In deze studie kregen 10 vrouwen elke 12h een dosis

Check-list: Ciprofloxacine
-1-
Inhoud
Check-list advies Cybele ....................................................................................................... 2
1.
Zwangerschap ............................................................................................................ 2
A)
SPC ........................................................................................................................ 2
B)
Briggs ...................................................................................................................... 2
C) Literatuur ................................................................................................................. 8
D) Provost ...................................................................................................................14
E)
Websites ................................................................................................................14
F)
Advies referentie-instellingen .................................................................................15
2.
Codering farmacotherapeutische gegevens voor zwangerschap ...............................15
3.
Lactatie ......................................................................................................................16
A)
SPC .......................................................................................................................16
B)
Briggs .....................................................................................................................16
C) Hale .......................................................................................................................18
D) Literatuur: ...............................................................................................................19
E)
Advies referentie-instellingen .................................................................................19
4.
Codering farmacotherapeutische gegevens voor borstvoeding ..................................20
5.
Zoekstrategie .............................................................................................................20
6.
Advies volgens Cybele criteria ...................................................................................20
7.
Referenties ................................................................................................................20
8.
Bijlage ........................................................................................................................22
A)
Legende codering farmacotherapeutische gegevens voor zwangerschap ..............22
B)
Legende codering farmacotherapeutische gegevens voor borstvoeding ................22
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-2-
Check-list advies Cybele
Ciprofloxacine
(26/04/2010)
1. Zwangerschap
A) SPC
Daar men over geen gegevens beschikt over het gebruik van
Ciproxine gedurende de zwangerschap en de lactatie, mag men
Ciprofloxacine
(Ciproxine®)
dit geneesmiddel tijdens deze periode om
Laatste herziening
voorzichtigheidsredenen niet toedienen. Miltvuur bij zwangere
20/04/2007
Laatste goedkeuring vrouwen: ciprofloxacine wordt in principe niet gebruikt tijdens de
11/06/2007
zwangerschap, tenzij het potentieel voordeel het potentiële risico
voor foetus en moeder rechtvaardigt (omwille van het ontbreken
van gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen).
B) Briggs
Foetale risico’s bij ciprofloxacine:
Ciprofloxacine is een breedspectrum antibiotica van de groep fluoroquinolones.
Preklinisch
-Productinformatie (1993) van producent aangehaald door Briggs:
ciprofloxacine gaf geen aantasting van de vruchtbaarheid en was niet embryo toxisch in muizen en
ratten aan een dosis 6 maal groter dan de normale dagelijkse humane dosis. Een gelijkaardig effect
kon worden geobserveerd bij konijnen. Analoog met andere quinolones, gaven meerdere dosissen
ciprofloxacine, permanente letsels en erosie van het kraakbeen in de gewichtdragende gewrichten
leidende tot verlammingen bij halfvolgroeide ratten en honden.
Klinisch
-Bomford JAL, et al. (1993) aangehaald door Briggs:
Aantal blootgestelde
zwangerschappen
103
normale geboortes
63 blootstellingen in 1e trimester
blootstellingen in 2e of 3e
trimester
Blootstellingen op onbekend
tijdstip
terminatie
spontane abortus 1e
trimester
foetus dood
aangeboren aberratie
Lieve Schoofs
Masterproef
52
7
4
18
10
4
8
Blootstelling in 1e trimester
3
blootstelling in 3e trimester
1
inname tussen 2e en 12e week
postmenstrueel
7
1 dag uit de laatste
menstruatiecyclus
1
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-3-
-Berkovitch M et al. (1993) aangehaald door Briggs:
Aantal blootgestelde
zwangerschappen
controle groep
38
38
Blootstellingen in
1e trimester
35
ciprofloxacine
10
Behandelingen
voor
urineweginfecties
35
norfloxacine
28
Blootstellingen in
1e trimester
35
antibiotica met bewezen
veiligheid
38
Behandelingen
voor
urineweginfecties
35
Vaststelling: In de groep van fluoroquinolones waren er meer geboortes d.m.v. keizersnede wegens
foetale nood en waren de zuigelingen significant zwaarder. Er was geen beduidend verschil tussen de
2 groepen m.b.t. de spieren of het skelet.
