Kankerstamcellen

STAND VAN ZAKEN
K L I NI SCH E PR AK TI JK
Kankerstamcellen
Louis Vermeulen, Joost J.C. Verhoeff, Dick J. Richel en Jan Paul Medema
Recent oncologisch onderzoek laat zien dat verschillende hematologische en solide maligniteiten moeten worden
beschouwd als complexe weefsels, die een hiërarchische organisatie hebben, zoals een orgaan.
Transplantatiestudies laten zien dat maar een zeer klein gedeelte van de cellen in een maligniteit in staat is een
nieuwe maligniteit te initiëren. Deze cellen worden ‘kankerstamcellen’ genoemd en men houdt ze verantwoordelijk voor tumorgroei, progressie van de ziekte en metastasering.
Men veronderstelt dat kankerstamcellen resistenter zijn tegen verschillende vormen van therapie dan de overige
cellen in de tumor, terwijl elke succesvolle therapie juist deze kankerstamcellen zou moeten uitschakelen.
Nieuwe behandelopties zouden gericht kunnen zijn op het sensitiseren van de kankerstamcellen voor therapie.
Daarbij kan men denken aan het induceren van differentiatie van de kankerstamcellen, het verstoren van de niche
of het interfereren met signalen die de kankerstamcellen beschermen tegen therapie.
Academisch Medisch Centrum/
Universiteit van Amsterdam, Amsterdam.
Maligniteiten dient men niet langer te zien als een massa
ongebreideld groeiende cellen; recent fundamenteel
oncologisch onderzoek wijst daarop.1 De kankerstamceltheorie is nieuw leven ingeblazen dankzij technische
ontwikkelingen op het gebied van automatische celsortering. Die theorie beschouwt maligniteiten als complexe,
heterogene weefsels; tumoren zijn net zo opgebouwd als
organen en bestaan uit een stamcelcompartiment en een
variëteit aan gedifferentieerde cellen. Men veronderstelt
dat de kankerstamcellen zorgen voor de groei van de
tumor door gedifferentieerde dochtercellen en meer
stamcellen te genereren. Het genereren van meer stamcellen gebeurt door middel van zelfvernieuwing (‘selfrenewal’). Mogelijk zijn het ook de kankerstamcellen die
metastasen kunnen vormen en ze dienen daarom het
doelwit te zijn van iedere succesvolle therapie.2 Een complicerende factor hierbij is dat de kankerstamcellen waarschijnlijk een verhoogde tolerantie hebben voor chemo
therapeutica en radiotherapie.2
In dit artikel beschrijven wij de theoretische achtergrond
van het kankerstamcelmodel, het beschikbare bewijs, de
bestaande controversen en de consequenties voor de
behandeling van kanker en voor de ontwikkeling van
nieuwe therapieën.
Center for Experimental Molecular Medicine
(CEMM), Laboratorium voor Experimentele
DE KANKERSTAMCELTHEORIE
Oncologie en Radiobiologie (LEXOR):
drs. L. Vermeulen en drs. J.J.C. Verhoeff,
artsen-onderzoekers; prof.dr. D.J. Richel,
internist-oncoloog; prof.dr. J.P. Medema,
medisch bioloog.
Contactpersoon: drs. L. Vermeulen
([email protected]).
De meeste maligniteiten bestaan uit een heterogene
populatie van cellen. De cellen verschillen bijvoorbeeld
in morfologische eigenschappen, in eiwitexpressie en in
proliferatiecapaciteit. Voor een deel kan deze diversiteit
worden verklaard door de aanwezigheid van genetisch
van elkaar verschillende klonen: het ontstaan van een
maligniteit gaat gepaard met een voortdurende opeen-
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD
1
K L I NI SCH E PR AK TI JK
stapeling van mutaties in oncogenen en tumorsuppressorgenen.3
De laatste jaren is steeds meer bewijs gevonden voor de
theorie dat heterogeniteit van tumorcellen ook voor een
deel samenhangt met een verschil in differentiatiegraad
van de cellen.4 Aan de ene kant van het spectrum staan
volledig gedifferentieerde cellen, die markers van weefselspecifieke differentiatie tot expressie brengen, aan de
andere kant staan kankerstamcellen, met een ongedifferentieerd fenotype (figuur 1). Daarnaast blijkt dat de
gedifferentieerde cellen in een maligniteit onderling
kunnen verschillen en eigenschappen kunnen hebben
van de verschillende celtypen van het orgaan waarin de
kanker is ontstaan. Hieruit vormt zich het beeld dat een
tumor opgebouwd is als een abnormaal orgaan, compleet
met een klein stamcelcompartiment en een grote populatie van meer gedifferentieerde cellen.
