerd op correlaties en puur descriptief van aard; ten onrechte spreekt men dus over een
‘verklaring’. Pas als de biochemische basis van een bepaalde ziekte of trek voldoende onderkend is,
kan een zoektocht begonnen worden naar de genen (‘susceptibility genes’) die bepaalde relevante
proteïnen coderen én kan onderzocht worden hoe omgevingsvariabelen de expressie ervan mediëren,
via genomgeving-correlaties of -interacties. Rutter, Silberg, O'
Connor en Simonoff (1999a, 1999b)
achten dit laatste soort onderzoek minstens zo belangrijk als kwantitatief genetisch onderzoek en
biochemisch onderzoek.
Wat zijn in dit licht de huidige inzichten in de ontstaansgeschiedenis van psychopathologie, die het
voorwerp is van onderzoek in het vakgebied ontwikkelingspsychopathologie? Inzichten uit de
gedragsgenetica (bv. Plomin, 2000), de genetisch epidemiologie (bv. Merikangas, 2000), en de
functionele of gedragsteratologie – die in de volgende paragraaf aan bod komt – zijn essentieel voor
deze discipline (Jacobson & Jacobson, 2000; Wachs, 1999). Echter, hoe essentieel ook, deze inzichten
worden niet altijd in beschouwing genomen: in de bijdrage van Cummings, Davies en Campbell (2000)
over ontwikkelingspsychopathologie richt men de aandacht enkel op processen die zich na de geboorte
in het gezin en tussen de gezinsleden afspelen.
De functionele of gedragsteratologie
‘Teratologie’ is de leer van de aangeboren misvormingen en werd afgeleid van het Griekse woord
‘teratos’ dat ‘monster’ betekent. De term ‘behavioral teratology’ werd in 1963 voor het eerst gebruikt
door Werboff en Gottlieb (zie Jacobson & Jacobson, 2000). De functionele of gedragsteratologie gaat
ervan uit dat ‘teratogene’ factoren – in de letterlijke betekenis van het woord zijn dit factoren die tot
misvormingen van het ongeboren kind leiden – leiden tot veranderingen in het functioneren en in het
gedrag (Ansink & Aldenkamp, 1993). Teratogenen omvatten zowel inwendige (endogene) als
uitwendige (exogene) omgevingsfactoren. Boer, Feenstra, Mirmiran, Swaab en Van Haaren (1988) en
Mirmiran en Swaab (1992) spreken ook van ‘functionele neuroteratologie’. Deze leer gaat ervan uit dat
gedragsstoornissen essentieel samengaan met stoornissen in het autonoom of centraal zenuwstelsel of
in het neuro-endocrien systeem.
Om een aantal misverstanden uit de weg te ruimen is het volgens Auroux (1997) essentieel dat
men inziet dat het verschil tussen ‘misvormingen’ (zichtbare verandering van de vorm of de structuur’)
en ‘functionele veranderingen of stoornissen’ alleen gebaseerd is op een verschil in de schaal (het
niveau) van observatie. Vervormingen van microstructuren – bijvoorbeeld synapsen van neuronen, of
een wijziging in het aantal receptoren voor bepaalde hormonen – die met het blote oog niet
waarneembaar zijn, zou men vroeger niet aangeduid hebben als een ‘misvorming’ van het zenuwstelsel
en een stof die deze vervorming veroorzaakt herkende men niet als een teratogeen.
In het huidige begrippenkader van de gedragsteratologie vervalt dus min of meer het onderscheid
tussen wijziging van structuur of van een functie: immers, ook al spreekt men van een ‘functionele
stoornis’ het gaat in feite vaak om een structurele misvorming, maar één die zich uit op microniveau.
Daarnaast geldt dat structuur en functie zich samen ontwikkelen in een bidirectioneel transactieproces
(Gottlieb, 1970, 1997; Johnson, 2000; zie ook boven). De functionele of gedragsteratologie houdt zich
dus bezig met het identificeren van factoren die leiden tot afwijkingen in de ontwikkeling tijdens de
prenatale periode, welke kunnen leiden tot stoornissen in het functioneren op het hoogste niveau van de
soort, namelijk het gedrag. In wat volgt wordt geschetst hoe omgevingsfactoren leiden tot een verstoring
van de hersenontwikkeling en wordt stilgestaan bij recente bevindingen op medisch en psychologisch
gebied.
