Ontstoken hersenen - Jopinie – Jop de Vrieze

Ontstoken
hersenen
Ontstekingen zorgen niet alleen voor zwellingen
of pijnlijke rode plekken. Ze lijken een belangrijke rol
te spelen bij psychische kwalen als depressie en
schizofrenie. Maken ontstekingsremmers iedereen
weer geestelijk gezond? Door Jop de Vrieze
O
 De auto-immuunziekte multiple
sclerose in beeld: microgliacellen
(rond) die eigenlijk dode zenuwcellen
moeten opruimen, verorberen een
ander type gliacellen, genaamd
oligodendrocyten.
ntstekingen komen
vaker voor dan ons lief is.
Een rood oog, een opgezwollen vinger of een pijnlijke
keel zijn snel opgelopen.
Normaal gesproken is een ontsteking een
reactie van het lichaam op beschadigingen
of prikkels van buitenaf. Het kan gaan om
een mechanisch probleem, zoals een
wond, of er kunnen onwelkome bacteriën
of virussen zijn binnengedrongen. Bij een
acute ontsteking neemt de doorbloeding
en het vochtgehalte van het weefsel toe en
een leger witte bloedcellen schiet te hulp
om orde op zaken te stellen.
Hoewel ze tot pijn en andere ongemak
kunnen leiden, zijn ontstekingen dus in
eerste instantie nuttig. Het gaat echter mis
wanneer ontstekingen te lang doorwoekeren of wanneer ze optreden tegen eigen
cellen, die helemaal niet schadelijk zijn.
Het immuunsysteem is dan te actief. Bij
patiënten met auto-immuunziekten is de
balans zoek, en wekt het lichaam ontstekingsreacties op tegen gezond weefsel. Bij
de auto-immuunziekte reuma ontstaan
bijvoorbeeld ontstekingen in de gewrichten, en bij diabetes worden insulineproducerende cellen in de alvleesklier aangeval-
len door het lichaamseigen afweersysteem.
De laatste jaren worden steeds meer
aandoeningen in verband gebracht met
ontstekingen door een overactief immuunsysteem. Bij atherosclerose, ofwel aderverkalking, blijken ontstekingsprocessen een
cruciale en vaak destructieve rol te spelen.
Ontstekingsprocessen in overtollig vet zijn
mogelijk bij obesitas verantwoordelijk voor
lichamelijke problemen. En ook bij alzheimer lijkt een fout afgesteld immuunsysteem een rol te spelen.
De omvang van de problemen die een
overactief afweersysteem met zich meebrengt, lijkt echter nog groter te zijn. Bij
patiënten met auto-immuunziekten komen
gedragsstoornissen, zoals autisme en
schizofrenie, opvallend veel voor. Ook hun
familieleden hebben er vaker last van dan
de rest van de bevolking. Dat viel immunoloog Hemmo Drexhage, verbonden aan het
Erasmus MC in Rotterdam, in de jaren
tachtig op. Hij vermoedde dat er een
verband moest bestaan tussen het immuunsysteem en geestelijke gesteldheid,
en besloot verder in de materie te duiken
Bij auto-immuunziekten is sprake van
aanhoudende ontstekingsreacties die zich
richten op eigen weefsels, waardoor die
ANP
mei 2013 | nwtmagazine |
51
 Een voorstelling van basofielen, de kleinste
witte bloedcellen in ons lichaam. ANP
uiteindelijk kapot gaan. Drexhage bedacht
dat iets dergelijks ook het geval was in de
hersenen, en daarom zocht hij contact met
collega’s in de psychiatrie. De meesten
wezen zijn theorie af, maar sommigen
bleken zich al langer bezig te houden met
hetzelfde idee. Drexhage sloot zich bij hen
aan.
Inmiddels staat Drexhage alles behalve
alleen in zijn visie. Sinds een paar jaar worden psychiatrische aandoeningen, met
name depressie, autisme en schizofrenie,
steeds vaker in verband gebracht met het
immuunsysteem. De aandoeningen zouden ontstaan door sluimerende ontstekingen in het brein, die de aanleg of de werking van de hersenen verstoren. Een aanwijzing daarvoor is dat psychiatrische patiënten in hun bloed en in hun hersenvocht hogere concentraties hebben van
cytokinen, ofwel signaalmoleculen van het
immuunsysteem.