laatste brengen de functioneel gedifferentieerde cellen
voort, zoals B-cellen, T-cellen en erytrocyten.5
De technieken voor identificatie en karakterisering van
normale hematopoëtische stamcellen zijn ook toegepast
voor verschillende vormen van leukemie. Met fluorescentiecytometrie zijn celpopulaties gesorteerd die verschillende oppervlakte-eiwitten tot expressie brengen. In
1994 is gepubliceerd dat bij acute myeloïde leukemie
alleen de cellen met CD34+CD38--expressie na transplantatie bij immuundeficiënte muizen een leukemie met
gedifferentieerde celtypen kunnen veroorzaken. De
ziekte was te transplanteren bij een volgende muis als
hiervoor weer de CD34+CD38--cellen werden gebruikt.6
De meer gedifferentieerde CD34-- en CD38+-cellen daarentegen waren niet in staat leukemie bij de muis te initieren.
FUNCTIONELE DEFINITIE VAN EEN KANKERSTAMCEL
Een kankerstamcel wordt, in overeenkomst met een normale stamcel, gedefi nieerd als een cel die zowel opnieuw
kankerstamcellen kan voortbrengen (door zelfvernieuwing) alsmede verschillende typen gedifferentieerde
cellen kan genereren (‘lineages’), zoals die in een maligniteit aanwezig zijn (zie figuur 1).4 De gouden standaard
voor het aantonen van kankerstamcellen in de huidige
experimentele praktijk is de mogelijkheid om er een
humane maligniteit mee tot stand te brengen na transplantatie in een immuungecompromitteerde muis
(figuur 2). Het is van belang dat na transplantatie een
tumor met vergelijkbare morfologische kenmerken en
markerexpressie ontstaat, waaruit tevens opnieuw kankerstamcellen kunnen worden geïsoleerd. Dat toont
namelijk aan dat de geïnjecteerde cellen in staat waren
tot zelfvernieuwing.
Deze functionele defi nitie van de kankerstamcelpopulatie geldt zowel voor hematopoëtische maligniteiten als
voor solide tumoren. Het ontbreekt de meer gedifferentieerde celpopulatie in een maligniteit aan deze stamceleigenschappen. Hoewel gedifferentieerde cellen dezelfde
verworven genetische afwijkingen hebben als de kankerstamcellen waaruit ze waarschijnlijk zijn ontstaan, verschillen ze dus duidelijk in hun maligne eigenschappen.
Kankerstamcellen worden geïsoleerd op basis van expressie van celmembraaneiwitten die ook op normale stamcellen of primitieve cellen voorkomen (tabel).
HEMATOPOËTISCHE MALIGNITEITEN
Nauwkeurig is beschreven dat het hematopoëtische
systeem hiërarchisch is opgebouwd: men onderscheidt
pluripotente stamcellen, meer toegewijde oligopotente
progenitorcellen en monopotente progenitorcellen. Deze
2
FIGUUR 1 Hiërarchische organisatie van een maligniteit. Volgens de
kankerstamceltheorie is een maligniteit hiërarchisch gestructureerd. De
ongedifferentieerde kankerstamcellen staan aan de top en brengen meer
gedifferentieerde progenitorcellen voort. Deze differentiëren vervolgens tot de
verschillende celtypen waaruit een maligniteit is samengesteld. Het is nog niet
duidelijk op welk moment de cellen het vermogen tot zelfvernieuwing (‘selfrenewal’) verliezen. Ook staat niet vast of de meer gedifferentieerde
progenitorcellen terug kunnen keren (hier weergegeven met gestippelde pijlen)
naar het stamcelfenotype, bijvoorbeeld onder invloed van niche-factoren.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD
K L I NI SCH E PR AK TI JK
FIGUUR 2 Men definieert kankerstamcellen functioneel, namelijk door ze
experimenteel aan te tonen. Met behulp van antilichamen gericht tegen
specifieke kankerstamceleiwitten op het celmembraan worden de cellen die de
stamcelmarkers tot expressie brengen opgespoord. Men scheidt ze van de
andere cellen en implanteert ze in een immuungecompromitteerde muis. Alleen
de cellen met kankerstamcelmarkers zijn in staat een tumor te veroorzaken.