Gevolgen van de verstoring van processen en timing van de
hersenontwikkeling
Bij de ontwikkeling van de hersenen is de timing van het tot stand komen, vermenigvuldigen en
migreren van neuronen van gliacellen, en de verdere ontwikkeling van axonen, dendrieten en
synaptische verbindingen van groot belang evenals die van de ontwikkeling van de bloedvaten. Deze
zeer precieze timing maken embryo en foetus kwetsbaar. Wanneer omgevingsfactoren inwerken tijdens
perioden waarin een bepaalde hersenzone een groeispurt doormaakt en/of een cruciaal deel van een
ontwikkelingsproces zich voltrekt, dan worden vooral die zone of dat proces getroffen. De inwerking van
teratogene factoren (alcohol; nicotine; cocaïne, marihuana en andere drugs; lood; PCB'
s (dioxine);
pijnstillende en verdovende middelen en andere medicatie; virussen; schadelijke stralingen; corticoïden,
schildklier-, geslachts- en andere hormonen) of een tekort aan zuurstof of aan bepaalde essentiële
voedingsstoffen (bv. proteïnen, ijzer, zink, vitaminen) in deze kritische periodes kunnen bepalend zijn
voor de hoeveelheid neuronen of gliacellen die van een bepaalde soort worden aangemaakt en/of
kunnen de wijze beïnvloeden waarop deze zich verder ontwikkelen. Indien teratogenen inwerken in de
embryonale fase kan kleinhoofdigheid (en mentale achterstand) het gevolg zijn. Indien tijdens de foetale
fase de verbindingen tussen neuronen en gliacellen in de cortex of andere delen van de hersenen
beïnvloed worden, dan kunnen deze subtiele veranderingen leiden tot specifieke functionele stoornissen
welke mogelijks pas later in het leven tot uiting komen. Deze vroege hersenveranderingen kunnen
immers een blijvende invloed hebben op de wijze waarop de hersenen op bepaalde ervaringen
reageren (Casaer, 1993; Kolb, Gibb, & Dallison, 1999; Mirmiran & Swaab, 1992; Swaab, 1991;
Weinstock, 1997).
Aan (verstoringen in) de ontwikkeling van neurotransmittorsystemen (die verantwoordelijk zijn voor
prikkeloverdracht tussen neuronen in de hersenen), werd de laatste jaren heel wat aandacht besteed.
We zagen dat er vanaf 23 weken na de conceptie, neurotransmissie is. Echter, reeds in de eerste tien
tot twaalf weken na de conceptie zijn kleine concentraties van alle bekende neurotransmitters
waarneembaar en beginnen receptoren voor neurotransmitters zich te ontwikkelen. In die periode
beginnen zich ook de receptoren te ontwikkelen van bepaalde neuromodulatoren (nl. neuropeptiden) en
hormonen die op ingewikkelde en nog onvoldoende gekende wijze in wisselwerking staan met
neurotransmitters.
De vaststelling dat neurotransmittorsystemen reeds vroeg in hun ontwikkeling beïnvloedbaar zijn –
alleszins voor er neurotransmissie plaatsvindt – is van kapitaal belang. Immers, inwerking van
bovengenoemde teratogenen in perioden die kritisch zijn voor de aanmaak van specifieke receptoren
voor bepaalde neurotransmittors, neuromodulatoren of hormonen kunnen, doordat er morfologische
veranderingen optreden in de neuronen, leiden tot over- of onderproductie van een aantal van deze
stoffen, en tot een verstoring in de balans ervan. De sterkte van de verbanden kan gewijzigd worden
door verstoringen in de ingewikkelde feedbacksystemen, die de wisselwerking tussen deze stoffen
regelen. Dit alles kan wijzigingen teweegbrengen in de aanleg van excitatoire en inhibitorische
hersencircuits, welke mede door genetische factoren bepaald wordt. De laatste decennia werd in
stressonderzoek bij dieren overtuigende evidentie gevonden voor de rol van glucocorticoïden en
extrahypothalamisch CRH (corticotroop releasing hormoon) bij deze vroegtijdige ‘programmering’ van
hersenfuncties. Het belang van deze bevindingen ligt in het feit dat is aangetoond dat neurotransmitters
een rol spelen bij psychopathologieën, bijvoorbeeld bij depressie en schizofrenie.
Gesteld moet worden dat de kennis over deze ontwikkelingsprocessen nog verre van volledig is en
ook minder groot dan bijvoorbeeld de kennis die men de laatste decennia verwierf over de genetische
expressie. Voor uitgebreide informatie over wat precies kan mislopen in deze complexe vroege
interacties verwijs ik naar: Ansink en Aldenkamp, 1993; Casaer, 1993; De Kloet, Rosenfeld, Van
Eekelen, Sutano en Levine, 1988; Huttenlocher, 1999; Jacobson en Jacobson, 2000; Ladd en anderen,
2000; Mirmiran en Swaab, 1992; Rutter en Casaer, 1991; Schneider en anderen, 1998; Schneider,
Roughton, Koehler en Lubach, 1999; Spreen, Risser en Edgell, 1995; Swaab, 1991; Van Cranenburgh,
1998; Vázquez, 1998.
Recente onderzoeksbevindingen op medisch gebied: prenatale
programmering van ziektes
De medische wetenschap besteedt de laatste decennia specifiek aandacht aan de intra-uteriene
‘programmering’ van chronische ziektes als hart- en vaataandoeningen, hoge bloeddruk, suikerziekte en
zwaarlijvigheid. Deze vroege programmering zou tot stand komen ten gevolge van een algeheel
voedingstekort of een tekort aan bepaalde voedingsstoffen en/of de inwerking van stresshormonen
tijdens een kritische periode in de prenatale levensfase. Voedingstekorten brengen in het lichaam van
de foetus een stressreactie (met als gevolg o.a. afscheiding van cortisol) op gang en zetten
compensatiemechanismen in werking. Dit alles kan ertoe leiden dat belangrijke organen en
regulatiesystemen minder optimaal afgesteld worden (of dus ‘geprogrammeerd’ worden) dan wanneer
geen compensatie nodig was. Later in het leven kunnen dan ziektes ontstaan omdat er al heel vroeg
een blijvende verandering in een bepaald orgaan of systeem is opgetreden (Aerts & Van Assche; 2001;
Barker, 1998; Loos, 2001; Nathanielsz, 1999).