-Koul PA, et al. (1994) aangehaald door Briggs:
Blootstelling van 7 zwangere vrouwen (gedurende 2e of 3e trimester) aan ciprofloxacine wegens een
tyfus infectie. Alle vrouwen bevielen van gezonde kinderen, die na 5 jaar nog steeds in orde waren en
geen tekenen vertoonden van kraakbeen aantasting.
Er waren ook gegevens opgenomen van een vrouw waarbij de blootstelling plaatsvond gedurende de
1e trimester. Op een controle 6 maanden na de geboorte verliep de ontwikkeling ook bij dit kind
gestadig.
-Leung D, et al. (1995) aangehaald door Briggs:
Drie zwangeren met tyfus infectie werden behandeld met ciprofloxacine in de 2e of 3e trimester. Één
zwangerschap was reeds normaal verlopen. Op het toen courante moment zagen de andere twee er
veelbelovend uit.
-Pastuszak A, et al. (1995) aangehaald door Briggs:
Een toezicht studie op het gebruik van fluoroquinolones gedaan door het “Toronto Motherisk program”
bij de leden van OTIS (= Organization of teratology information specialists)
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
Aantal
blootgestelde
zwangerschappen*
blootstelling
binnen 13
134
weken
postconceptie
90% ciprofloxacine
*Gemiddeld gewicht van de zuigeling 162g
hoger t.o.v. de controle groep.
*Zwangerschappen duurde gemiddeld 1 week
langer t.o.v. de controle groep.
Aantal
blootgestelde
zwangerschappen
in controlegroep
blootstelling
binnen 13
134
weken
postconceptie
-4-
68
norfloxacine
61
beide
5
antibiotica met
90% bewezen
veiligheid
134
levende geboortes
87%
terminatie
3%
miskramen
10%
abnormaliteiten
7%
keizersneden
12%
foetale nood
15%
Gewichtstoename
tijdens zwangerschap
15kg
levende geboortes
86%
terminatie
5%
miskramen
9%
abnormaliteiten
4%
keizersneden
22%
foetale nood
15%
Gewichtstoename
tijdens zwangerschap
16kg
-Baroncini A, et al. ( 1996) aangehaald door Briggs:
Zes zwangerschappen gedurende de 1e trimester blootgesteld aan ciprofloxacine. Op het toen
courante moment hadden er vier succesvolle geboortes plaatsgevonden (met één tweelinggeboorte)
en de volgende twee zwangerschappen zagen er veelbelovend uit.
-Ludlam H, et al. (1997) aangehaald door Briggs:
Een zwangere, met Q-koorts (coxiella burnetii) op 28 weken zwangerschap, werd behandeld met
ciprofloxacine gedurende 3 weken. Omdat haar symptomen op 32 weken niet verdwenen waren
opteerde men voor een keizersnede. Dit resulteerde in een gezonde vrouwelijke zuigeling, die geen
transplacentaire infectie vertoonde, wat op zich had kunnen resulteren in een doodgeboorte of een
abortus.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-5-
-Schaefer C , et al (1996) aangehaald door Briggs:
Een studie geleid door het ENTIS (= European Network of Teratology Information Services).