Voor de definitie van ‘kankerstamcel’ is vervolgens nodig dat de ontstane tumor
erg op de oorspronkelijke humane maligniteit lijkt wat betreft histologische
kenmerken en eiwitexpressie. Daarnaast is nodig dat men uit de ontstane tumor
opnieuw kankerstamcellen kan isoleren, zoals aangegeven met de groene pijl.
SOLIDE MALIGNITEITEN
Er zijn ook aanwijzingen dat kankerstamcellen betrokken
zijn bij het metastaseringsproces. In beenmerg van mammacarcinoompatiënten werd gekeken naar de aanwezigheid van gedissemineerde kankercellen.11 De onderzoekers
vonden dat gemiddeld 72 van de mammacarcinoomcellen in het beenmerg de kankerstamcelmarkers tot expressie brengt, terwijl dat percentage in de primaire tumor
veel lager ligt, namelijk 10-20.12 Dit wijst erop dat kankerstamcellen beter in staat zijn tot metastasering. In een
microarraystudie werd het genexpressieprofiel van normaal mamma-epitheel vergeleken met dat van mammacarcinoomstamcellen: het kankerstamcelprofiel blijkt te
correleren met een verhoogde kans op metastasen.13
Men heeft kankerstamcelpopulaties aangetoond in verschillende solide maligniteiten, inclusief mammacarcinomen,7 glioblastomen8 en coloncarcinomen.9,10 Net als
in hematopoëtische maligniteiten wordt de kankerstamcelpopulatie in solide tumoren geïdentificeerd met
behulp van oppervlakte-eiwitten, die tot expressie komen
op normale, meer primitieve cellen of op stamcellen van
het desbetreffende weefsel. Soms was nog niet eerder een
relatie bekend tussen het eiwit en de stamcellen in het
specifieke orgaan. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het
oppervlakteglycoproteïne CD133 voor colonkankerstamcellen. Er is tot op heden geen overtuigend bewijs dat
CD133 ook een marker is voor normale colonstam- of
-progenitorcellen.
MAMMACARCINOOM
In 2003 is het bestaan van een kankerstamcelpopulatie
voor het eerst beschreven in een solide maligniteit: uit
gemetastaseerde mammacarcinomen werd de CD24-/
low
CD44+-celpopulatie geïsoleerd.7 Deze populatie is in
staat na transplantatie bij muizen een morfologisch
gedifferentieerd mammacarcinoom te genereren, terwijl
andere tumorcelpopulaties (CD24high en CD44-) deze
eigenschap niet hebben.
GLIOOM
Veel van de huidige inzichten in kankerstamcellen zijn
ontleend aan de groep van hooggradige hersentumoren,
de gliomen of glioblastomen. In gliomen zijn het de
CD133+-cellen die in transplantatie-experimenten kankerstamceleigenschappen hebben.8 Daarnaast blijken
deze kankerstamcellen in vitro te kweken te zijn als sferoïden met behulp van speciaal medium dat de juiste
groeifactoren bevat, namelijk epidermale groeifactor en
basale fibroblastgroeifactor. Deze glioma-kankerstamcelkweken behouden de eigenschap om een fenokopie
van de originele tumor te laten groeien bij een muis, maar
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD
3
onderzoeker in staat stellen om in een spontaan tumormodel specifiek kankerstamcellen uit te schakelen.15
K L I NI SCH E PR AK TI JK
TABEL Markers voor kankerstamcellen
maligniteit
hematopoëtische maligniteiten
mammacarcinoom
hersentumor (inclusief glioblastoom)
coloncarcinoom
prostaatcarcinoom
melanoom
ovariumcarcinoom
hepatocellulair carcinoom
pancreascarcinoom
markers gebruikt voor identificatie
van de celpopulatie met de eigenschappen van een kankerstamcel
+
–
CD34 CD38
CD24–/lowCD44+
CD133+
CD133+, CD44+lineage –ESA+
CD44+α2β1 highCD133 +
ABCB5-transporter
zogenaamde ‘side population’
CD133 +
CD44 +CD24 +ESA +, CD133+
IMPLICATIE VOOR DE BEHANDELING VAN MALIGNITEITEN
MINIMALE RESIDUALE ZIEKTE
Een belangrijke consequentie van het kankerstamcelmodel is dat een therapie pas succes heeft als effectief de
kankerstamcellen worden uitgeschakeld.2 Men veronderstelt echter dat kankerstamcellen een aantal eigenschappen hebben waarmee ze zich beschermen tegen chemo- en
radiotherapie. Dit biedt wellicht een verklaring voor de
ABC = ATP-bindingscassette.