Klusjesmannen
In de hersenen werkt het immuunsysteem
iets anders dan in de rest van het lichaam.
Het brein beschikt over zijn eigen immuuncellen, genaamd microglia. Dat zijn
gespecialiseerde opruimcellen die in actie
komen wanneer de hersenen worden bedreigd. Spuit je bijvoorbeeld de hersenen
van een muis in met de immuunreactieopwekkende stof lipopolysacharide, dan
reageren de microglia daarop. Doe je het in
de hersenen van een zwangere muis, dan
doen de microglia van de foetussen in haar
baarmoeder hetzelfde.
Dat is hoe het hoort te werken. Maar bij
mensen met psychiatrische klachten als
depressie, schizofrenie en autisme lijken de
microglia constant in een verhoogde staat
van paraatheid te verkeren. Die situatie is
ongunstig, want de microglia zorgen niet
alleen voor afweer. Ze zijn ook de klusjesmannen van de hersenen. Als ze niet bezig
zijn om ziekteverwekkers af te weren, tasten
ze met hun lange uitlopers hun omgeving af
en onderhouden ze de verbindingen tussen
neuronen. Ze breken de verbindingen af
wanneer die overbodig zijn geworden, of
leggen nieuwe aan waar ze nodig zijn.
Nu kunnen de microglia niet alles tegelijk. Als ze nodig zijn om indringers af te
weren, moeten ze hun andere taken tijdelijk verwaarlozen. Ook wanneer ze in verhoogde staat van paraatheid verkeren,
52
| nwtmagazine | mei 2013
komt dat hun overige werkzaamheden niet
ten goede. Dat kan met name grote gevolgen hebben bij foetussen of jonge kinderen.
Hun hersenen worden dan anders dan
gebruikelijk aangelegd, waardoor bijvoorbeeld verbindingen tussen hersengebieden
minder goed functioneren. Afhankelijk van
de plaats waar het mis gaat, ontstaan symptomen die we scharen onder autisme, depressie, schizofrenie of borderline.
De verkeerde afstelling van het immuunsysteem komt deels door genetische oorzaken: ieder individu reageert net iets anders
op blootstelling aan lipopolysachariden.
Daarnaast hangen afwijkingen in de hersenen niet alleen samen met het eigen immuunsysteem, maar ook met dat van de
moeder. Uit epidemiologische onderzoe-
Ruimte tussen wenkbrauwen
Neusvleugel
Gehoorkanaal
Achterhoofd
Manubrium
Oksel
Rug
Voorzijde elleboog
Billen
Onderarm
Bilnaad
Ruimte tussen vingers
Knieholte
Palm
Hiel
Liesstreek
Navel
‘Tussen verschillende
ontstekingsprocessen
wordt nu nauwelijks
onderscheid gemaakt’
ken blijkt dat ouders met auto-immuunziekten vaker kinderen krijgen met gedragsstoornissen. Het lijkt erop dat de cytokinen van de moeder het foetusbrein beïnvloeden door de microglia te activeren.
Maar er is meer. Bij muizenfoetussen
waarvan de moeder last had van chronische stress traden in laboratoriumonderzoeken dezelfde effecten op als bij muizenfoetussen die werden blootgesteld aan
lipopolysachariden. Drexhage: ‘Het lichaam van het kind wordt dan afgestemd
op een verhoogd stressniveau, waardoor
minder energie gaat naar het onderhoud
van de hersenen.’
Mogelijk zijn er nog andere boosdoeners
in het spel, namelijk virusinfecties. Psychiater Hans Klein (UMC Groningen), met
wie Drexhage samenwerkt, bestudeert de
rol van virussen bij de hersenontwikkeling.
Volgens Klein zijn er aanwijzingen dat relatief ongevaarlijke virussen, zoals het herpesvirus, de bloed-hersenbarrière passeren en zich in het brein nestelen. Dan kapselt het lichaam het virus in, zonder het
echt aan te vallen. Ondanks de schijnbaar
milde entree van het virus, komt er toch
een lichte ontstekingsreactie op gang, vermoedt Klein.