levende geboortes (totaal= 415 met 390 blootstellingen in de 1 e trimester)1
normale
geboortes2
Ciprofloxacine6
andere
quinolones
totaal
prematuur
Kleine
gestalte3
aangeboren
aandoeningen4
postnatale
stoornissen5
42
2
1
2
3
314
13
5
18
15
356
15
6
20
18
1)gemiddelden: zwangerschap=39,4 weken; geboortegewicht= 3302g; lengte= 50,3cm; hoofdomtrek=34,9cm
2)één tweelinggeboorte
3)significant kleine baby (intra-uterus groeirestrictie <10e percentiel)
4)bij 19/20 gebeurde de blootstelling in de 1e trimester (=4,9% van de 1e trimester blootstellingen)
5)niet verwant met prematuur, laag geboortegewicht of malformaties
6)500-1000mg voor 5- 10 dagen
terminatie
spontane
abortus
Totaal aantal
geboortes
gekozen
abortus
Ciprofloxacine7
6
15
71
andere quinolones
49
64
478
totaal
558
799
549
misvorming na blootstelling in
1e trimester
ja
nee
2
41
43
andere quinolones
17
330
347
totaal
19
371
390
116 levende geboorte
8)(1 misvormde foetus)
9)(4 misvormde foetussen)
totaal
ciprofloxacine
Aantal blootgestelde
zwangerschap aan
ciprofloxacine;
Prospectief opgevolgd
(gegevens van
producent)
7)500-1000mg voor 5- 10 dagen
91
terminatie
15
spontane abortus
10
Blootstelling in
1e trimester
63 Misvormingen
6
Ook werden er van 25 kinderen retrospectieve rapporten van anomalieën opgenomen in de studie.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-6-
Geobserveerde defecten bij baby’s die in utero gedurende de 1e trimester werden blootgesteld aan
ciprofloxacine:
-
Bron: Prospectieve ENTIS: angioma van het rechter onderbeen, heup dysplasie linkerkant,
trisomie,niet gespecificeerd (abortus)
-
Bron: Prospectieve producentgegevens: Hypospadie, oorschelp indeuking, heupdysplasie,
cerebellum hypoplasie, oculomotorische plasie, ontwikkelingsachterstand, voorhuid met een
kap, amputatie rechter voorarm, bilaterale liesbreuk, acardia (spontane abortus)
-
Bron: Retrospectieve rapporten van 25 zwangerschappen: verkleurde tanden, hypoplastische
oorschelp, afwezig uitwendig gehoorsorgaan, Rubinstein-Taybi syndroom, femur aplasie,
femur-fibula-ulna complex, ectrodactylie, defecten (hart, trachea, slokdarm, uretra, galblaas,
skelet, heterotopische maagmucosa, mucosa)
De auteur concludeerde dat blootstelling aan quinolones tijdens de zwangerschap geen reden moet
zijn voor een terminatie, maar wel dat deze klasse van antibiotica best vermeden wordt vanwege het
bestaan
van
veiligere
alternatieven.
Verdere
studies
zouden
volgens
hun
volgende
onderzoeksdomeinen kunnen omvatten: de abdominale wand, voortplantingssysteem en ledematen
misvorming. Ook beenmerg aantasting verdient volgens hun verder onderzoek.
-F. Rosa, persoonlijke communicatie, FDA (1993) aangehaald door Briggs:
Tussen 1985 en 1992 werden van 132 zwangerschappen gegevens verzameld waarbij de moeder in
de 1e trimster een behandeling met ciprofloxacine onderging. Van deze kinderen vertoonde 2,3% een
geboortedefect, waarvan er geen enkel viel onder de specifiek onderzochte categorieën
(cardiovasculaire, schisis, polydactylie, kleine ledematen en hypospadie). Hier was er dus geen
significant verband tussen de onderzochte defecten en het gebruik van ciprofloxacine.