Gevolgen van verhoogde stress tijdens de zwangerschap
Wetenschappelijk onderzoek vanuit verschillende invalshoeken toont steeds duidelijker aan dat
moederlijke emoties en stress tijdens de zwangerschap een invloed hebben op pre- en postnataal
gedrag en gezondheid (zie Gitau, Fisk, & Glover, 2001; Glover, 1997; Mulder, Huizink, De Medina, Van
den Bergh, & Buitelaar, 2001; Van den Bergh, 2000). Namen we twintig jaar geleden moederlijke stress
en emoties al op in het lijstje van teratogene factoren (Van den Bergh, 1981), nu is de evidentie
daarvoor alleen maar toegenomen. Nakomelingen van moeders die veel stress en angst meemaken
tijdens de zwangerschap hebben een verhoogde kans om vroegtijdig geboren te worden en een laag
geboortegewicht te hebben. Het risico hiervoor is vergelijkbaar met het risico dat roken tijdens de
zwangerschap met zich meebrengt (Lou e.a., 1994). De verhoogde kans op een laag geboortegewicht
bij stress in de zwangerschap kan onder meer verklaard worden door de inwerking van
cathecholamines. Deze worden bij stress in de bloedbaan afgescheiden en leiden tot een vernauwing
van de bloedvaten in de navelstreng en baarmoeder waardoor er een verminderde bloedtoevoer is.
Hormonen afgescheiden door de placenta (zoals onder meer placentair CRH) spelen een rol bij de
verhoogde incidentie van prematuriteit (zie Gitau, Fisk, Teixeira, Cameron, & Glover, 2001; Mulder e.a.,
2001).
Genoemde onderzoeksresultaten kan men niet naast zich neerleggen indien men weet dat
bijvoorbeeld in Vlaanderen in 1999, 7% van de zwangere vrouwen vroegtijdig (nl. voor de 37e
zwangerschapsweek) bevielen, dat het aantal kinderen met een laag geboortegewicht (nl. minder dan
2500 gram) lag op 7,1% (Kind en Gezin, 2000) en dat bekende biomedische risicofactoren (zoals eerder
beschreven) slechts ongeveer de helft van deze gevallen verklaren (Mulder e.a., 2001). Op een totaal
van 61906 geboortes in Vlaanderen betekent dit een aantal van meer dan 4330 kinderen. In 1999 werd
bovendien een lichte toename van het aantal vroeggeboorten (+ 0,3%) ten opzichte van 1998
vastgesteld. Vroeggeboorte en een laag geboortegewicht vormen op zich nog steeds belangrijke
oorzaken van sterfte bij pasgeborenen, van ziektes bij zuigelingen en peuters (Killingsworth, DunkelShetter, Wadhwa, & Sandman, 1999; Nathanielsz, 1999), en van ontwikkelingsachterstand (met vooral
gedragsproblemen) op latere leeftijd (Ansink & Aldenkamp, 1993).
Er werd nog slechts weinig longitudinaal, methodologisch verantwoord onderzoek bij mensen
uitgevoerd om de invloed van moederlijke angst en stress tijdens de zwangerschap na te gaan. Uit
resultaten van dit onderzoek blijkt dat nakomelingen van moeders die tijdens de zwangerschap veel
angst en stress doormaken, zich in de eerste zeven tot acht maanden na de geboorte onderscheiden op
een aantal gedragskenmerken die samenhangen met een hogere reactiviteit (‘arousal’) en/of met
problemen in de zelfregulatie: verhoogde prikkelbaarheid, huilgedrag, ‘moeilijk’ temperament,
bewegingsonrust en moeizame aanpassing (Van den Bergh, 1989, 1990, 1992; Huizink, 2000), en
vertraging in ontwikkeling (Huizink, 2000). In de kindertijd hebben ze vooral problemen met het richten
van de aandacht en vertonen ze een inhibitiezwakte en bewegingsonrust (Van den Bergh, 2001; Van
den Bergh, Vanhauwaert, & Marcoen, 1999), en hebben ze meer gedragsproblemen en
stemmingsstoornissen (O'
Connor, Heron, Golding, Beveridge, & Glover, in druk). Genoemde
kenmerken bemoeilijken de wederzijdse aanpassing tussen ouders en kind en werpen een schaduw
vooruit in de opvoedingsrelatie.
Epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek doet vermoeden dat vermelde wijzigingen in
postnataal gedrag ten gevolge van prenatale stress, zouden kunnen ontstaan door ‘prenatale
programmering’ van bepaalde hersenfuncties die vooral betrekking hebben op het limbisch systeem en
het neuro-endocrien systeem, welke laatste met elkaar in wisselwerking staan. Het limbisch systeem
speelt een belangrijke rol bij de coördinatie van ‘arousal’, affectregulatie, ‘appraisal’, gedrags-,
cognitieve en geheugenprocessen en van autonome en endocriene systemen. Een vroege beïnvloeding
van dit systeem leidt tot een gewijzigde regulatie van ‘arousal’, emoties, gedrag en cognities,
samenhangend met de wijze van percipiëren en reageren op de omgeving. Het is overvloedig
aangetoond dat dieren (ratten, apen) die experimenteel onderworpen worden aan prenatale en vroegpostnatale stress wijzigingen vertonen in emotioneel, sociaal, cognitief en motorisch gedrag. Mannetjes
blijken gevoeliger te zijn voor de invloed van prenatale stress dan vrouwtjes (Gunnar, 2000; Huether,
1998; Ladd e.a. 2000; Matthews, 2000). Deze programmering wordt mede tot stand gebracht door
glucocorticoïden (cortisol bij de mens) die bij de stressreactie betrokken zijn. Glucocorticoïden bereiken
de foetus via de placenta en beïnvloeden de ontwikkeling van de neurotransmittorsystemen (zie boven).
Epidemiologisch en dierexperimenteel onderzoek blijven een belangrijke en onmisbare stap in
onderzoek. Ook al levert epidemiologisch onderzoek hoofdzakelijk correlationele gegevens op en biedt
het geen inzicht in ontstaansmechanismen, het kan wel leiden tot het ontwikkelen van hypotheses
(Nathanielsz, 1999). Dierexperimenteel onderzoek heeft in genoemde onderzoeksgebieden al heel wat
mechanismen blootgelegd, die ook gelden voor de mens. Immers, op microcellulair niveau verlopen
veel chemische processen in alle levende organismen op nagenoeg identieke wijze. Gegevens uit
dierexperimenteel onderzoek kunnen verder niet zonder meer getransponeerd worden naar de humane
foetus. Heel wat dieronderzoek wordt bijvoorbeeld uitgevoerd bij ratten. Echter, veel van de
hersenstructuren die bij de rat in de postnatale periode ontwikkelen, ontwikkelen zich bij de mens reeds
prenataal. Ratten blijken ook veel gevoeliger te zijn voor bepaalde stoffen (o.a. glucocorticoïden) dan de
mens (Ladd e.a., 2000; Matthews, 2000; Mulder e.a., 2001; Nathanielsz, 1999; Vázquez, 1998;
Weinstock, 1997; Welberg, Seckl, & Holmes, 2000).
Om de inwerking van prenatale omgevingsfactoren bij de mens overtuigend te staven is er grote
behoefte aan multidisciplinair, prospectief onderzoek bij mensenkinderen. Dit zou zich onder meer
kunnen richten op onopgeloste vragen betreffende het tijdstip waarop de hersenen het meest vatbaar
zijn voor programmering en betreffende de mechanismen die betrokken zijn bij de geslachtsspecifieke
programmering. De continuïteit tussen pre- en postnataal gedrag kan onderzocht worden. Problemen
met reactiviteit en zelfregulering kunnen bestudeerd worden alsook de gevolgen daarvan voor het
gedrag en de gezondheid in opeenvolgende fasen van het leven. Hierbij dient steeds voldoende
aandacht te gaan naar de interactie met de omgeving – in het bijzonder de relatie met de ouders en
andere opvoeders (maar ook met broers en zussen en vriendjes) – en de mate waarin men vanuit deze
context in staat is (of wordt gesteld) om adequate copingmechanismen te ontwikkelen (Gunnar, 2000;
Ladd e.a., 2000). Deze laatste mediëren – tot op zekere hoogte – het uiteindelijk effect van prenatale
invloeden (Huether, 1998).
Metingen in de pre-, peri- en postnatale periode
Onderzoek naar de precieze verbanden tussen wat door welke oorzaak fout loopt in de prenatale
ontwikkeling en wat de gevolgen daarvan zijn voor het latere pre-, peri- en postnatale gedrag en
functioneren is nog in volle ontwikkeling. Inzicht in deze verbanden is niet alleen afhankelijk van het
niveau waarop men metingen kan verrichten in de prenatale periode, maar ook van het niveau waarop
men het gedrag in de peri- en postnatale periode bestudeert. Daarin is de laatste decennia op meerdere
vlakken een ontwikkeling te bespeuren.
Waar men in het verleden, voor het testen van motorische en mentale ontwikkeling voor kinderen
vanaf een half tot twee jaar vaak gebruik maakte van globale maten – vaak de Bayley
ontwikkelingsschalen – gaat men nu deelprocessen bestuderen, zoals bijvoorbeeld bepaalde
geheugenprocessen (visuele herkenning), de snelheid waarmee informatie verwerkt wordt, en de
aandachtsfuncties. Prematuur geboren kinderen presteren minder goed op deze functies.
Deficiëntie in het geheugen wordt in verband gebracht met periodes van zuurstoftekort waardoor
bepaalde hersenzones – zoals de hippocampus – beschadigd raakten. Dat prematuur geboren kinderen
minder snel informatie verwerken wordt in verband gebracht met een gebrekkige myelinisatie (Rose &
Feldman, 2000). Jacobson en Jacobson (2000) kwamen tot de bevinding dat prenatale inwerking van
alcohol, cocaïne en PCB'
s specifieke gedragseffecten tot gevolg hebben: alcohol leidt vooral tot minder
snelle informatieverwerking, PCB'
s vooral tot een minder goed geheugen, terwijl bij cocaïnegebruik
tijdens de zwangerschap beide deelprocessen deficiënt verlopen. Deze studies kunnen helpen om
preciezere verbanden te leggen tussen neurofysiologische functies en cognitieve, ‘neurobehavioral’
processen.