Oorschelp
Neusgat
Ruimte tussen tenen
Actinobacteriën
n Corynebacteriën
n Propionibacteriën
n Microkokken
n Overige actinobacteriën
Voor
Achter
n Bacteriodeten
n Cyanobacteriën
Firmicuten
n Overige firmicuten
n Stafylokokken
n Proteobacteriën
n Bacteriegeslachten die minder
dan 1 procent bijdragen
Ongedefinieerd
Microbioom
In en op ons lichaam leven miljarden
overwegend onschuldige bacteriën
die samen ons microbioom vormen.
Dat speelt een belangrijke rol bij de
afstemming van het immuunsysteem. Door de kennismaking met
verschillende bacteriën raakt het
immuunsysteem getraind. Als ie-
Uit laboratoriumexperimenten is gebleken
dat herpes inderdaad hersenontstekingen
— en daarmee gestoord gedrag — kan
veroorzaken, maar of dat een verklaring is
voor psychiatrische ziekten is nog niet duidelijk.
Dempen
Het is moeilijk om ingekapselde virussen
aan te tonen in de hersenen. Klein: ‘Een
biopt zou de beste manier zijn, maar zoiets
doe je niet zomaar.’ Onderzoekers zijn
daarom aangewezen op indirecte methoden, zoals PET-scans, die zichtbaar maken
of de microglia van schizofreniepatiënten
geactiveerd zijn. Kleins promovendus Janine Doorduin toonde bij een aantal patiënten aan dat dat het geval was. Daarmee is
nog niet gezegd dat het virus de oorzaak is
van de stoornis. Het kan zijn dat het virus
zijn kans grijpt in een kwetsbaar brein, of
dat het alleen de symptomen verergert.
Of ontstekingsprocessen in het brein nu
de oorzaak van schizofrenie zijn of slechts
een bijverschijnsel, het lijkt verstandig om ze
te dempen. Daarom doet Klein samen met
collega’s in het UMC Utrecht een klinisch
onderzoek bij schizofreniepatiënten met
virusremmers. Ook zijn er plannen voor een
onderzoek met minocycline, een antibioti-
mand echter te weinig bacteriën
tegenkomt, bijvoorbeeld door een
te strikte hygiëne, leert het immuunsysteem minder goed onderscheid
te maken tussen goed en kwaad.
Hierdoor neemt de kans op chronische ontstekingen toe, ook in de
hersenen.
Ontstekingsremmers
Ontstekingsremmers zijn in allerlei soorten en maten verkrijgbaar,
met elk een ander werkingsmechanisme. Dit zijn de belangrijkste:
Corticosteroïden (bijvoorbeeld
prednison) – stimuleren de aanmaak
van ontstekingsremmende eiwitten.
Antistoffen (bijvoorbeeld
anti-TNF-alfa) – grijpen aan op
een specifiek eiwit en remmen
het onderdeel van de ontsteking
waarbij dat eiwit betrokken is.
NSAID’s (bijvoorbeeld aspirine
en ibuprofen) – remmen de vorming
van zogenoemde prostaglandinen
en dempen daarmee ontstekingen.
DMARD’s (bijvoorbeeld
methotrexaat) – verminderen
weefselschade door ontstekingen.
mei 2013 | nwtmagazine |
53
 Ontstekingen, zoals deze blaasontsteking,
zijn zeer complexe processen. De juiste
ontstekingsremmers vinden is geen sinecure.
Wikimedia Commons
trische klachten. ‘Er zijn wel degelijk aanwijzingen dat er een effect is’, zegt hij.
Een ander positief geluid komt uit een
even onverwachte als logische hoek: die
van de antidepressiva en angstremmers.
Nog altijd is niet volledig helder hoe die
werken, maar een bepaalde groep antidepressiva blijkt een gunstig effect te hebben
op de microglia. Deze zogeheten SSRI’s
(een afkorting voor serotonine-heropnameremmers) zetten microglia aan om hun
onderhoudswerkzaamheden te hervatten.
Tot de categorie SSRI’s behoren onder
meer prozac, valium en lithium.