-Loebstein R, et al. (1998) aangehaald door Briggs:
Er werden 200 blootstellingen aan de quinolones opgenomen in de studie waarvan 105 aan
ciprofloxacine (500-1000mg), 93 aan norfloxacine (400-800mg) en 2 aan ofloxacine (200-400mg). Het
ging hier om de behandeling van urineweg infecties (69.4%) en respiratoire infecties (24%)
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-7-
Aantal vrouwen met bepaalde
eindkarakteristiek/totaal aantal
vrouwen
Eindkarakteristieken
quinolone-groep
controlegroep
relatief risico (95%
betrouwbaarheidsinterval)
0,92
p-waardea
levende geboortes
173/200
188/200
0,02
spontane abortus
therapeutische
abortus
vaginale geboorte
18/200
10/200
1,8
0,17
9/200
2/200
4,5
0,06
145/173
148/188
1,06
0,27
prematuur
geboortegewicht
<2500g
foetale nood
11/173
13/188
0,92
0,99
7/173
9/188
0,85
0,93
22/173
27/188
0,89
0,76
keizersnede
28/173
40/188
0,83
0,21
quinolone-groep
Duur zwangerschap
(in weken)
geboortegewicht
(in gram)
controlegroep
p-waardeb
39,3 ± 2,0
39,8 ± 2,0
0,02
3,452 ±537
3,477 ± 608
0,92
a) χ² test (met Yates correctie)
b) Mann-Whitney-toets
Er was geen verschil tussen de groepen in termen van prematuur, foetus nood, methode van
bevalling, laag geboortegewicht of geboortegewicht. De p-waarde gevonden bij de levende geboortes
(p=0,02) zou men kunnen toeschrijven aan het aantal spontane en therapeutische abortussen. In
tegenstelling tot een eerder studie door Berkovitch (zie hierboven) was er in dit geval geen significant
verschil te zien bij het geboorte gewicht. Bij 133 blootstellingen aan fluoroquinolones tijdens de
organogenese werden er 3 misvormingen vastgesteld: ventriculair septum defect (2x) en open ductus
arteriosus. In 188 controle patiënten werden er 5 misvormingen geconstateerd: ventriculair septum
defect (2x), arterieel septum defect met pulmonalisklep stenose, hypospadie, en een misplaatste
heup. Bij een vervolgonderzoek naar de ontwikkeling van de kinderen was er geen significant verschil
op te merken.
-Giamarellou H et al. (1989) aangehaald door Briggs:
Een onderzoek bij 20 zwangere vrouwen (19-25 weken zwanger) die een abortus zouden ondergaan
omdat de foetus gediagnostiseerd was met zware -thalassemie. Voor de abortus werd aan elk van
deze vrouwen 2 dosissen ciprofloxacine gegeven; een 200mg IV om de 12 uur. Er werd een
vruchtwaterpunctie en een bloedname gedaan op 4, 8 en 12 uur na de dosis.
vruchtwaterciprofloxacine
De ratio op 4h, 8h, & 12h
Lieve Schoofs
serum ciprofloxacine

0,43(4h); 1;44(8h); 10,0(12h)
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-8-
-In eerste instantie is er geen directe associatie aangetoond tussen het gebruik van ciprofloxacine
gedurende de zwangerschap en het verhoogd risico op ernstige congenitale misvormingen of
aandoeningen. Dit werd geconcludeerd wegens een gebrek aan een duidelijk patroon tussen de
gerapporteerde aandoeningen en het gebruik van ciprofloxacine. Wel is er een occasioneel verband
bij sommige geboortedefecten gevonden wat zeker niet genegeerd mag worden. Vanwege deze
bevinding en de data uit dierproeven is besloten dat het gebruik van ciprofloxacine tijdens de
zwangerschap en zeker tijdens de 1e trimester heel voorzichtig moet benaderd worden. Men raadt het
gebruik eerder af, zeker omdat men doorgaans beschikt over meer veilige alternatieven.
C) Literatuur
Preklinische studies
-Launay E., et al (2009)
Zwangeren ratten werden behandeld voor een E.coli infectie met ciprofloxacine (groep1) of
gentamicine + ciprofloxacine (groep2). Beide groepen werden vergeleken met een controle groep die
geen behandeling kreeg. Uit de data kon worden opgemaakt dat de combinatie behandeling uit
groep2 veel effectiever was. 60h na infectie met de bacterie had groep1 een significant betere
overleveringscurve t.o.v. de controlegroep (p=0,02). Groep2 deed het echter nog beter (p=0,0003).