Naast de cognitieve aspecten van het functioneren heeft men ook meer oog voor de ontwikkeling
van zelfregulering (Posner & Rothbart, 2000), stressreactiviteit en stressregulatie (Gunnar, 2000), van
emotionele processen (zie Dawson & Ashman, 2000; Lewis & Granic, 2000) en van sociale interacties
(Schneider & Moore, 2000). Immers, deze hangen sterk samen met het gedragsmatig functioneren en
met de mate van psychisch en somatisch welbevinden. Ook deze bevindingen sluiten aan bij de
onderzoeken naar de gevolgen van moederlijke stress en angst in de zwangerschap. Dit
onderzoeksveld zou gebaat zijn met studies waarin de aandacht gaat naar uitkomstvariabelen die,
eerder dan te kijken naar de beste prestaties, oog hebben voor het geëigende van de aanpassing onder
stressvolle omstandigheden en de wijze waarin men in staat is in deze context relevante informatie te
verwerken (Barrett, 1982).
Vanuit de medisch-biologische en de psychologisch-pedagogische invalshoek convergeert men
steeds duidelijker in de erkenning van het fundamentele belang van de wederkerige transactie tussen
het kind en zijn opvoeder voor vele aspecten van de ontwikkeling op psychologisch, biologisch en
sociaal niveau (Barrett, 1982; Gunnar, 2000; Ladd e.a. 2000; Lytton, 1990; Shore, 2001; Trevarthen &
Aitken, 2001). Enkele kenmerken van pasgeborenen die het gevolg kunnen zijn van een verstoorde
prenatale ontwikkeling – zoals aversief huilgedrag, voedingsproblemen – kunnen een zeer nadelige
invloed uitoefenen op de ontwikkeling van de interactie tussen het kind en zijn ouder, doordat de ouder
zich machteloos en incompetent voelt. De erkenning van deze ‘kindeffecten’ is meer dan nodig om te
voorkomen dat ouders onnodige schuldgevoelens ontwikkelen en de ouder-kindrelatie daardoor nog
meer onder druk komt te staan. Adequate informatie en opvang en ondersteuning van ouder en kind zijn
hier aangewezen.
Besluit
In dit artikel moge duidelijk zijn geworden hoezeer bidirectionele wisselwerkingen of transacties tussen
vier niveaus (genetische activiteit, neurale activiteit, gedrag en omgeving) de fenotypische uitkomst van
ontwikkeling probabilistisch bepalen. De erkenning van het belang van deze transacties in de prenatale
periode en van de implicaties die deze hebben, zal vermoedelijk nog even op zich laten wachten.
Immers, de invloed die prenatale omgevingsfactoren uitoefenen op neurobiologische systemen en
‘neurobehavioral’ ontwikkeling kunnen gemakkelijk verward worden met genetische predisposities.
Kennis over de rol van prenatale omgevingsfactoren zou kunnen bijdragen tot – ook – een betere kennis
van de rol van genetische factoren en postnatale omgevingsfactoren in de ‘neurobehavioral’
ontwikkeling. Zoals reeds vermeld, ben ik van mening dat de gedragsteratologie essentieel onderdeel
uitmaakt van de ontwikkelingspsychopathologie. Interdisciplinair, longitudinaal onderzoek naar prenatale
ontwikkeling, beïnvloeding of ‘programmering’ van bepaalde ziekten, van het optimaal arousalniveau,
van zelfreguleringsmechanismen en van temperament verdienen mijns inziens ruimere aandacht omdat
ze een rol spelen bij informatieverwerking, geheugenprocessen, aandachts- en inhibitieproblemen,
emotionele reacties (affectregulatie), en stressreacties. Hierbij zal de aandacht vooral ook gericht
moeten zijn op idiosyncratische processen eerder dan op wetmatigheden: transacties in de
allervroegste ‘niet-gedeelde’ omgeving (nl. het intra-uterien milieu) zijn uniek, ‘maken’ individuen uniek.
Hierbij dient opnieuw aangestipt te worden dat ontwikkeling en gedrag niet deterministisch maar
hoogstens probabilistisch bepaald worden door wat zich prenataal afspeelde: immers, op elk moment
wordt gedrag meebepaald door transacties tussen de vier vermelde niveaus.
In deze bijdrage staat het belang van de interactie tussen een kind en zijn omgeving in de prenatale
levensfase, en ook van de rol die de ouders in deze omgeving spelen centraal. Men mag hopen dat dit
inzicht doordringt tot op het beleidsniveau en dat, bijvoorbeeld, huidige initiatieven inzake
‘opvoedingsondersteuning’ worden uitgebreid tot de prenatale levensperiode. De vraag is immers
gerechtvaardigd of ouders door het ontwikkelen of aanleren van adequate copingmechanismen de
mogelijke impact van stress en angst op het ongeboren kind kunnen verkleinen. Voor kinderen zelf zou
de ervaring van een grotere competentie door een adequate ‘coping’ met omgevingsfactoren kunnen
bijdragen tot hun psychisch welzijn. De wetenschap dat de hersenen plastisch zijn en de ontwikkeling
van de functies in de eerste jaren van het leven nog volop in ontwikkeling is, vraagt om nader onderzoek
naar het effect van extra ondersteuning aan zuigelingen, baby'
s en peuters met zelfregulatieproblemen
én aan hun ouders.