kunnen ook in vitro differentiëren tot alle celsubtypen
die aanwezig zijn in de tumor, zoals cellen die neuronale
of gliale markers tot expressie brengen.14
Deze kankerstamcelkweken vergemakkelijken de studie
van kankerstamcellen en zijn bij de ontwikkeling van
nieuwe therapieën mogelijk een belangrijke verbetering
ten opzichte van de normale cellijnen.
PROBLEMEN IN HET KANKERSTAMCELMODEL
Vrijwel alle huidige aanwijzingen voor het bestaan van
een hiërarchische organisatie van maligniteiten zijn verkregen met het transplanteren van celpopulaties van
humane maligniteiten naar immuungecompromitteerde
muizen.15 Het is echter de vraag of het wel terecht is deze
data naar een bestaande tumor bij een patiënt te extrapoleren. Is ook bij de patiënt slechts een beperkte populatie
van cellen in staat de tumorgroei in stand te houden?
Daarnaast kan zogenaamde xenotransplantatiebias een
rol spelen: mogelijk zijn de cellen die in staat zijn bij een
muis een tumor te initiëren slechts minder afhankelijk
van de weefselomgeving en zegt deze tumorgroei daardoor niets over hun eventuele stamceleigenschappen.
Ook de identificatiemarkers voor kankerstamcellen zijn
een mogelijke bron van verstoring: de oppervlakte-eiwitten die gebruikt worden voor kankerstamcelidentificatie
zijn veelal celadhesiemoleculen, zoals CD44 en CD24, en
ze kunnen hierdoor mogelijk betrokken zijn bij het faciliteren van de hechting van tumorcellen.
Om kritiek op het kankerstamcelmodel te weerleggen
zijn technisch geavanceerde muismodellen nodig, die de
4
FIGUUR 3 (a) Minimale residuale ziekte bij kanker: mogelijk zijn
kankerstamcellen minder gevoelig voor chemo- en radiotherapie dan de
gedifferentieerde cellen. De therapie dringt de tumormassa succesvol terug,
maar is niet in staat de kankerstamcellen aan te pakken. Deze cellen kunnen
vervolgens weer uitgroeien en voor een recidief zorgen. (b) Mogelijk succesvolle
nieuwe therapieën zijn specifiek gericht tegen de populatie kankerstamcellen.
Als de kankerstamcellen zijn uitgeschakeld, kan de tumor zichzelf niet meer
vernieuwen en zal deze uiteindelijk in remissie gaan. Waarschijnlijk is de tumor
ook niet meer in staat om te metastaseren als alle kankerstamcellen zijn
verdwenen. (c) Sensitisatie van de kankerstamcellen voor conventionele
therapie, die normaal gesproken vooral de gedifferentieerde kankercellen
aanpakt. De sensitisatie kan bestaan uit inductie van differentiatie van de
kankerstamcellen, verstoring van de niche en interferentie met signalen die de
kankerstamcellen beschermen.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD
THERAPIERESISTENTIE VAN KANKERSTAMCELLEN
Er zijn aanwijzingen dat kankerstamcellen minder gevoelig zijn voor therapieën dan de overige kankercellen. Voor
hematopoëtische maligniteiten is bewijs gevonden dat de
kankerstamcelpopulatie ‘slapend’ is of langzaam deelt.17
Dit verklaart waarom deze cellen minder efficiënt reageren op bestraling en DNA-beschadigende chemotherapeutica. Het is bekend dat normale stamcellen van
verscheidene weefsels de zogenaamde ATP-bindingscassette(ABC)-transporters tot expressie kunnen brengen. Deze cellulaire pompen zijn in staat actief
chemotherapeutica uit de cel te pompen.2 Deze transportereiwitten worden ook gevonden op subpopulaties van
kankercellen en er zijn zelfs onderzoekers die de activiteit
van deze eiwitten gebruiken om een kankerstamcelpopulatie te identificeren.18
Voor solide tumoren is er, in tegenstelling tot voor de
hematopoëtische maligniteiten, vooralsnog weinig
bekend over de resistentie van de kankerstamcellen ten
opzichte van de gedifferentieerde tumorcellen. In een invivogliomamodel is aangetoond dat de relatieve hoeveelheid CD133+-cellen in een tumor stijgt na behandeling
met radiotherapie.19 Dit impliceert dat de kankerstamcellen resistenter zijn. In deze studie wordt bovendien
beschreven dat de kankerstamcellen stralingsresistenter
zijn, doordat ze beter in staat zijn DNA-schade te repareren.