Dat antidepressiva invloed hebben op
het immuunsysteem is niet zo vreemd als
het misschien lijkt. Een van de sterkste
antidepressiva, iproniazide, werd bij toeval
ontdekt tijdens de zoektocht naar een
nieuw medicijn tegen tuberculose, dat een
infectieziekte is.
cum dat microglia lijkt te kalmeren. Simpelweg toedienen van ontstekingsremmers is
waarschijnlijk niet de oplossing. Een ontstekingsproces is erg complex en ontstekingsremmers grijpen allemaal op een
andere plek aan. Bovendien zijn niet alle
ontstekingen een probleem. ‘Je hebt beschermende en schadelijke ontstekingsprocessen’, zegt Chris Glass, hoogleraar
cellulaire en moleculaire geneeskunde aan
de universiteit van Californië in San Diego.
‘Daartussen wordt nu nauwelijks onderscheid gemaakt.’
wichtstoename. Bij een heftige ziekte als
reuma moeten patiënten die bijwerkingen
vaak voor lief nemen. Bij een chronische
sluimerende ziekte ligt dat echter minder
voor de hand, zeker wanneer er nog geen
symptomen zijn — bovendien is het vaak
al te laat als die symptomen wel de kop
opsteken. De schade laat zich in dat geval
niet meer herstellen.
Misschien is het zinvol om bij voorbaat
jarenlang ontstekingsremmers in te nemen
voordat er klachten zijn, zoals nu al ge-
Antidepressiva
Misschien is het
zinvol om bij voorbaat
ontstekingsremmers
in te nemen
Glass schreef in januari een overzichtsartikel in Science over het gebruik van ontstekingsremmers bij chronische ziekten. Hij
ziet wel kansen, maar ook risico’s, omdat
sommige ontstekingsreacties cruciaal zijn
voor onze overleving.
Drexhage is het eens met Glass. Hij benadrukt dat ontstekingen die mogelijk
chronische ziekten veroorzaken onvergelijkbaar zijn met klassieke ontstekingen: er
is niet echt sprake van een invasie van immuuncellen, er is geen zwelling en geen
extra bloedtoevoer. Een medicijn dat bedoeld is voor een klassieke ontsteking, kan
dan averechts werken.
Veel ontstekingsremmers verstoren allerlei andere celprocessen, waardoor de
bijwerkingen vaak flink zijn, zoals
maagdarmklachten, botontkalking en ge-
54
| nwtmagazine | mei 2013
beurt met cholesterolverlagers tegen harten vaatziekten. Helaas is dat nog verre toekomstmuziek, aangezien de medische
wetenschap nog geen ontstekingsremmers
heeft ontwikkeld die zonder problemen zo
lang kunnen worden geslikt.
Toch zijn er ook hoopgevende resultaten.
Uit onderzoek bij reumapatiënten blijkt dat
hun immuunonderdrukkende medicatie
niet alleen de reumatische, maar ook eventuele depressieve klachten vermindert.
Drexhage schreef een artikel over de invloed
van ontstekingsremmer aspirine op psychia-
Wormen
In plaats van simpelweg ontstekingen te
dempen zou het beter zijn om het hele systeem een zetje in de goede richting geven,
waardoor alleen nog nuttige ontstekingen de
kop opsteken. Amerikaanse onderzoekers
denken hiervoor een bijzonder middel te
hebben gevonden, namelijk een dosis parasitaire wormen voor de darmen. Die maken
het algehele immuunsysteem kalmer, zonder dat het indut. Het is al aangetoond dat
het toedienen van parasieteneitjes helpt bij
chronische darmontsteking. En er loopt een
klein onderzoek naar het effect op autisme.
De parasieten kunnen die aandoening weliswaar niet verhelpen, maar de verwachting
is dat ze de ergste symptomen kunnen verminderen.
Voordat dit soort behandelingen van
psychiatrische ziekten echt effectief kunnen worden, is meer kennis nodig van de
specifieke processen die de hersenfunctie
verstoren.
Drexhage verwacht veel van de opkomst
van immune brain imaging, waarbij ontstekingsprocessen in de hersenen in kaart
worden gebracht. Op basis daarvan kunnen mogelijk zinvolle diagnoses worden
gesteld. Drexhage: ‘Straks zullen we bij een
bepaalde gedragsstoornis zeggen: Een
hippocampitis, vroeg in het leven ingezet,
door macrofagen. Op basis van die techniek moet het mogelijk worden iedereen
het juiste middel te geven.’ n