Literatuur
1. Aerts, L., & Van Assche, F. A. (2001). Low taurine, gamma-aminobutyric acid and carnosine levels
in plasma of diabetic pregnant rats: consequences for the offspring. Journal of Perinatal Medicine,
29, 81-84.
2. Ansink, B. J. J., & Aldenkamp, A. P. (1993). Klinische neuropedagogiek. Neurologische aspecten
van kinderen met opvoedingsbelemmeringen, leerstoornissen, gedrags- en ontwikkelingsproblemen.
Leuven: Garant.
3. Auroux, M. (1997). Behavioral teratogenesis: An extension to the teratogenesis of functions. Biology
of the Neonate, 71, 137-147.
4. Barker D. J. P. (1998). In utero programming of chronic disease. Clinical Science, 95, 115-128.
5. Barrett, J. H. W. (1982). Prenatal influences on adaptation in the newborn. In P. Stratton (Ed.),
Psychobiology of the human newborn (pp. 267-295). Chichester: Wiley.
6. Boer, G. J., Feenstra, M. G. P., Mirmiran, M., Swaab, D. F., & Van Haaren, F. (Eds.) (1988).
Biochemical basis of functional neuroteratology. Progress in brain research, vol. 73. Amsterdam:
Elsevier Science Publishers.
7. Bracha, H. S., Fuller Torrey, E., Gottesman, I. I., Bigelow, L. B., & Cunniff, C. (1992). Secondtrimester markers of fetal size in schizophrenia: A study of monozygotic twins. American Journal of
Psychiatry, 149, 1355-1361.
8. Casaer, P. (1993). Old and new facts about perinatal brain development. Journal of Child
Psychology and Psychiatry, 314, 101-109.
9. Cummings, E. M., Davies, P. T., & Campbell, S. B. (2000). Developmental Psychopathology and
Family Process. New York: Guilford Press.
10. Dawson, G., & Ashman, S. B. (2000). On the origins of a vulnerability to depression: The influence
of the early social environment on the development of psychobiological systems related to risk for
affective disorder. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral
development. The Minnesota symposia on child psychology, 31, (pp. 245-280). Mahwah, NJ:
Erlbaum.
11. De Kloet, R., Rosenfeld, P., Van Eekelen, J. A. M., Sutano, W., & Levine, S. (1988). Stress,
glucocorticoids and development. Progress in brain research, vol. 73. Amsterdam: Elsevier Science
Publishers.
12. Emde, R. N., & Spicer, P. (2000). Experience in the midst of variation: New horizons for
development and psychopathology. Development and Psychopathology, 12, 313-331.
13. Gitau, R., Fisk, N. M., & Glover, V. (2001). Maternal Stress in pregnancy and its effect on the
human foetus: an overview of research findings. Stress, 4, 195-203.
14. Gitau, R., Fisk, N. M., Teixeira, J. M. A., Cameron, A., & Glover, V. (2001). Fetal hypothalamicpituitary-adrenal stress responses to invasive procedures are independent of maternal responses.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 104-109.
15. Glover, V. (1997). Maternal stress and anxiety in pregnancy and emotional development of the
child. British Journal of Psychiatry, 171, 105-106.
16. Gottlieb, G. (1970). Conceptions of prenatal development. In L. R. Aronsons, E. Tobach, D. S.
Lehrman, & J. S. Rosenblatt (Eds.), Development and evolutions of behavior: Essays in memory of
T. C. Schneirla (pp. 111-137). San Francisco: W. H. Freeman.
17. Gottlieb, G. (1976a). Conceptions of prenatal development: Behavioral embryology. Psychological
Review, 83, 215-234.
18. Gottlieb, G. (1976b). The roles of experience in the development of behavior and the nervous
system. In G. Gottlieb (Ed.), Neural and behavioural specificity (pp. 25-54). New York: Academic
Press.
19. Gottlieb, G. (1997). Synthesizing nature-nurture. Prenatal roots of instinctive behavior. Mahwah, NJ:
Erlbaum.
20. Greenough, W. T., Black, J. E., & Wallace, C. S. (1987). Experience and brain development. Child
Development, 58, 539-559.
21. Gunnar, M. R. (2000). Early adversity and the development of stress reactivity and regulation. In C.
A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota
symposia on child psychology, 31 (pp. 163-200). Mahwah, NJ: Erlbaum.
22. Huether, G. (1998). Stress and the adaptive self-organization of neuronal connectivity during early
childhood. International Journal of Developmental Neuroscience, 16, 297-306.
23. Huizink, A. C. (2000). Prenatal stress and its effects on infant development. Academisch
proefschrift, Universiteit Utrecht. Utrecht: auteur.
24. Huttenlocher, P. R. (1999). Synaptogenesis in human cerebral cortex and the concept of critical
periods. In N. A. Fox, L. A. Leavitt, & J. G. Warhol (Eds.), The role of early experience in infant
development (pp. 15-28). Johnson, & Johnson Consumer Companies.