Een ander voorbeeld is dat humane colonkankerstamcellen minder gevoelig zijn voor fluorouracil dan de gedifferentieerde tumorcellen en voor deze geringere
gevoeligheid afhankelijk zijn van het cytokine interleukine 4 (IL-4): behandeling van muizen met een anti-IL-4therapie resulteerde in een hogere gevoeligheid van de
kankerstamcellen.9 Dit illustreert goed een mogelijk
nieuwe therapeutische optie, namelijk het sensitiseren
van de kankerstamcellen voor conventionele therapieën
(zie figuur 3c).
DE NICHE VAN DE KANKERSTAMCEL
Een ander interessant concept dat mogelijk de basis kan
vormen voor nieuwe therapieën is de kankerstamcelniche.20 Onder ‘niche’ wordt hier verstaan het geheel van
extracellulaire matrixcomponenten, cytokinen, hormonen en groeifactoren die de kankerstamcel omgeven en
de stamcel in een ‘stamcelstaat’ houden. Zoals ook normale stamcellen zich in een stamcelniche bevinden, zo
zou ook voor de kankerstamcel een niche kunnen
bestaan. Mogelijk beschermt die ook tegen invloeden van
buitenaf, zoals therapieën. Voor het glioblastoom zou de
kankerstamcelniche bestaan uit vasculaire endotheelcellen.20 Behandeling van glioblastomen met angiogeneseremmers, die zijn gericht tegen endotheelproliferatie,
resulteert in een verlenging van de progressievrije overleving van patiënten.21 Bij vergelijkbare behandeling in een
muismodel werden verstoring van de niche en een afname
van het aantal kankerstamcellen waargenomen.20
TOEKOMSTIGE THERAPIEËN
De beschreven dierexperimentele studies geven aan op
welke manier wij in de toekomst wellicht nieuwe therapieën tegen kanker kunnen ontwikkelen. Het sensitiseren
van de kankerstamcel door middel van het induceren van
differentiatie of het verstoren van de kankerstamcelniche
biedt mogelijk nieuwe aangrijpingspunten voor de volgende generatie antikankermedicijnen (zie figuur 3). Ook
de manier waarop wij therapeutische effecten beoordelen, verandert wellicht door de inzichten die het kankerstamcelonderzoek oplevert: als wij in fase-1- en -2-trials
de afname van de tumorhoeveelheid op korte termijn
beschouwen als een maat voor de effectiviteit van een
therapie, lopen wij gevaar om middelen onder te waarderen die succesvol en selectief de kankerstamcellen uitschakelen. Aan de andere kant zegt het feit dat een
therapie succesvol is in het terugbrengen van de tumormassa mogelijk niets over de effectiviteit ten opzichte
van de klinisch relevante populatie kankerstamcellen.
Hier moet in de toekomst rekening mee gehouden worden, zowel in het ontwerp van dierexperimenteel onderzoek als bij de opzet en de interpretatie van klinische
trials.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 10 april 2008
Citeer als Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B144
> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk
●
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD
5
K L I NI SCH E PR AK TI JK
observatie dat kanker vaak op therapie reageert met een
indrukwekkende daling van het aantal kankercellen en
een verkleining van de tumormassa, maar dat na het
staken van de therapie de tumor toch weer aangroeit.1,2
Deze minimale residuale ziekte bestaat mogelijk uit een
kleine hoeveelheid therapieresistente kankerstamcellen,
terwijl de meer gedifferentieerde niet-kankerstamcellen
efficiënt worden gedood (figuur 3). Dit verklaart echter
niet waarom het recidief van de maligniteit veelal ongevoeliger is voor de therapie die eerder succesvol bleek.