25. Jacobson, S. W., & Jacobson, J. L. (2000). Teratogenic insult and neurobehavioural function in
infancy and childhood. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral
development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 61-112). Mahwah, NJ:
Erlbaum.
26. Johnson, M. H. (2000). Functional brain development in infants: elements of an interactive
specialization framework. Child Development, 71, 75-81.
27. Killingsworth R. C., Dunkel-Shetter, C., Wadhwa, P. D., & Sandman, C. A. (1999). Psychological
adaptation and birth outcomes: the role of personal resources, stress and sociocultural context in
pregnancy. Health Psychology, 18, 333-345.
28. Kind en Gezin (2000). Het kind in Vlaanderen 2000. Brussel: Kind en Gezin.
29. Kolb, B., Gibb, R., & Dallison, A. (1999). Early experience, behavior and changing brain. In N. A.
Fox, L. A. Leavitt, & J. G. Warhol (Eds.), The role of early experience in infant development (pp. 4163). Johnson, & Johnson Consumer Companies.
30. Ladd, C. O., Huot, R. L., Thrivikraman, K. V., Nemeroff, C. B., Meaney, M. J., & Plotsky, P. M.
(2000). Long-term behavioral and neuroendocrine adaptations to adverse and early experiences.
Progress in Brain Research, 122, 81-103.
31. Lewis, D., & Granic, I. (2000). Emotion, development, and self-organization. Dynamic systems
approaches to emotional development. Cambridge: Cambridge University Press.
32. Loos, R. J. F. (2001). Fetal origins of cardiovascular and metabolic risk factors in young adults. A
prospective twin study. Academisch proefschrift. Katholieke Universiteit Leuven. Leuven: auteur.
33. Lou, H. C., Hansen, D., Nordentoft, M., Pryds, O., Jensen, F. L., Nim, J., & Hemmingsen, R. (1994).
Prenatal stressors of human life affect fetal brain development. Developmental Medicine and Child
Neurology, 36, 826-832.
34. Lytton, H. (1990). Child and parent effects in boys’ conduct disorder: a reinterpretation.
Developmental Psychology, 29, 683-697.
35. Matthews, S. G. (2000). Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS.
Pediatric Research, 47, 291-300.
36. McClelland, J., & Siegler, R. S. (2001). Mechanisms of cognitive development. Behavioral and
neural perspectives. Mahwah, NJ: Erlbaum.
37. Merikangas, K. R. (2000). Familial and genetic factors and psychopathology. In C. A. Nelson (Ed.),
The effects of early adversity on neurobehavioral development. The Minnesota symposia on child
psychology, 31 (pp. 281-316). Mahwah, NJ: Erlbaum.
38. Mirmiran, M., & Swaab, D. F. (1992). Effects of perinatal medication on the developing brain. In J.
G. Nijhuis (Ed.), Fetal behaviour. Developmental and perinatal aspects (pp. 112-125). Oxford:
University Press.
39. Mulder E. J. H., Huizink A. C., De Medina, P. G., Van den Bergh, B. R. H., & Buitelaar J. K. (2001).
Moederlijke stress: effecten op de zwangerschap en het (ongeboren) kind. Tijdschrift
Kindergeneeskunde, 69, 83-91.
40. Nathanielsz, P. W. (1999). Life in the womb. The origin of health and disease. Ithaca, NY:
Promethan Press.
41. Nelson, C. A., & Bloom, F. E. (1997). Child development and neuroscience. Child Development, 68,
970-987.
42. O'
Connor, T. G., Heron, J., Golding, J., Beveridge, M., & Glover, V. (in druk). Maternal antenatal
anxiety and children'
s behavioural/emotional problems in early childhood. British Journal of
Psychiatry.
43. Plomin, R. (2000). Behavioural genetics in the 21st century. International Journal of Behavioral
Development, 24, 30-34.
44. Posner, M. I., & Rothbart, M. K. (2000). Developing mechanisms of self-regulation. Development
and Psychopathology, 12, 427-441.
45. Prechtl, H. F. R. (1984). Continuity and change in early neural development. In H. R. R. Prechtl
(1984), Continuity of neural functions from prenatal to postnatal life. Clinics in Developmental
Medicine N° 94 (pp. 1-15). Oxford: Blackwell.
46. Rose, S. (1998). Lifelines. Biology, freedom and determinism. London: Pinguin Books.
47. Rose, S. A., & Feldman, J. F. (2000). The relation of very low birthweight to basic cognitive skills in
infancy and childhood. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral
development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 31-60). Mahwah, NJ: Erlbaum.
48. Rutter, M., & Casaer, P. (Eds.) (1991). Biological factors for psychosocial disorders. Cambridge:
Cambridge University Press.
Connor, T., & Simonoff, E. (1999a). Genetics and child psychiatry: I.
49. Rutter, M., Silberg, J., O'
Advances in quantitative and molecular genetics. Journal of Child Psychology and Psychiatry and
Allied Disciplines, 40, 3-18.
50. Rutter, M., Silberg, J., O'
Connor, T., & Simonoff, E. (1999b). Genetics and child psychiatry: II.
Empirical research findings. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 40,
19-55.
51. Schneider, M. L., Clarke, A. S., Kraemer, G. W., Roughton, E. C., Lubach, G. R., Riem-Kaufman,
S., Schmidt, D., & Ebert, M. (1998). Prenatal stress alters brain biogenic amine levels in primates.
Development and Psychopathology, 10, 427-440.
52. Schneider, M. L., & Moore, C. F. (2000). Effect of prenatal stress on development: a nonhuman
primate model. In C. A. Nelson (Ed.), The effects of early adversity on neurobehavioral
development. The Minnesota symposia on child psychology, 31 (pp. 201-244). Mahwah, NJ:
Erlbaum.
53. Schneider, M. L., Roughton, E. C., Koehler, A., & Lubach, G. R. (1999). Growth and development
following prenatal stress in primates: An examination of ontogenetic vulnerability. Child
Development, 70, 263-274.
54. Shanahan, M. J., Valsiner, J., & Gottlieb, G. (1997). Developmental concepts across disciplines. In
J. Tudge, M. J. Shanahan, & J. Valsiner (Eds.), Comparisons in human development (pp. 34-71).
New York: Cambridge University Press.
55. Shore, A. N. (2001). Effects of secure attachment relationship on right brain development, affect
regulation and infant mental health. Infant Mental Health Journal, 22, 7-66.
56. Spreen, O. T., Risser, A. H., & Edgell, D. (1995). Developmental neuropsychology. New York:
Oxford University Press.
57. Steinberg, L., & Avenevoli, S. (2000). The role of context in the development of psychopathology; a
conceptual framework and some speculative propositions. Child Development, 71, 66-74.
58. Swaab, D. F. (1991). Relation between maturation of neurotransmitter systems in the human brain
and psychosocial disorders. In M. Rutter, & P. Casaer (Eds.), Biological factors for psychosocial
disorders (pp. 50-66). Cambridge: Cambridge University Press.
59. Trevarthen, C., & Aitken, K. J. (2001). Infant intersubjectivity: research, theory, and clinical
applications. Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, 42, 3-48.
60. Van Cranenburgh (1998). Neurowetenschappen, een overzicht. Maarssen: Elsevier/De Tijdstroom.
61. Van den Bergh, B. (1981). Factoren die de prenatale ontwikkeling beïnvloeden. Literatuurstudie
aangaande factoren die het prenataal intra-uterien milieu bepalen en die te beschouwen zijn als
prenatale determinanten van het postnataal gedrag. Niet gepubliceerde licentiaatsverhandeling,
Katholieke Universiteit Leuven. Leuven: auteur.
62. Van den Bergh, B. (1989). De emotionele toestand van de (zwangere) vrouw, obstetrische
complicaties en het gedrag en de ontwikkeling van de foetus en van het kind tot de leeftijd van
zeven maanden. Niet gepubliceerd doctoraatsproefschrift, Katholieke Universiteit Leuven. Leuven:
auteur.
63. Van den Bergh, B. (1990). The influence of maternal emotions during pregnancy on fetal and
neonatal behavior. Pre- and Perinatal Psychology Journal, 5, 119-130.
64. Van den Bergh, B. R. H. (1992). Maternal emotions during pregnancy and fetal and neonatal
behaviour. In J. G. Nijhuis (Ed.), Fetal Behaviour. Developmental and Perinatal Aspects (pp. 157178). Oxford: University Press.
65. Van den Bergh, B. (2000). Zwangerschap, hoe benader je dat? Beknopt overzicht van de
benadering van moederlijke emoties en stress tijdens de zwangerschap in wetenschappelijk
onderzoek.CBGS-Werkdocument, 2000/11. Brussel: Centrum voor Bevolkings- en Gezinsstudie.
66. Van den Bergh, B. (2001). Gender-related effects of maternal anxiety during pregnancy on
temperament, emotions and behavior in eigth- and nine-years olds. Paper gepresenteerd op de
Biennial Meeting of the Society for Research in Child Development (SRCD), 19-22 april in
Minneapolis, Minnesota.
67. Van den Bergh, B., Vanhauwaert, I., & Marcoen, A. (1999). Pre- en postnatale emotionele invloeden
op het gedrag van het kind. Eerste resultaten van een follow-up studie bij acht- en
negenjarigen.CBGS-Werkdocument 1. Brussel: Centrum voor Bevolkings- en Gezinsstudie.
68. Van der Molen, M. W., & Ridderinkhof, K. R. (1998). The growing and aging brain: life-span
changes in brain and cognitive functioning. In A. Demetriou, W. Doise, & C. van Lieshout (Red.),
Life-span developmental psychology (pp. 35-99). Chichester: Wiley.
69. Vázquez, D. M. (1998). Stress and the developing limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
Psychoneuroendocrinology,23, 663-700.
70. Wachs, D. (1999). Necessary but not sufficient. The respective role of single and multiple influences
on individual development. Washington, DC: American Psychological Association.
71. Weinstock, M. (1997). Does prenatal stress impair coping and regulation of hypothalamic-pituitaryadrenal axis? Neuroscience and Biobehavioral Review, 21, 1-10.
72. Welberg, L. A. M., Seckl, J. R., & Holmes, M. C. (2000). Inhibition of 11 -hydroxysteroid
dehydrogenase, the foetoplacental barrier to maternal glucocorticoids, permanently programs
amygdala GR mRNA expression and anxiety-like behaviour in the offspring. European Journal of
Neuroscience, 12, 1047-1054.