Ook worden er in recidieven vaak additionele genetische
veranderingen gevonden.16 Blijkbaar treedt tijdens behandeling selectie op van genetisch verschillende klonen op
basis van therapieresistentie. Dit sluit echter niet uit dat
de klonen hiërarchisch georganiseerd zijn en dat selectie
optreedt op het niveau van de kankerstamcellen; hierover
is een uitgebreider overzicht verschenen.15
K L I NI SCH E PR AK TI JK
LITERATUUR
1
Jordan CT, Guzman ML, Noble M. Cancer stem cells. N Engl J Med.
13
2
Liu R, Wang X, Chen GY, Dalerba P, Gurney A, Hoey T, et al. The
prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cells.
2006;355:1253-61.
N Engl J Med. 2007;356:217-26.
Dean M, Fojo T, Bates S. Tumour stem cells and drug resistance. Nat Rev
14
Cancer. 2005;5:275-84.
Lee J, Kotliarova S, Kotliarov Y, Li A, Su Q, Donin NM, et al. Tumor stem
3
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57-70.
cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely
4
Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, Eaves CJ, Jamieson CH, Jones DL, et al.
mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serumcultured cell lines. Cancer Cell. 2006;9:391-403.
Cancer Stem Cells - perspectives on current status and future directions:
AACR Workshop on cancer stem cells. Cancer Res. 2006;66:9339-44.
5
Sawyers CL, Denny CT, Witte ON. Leukemia and the disruption of
6
Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, Murdoch B, Hoang T, Caceres-Cortes J,
15
16
normal hematopoiesis. Cell. 1991;64:337-50.
7
mutation or amplification. Science. 2001;293:876-80.
17
myeloid leukemia (AML). Blood. 2003;101:3142-9.
Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl
8
18
D, Foster R, et al. Ovarian cancer side population defines cells with stem
Identification of human brain tumour initiating cells. Nature.
cell-like characteristics and Mullerian Inhibiting Substance
responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:11154-9.
Todaro M, Alea MP, Di Stefano AB, Cammareri P, Vermeulen L, Iovino F,
19
damage response. Nature. 2006;444:756-60.
by production of interleukin-4. Cell Stem Cell. 2007;1:389-402.
O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A human colon cancer cell
20 Calabrese C, Poppleton H, Kocak M, Hogg TL, Fuller C, Hamner B, et al.
A perivascular niche for brain tumor stem cells. Cancer Cell.
capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice. Nature.
2007;11:69-82.
2007;445:106-10.
11
Bao S, Wu Q, McLendon RE, Hao Y, Shi Q, Hjelmeland AB, et al. Glioma
stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA
et al. Colon cancer stem cells dictate tumor growth and resist cell death
10
Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT, Dinulescu DM, Connolly
Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hilde T, et al.
2004;432:396-401.
9
Guan Y, Gerhard B, Hogge DE. Detection, isolation, and stimulation of
quiescent primitive leukemic progenitor cells from patients with acute
Al Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF.
Acad Sci U S A. 2003;100:3983-8.
Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, et al.
Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene
et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after
transplantation into SCID mice. Nature. 1994;367:645-8.
Vermeulen L, Sprick MR, Kemper K, Stassi G, Medema JP. Cancer stem
cells - old concepts, new insights. Cell Death Differ. 2008;15:947-58.
Balic M, Lin H, Young L, Hawes D, Giuliano A, McNamara G, et al. Most
21
Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Marcello J, Reardon DA,
early disseminated cancer cells detected in bone marrow of breast cancer
Quinn JA, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma
patients have a putative breast cancer stem cell phenotype. Clin Cancer
multiforme. J Clin Oncol. 2007;25:4722-9.
Res. 2006;12:5615-21.
12
Abraham BK, Fritz P, McClellan M, Hauptvogel P, Athelogou M, Brauch
H. Prevalence of CD44+/CD24-/low cells in breast cancer may not be
associated with clinical outcome but may favor distant metastasis. Clin
Cancer Res. 2005;11:1154-9.
6
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B144.INDD