Als men groep2 vervolgens vergeleek met groep1 kreeg men ook hier een significante verbetering
(p=0.04).
120%
100%
80%
Percentage overlevende
(controlegroep)
60%
Percentage overlevende
(groep1)
40%
Percentage overlevende
(groep2)
20%
0%
0h
10h
20h
30h
36h
40h
50h
60h
Uit deze proef bleek dat ciprofloxacine een goed alternatief was in de behandeling van de infectie. Dit
omdat het foetaal overleven verhoogd werd en het genezen van de infectie ging ook sneller. De
auteurs melden wel dat er ook een nadeel in acht genomen moet worden. Namelijk de hoge
resistentie tegen ciprofloxacine die snel optreedt.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-9-
Klinische studie
-Koren G., et al. (1996)
Dit artikel werd geschreven als reactie op de vraag van een huisarts. De vraag was: Een van mijn
patiënten die ik met norfloxacine aan het behandelen ben voor een urineweginfectie, is er juist achter
gekomen dat ze 3 maanden zwanger is. Ze is ontzet over het risico voor de baby en overweegt een
terminatie,
ondanks
haar
kinderwens.
Welke
raad
zou
ik
haar
geven?
De gegevens die de auteur meegaf zijn al weergegeven; zie Berkovitch M et al. (1993) aangehaald
door Briggs. Als antwoord op de vraag zei men dat er ondanks de kleine hoeveelheid gegevens
schijnbaar geen bewijs was dat quinolones teratogenen effecten hebben bij mensen.
-Wolgelius P., et al (2006)
blootstelling in
1e trimester of
30 dagen
ervoor
Aantal
zwangeren
aantal voldragen
zwangerschapp
en
rokers
zuigelingen met
malformaties
doodgeboorte
perinatale sterfte
vroeggeboorte
laag
geboortegewicht
Blootstelling
gedurende de
gehele
zwangerschap
Geen blootstelling
gedurende de ganse
zwangerschap of 30
dagen ervoor
Odds ratio
95%
betrouwbaarheidsinterval
130
87
151941
122
81
144288
38
30
35825
4***
3
6389
0,7
0,3-2,0
1
0
8
1
0
6
451
382
7653
1,4
0,6-3,2
1
1
2733
***
blootstelling in:
1 abnormale mesenterium fixatie die klemming geeft van de dunne darm week 2 (ciprofloxacine)
2 niet symmetrisch sluiten van de fontanel
week 1 (ofloxacine)
3 extra teen
week 6 (fleroxacine)
4 klompvoet
week 6 (ciprofloxacine)
Hier zijn er dus 3, van de 4, malformaties die gerelateerd zijn aan het bot. Bij de 6389 malformaties uit
de controle groep zaten er 1600 bot gerelateerde. Hieruit kon men de volgende gegevens nog
afleiden:
Odd ratio (95%
betrouwbaarheidsinterval) voor malformatie= 0,7 (0,3-2,0)
en
de
Odd ratio (95% betrouwbaarheidsinterval) voor bot gerelateerde malformaties= 2,2 (0,7-6,7)
Op basis van deze data kan men dus niet met zekerheid zeggen dat de malformaties aan het bot
onomstotelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van de fluoroquinolones. Wel kan men hieruit afleiden
dat voorzichtigheid aan de orde is en dat verder onderzoek nodig is.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-10-
-Larsen H. et al (2001)
aantal vrouwen
Zwangeschapsduur
Blootstelling
Blootstelling
gedurende
in 1e trimester zwangerschap
47
57
95%
Odds betrouwbaarratio heidsinterval
Controle
17259
≤ 37
42
52
16268
weken
34-36
3
3
682
weken
<34
2
2
309
weken
Gemiddeld geboortegewicht
3298
3343
3483
(g)
(913-5000)
(913-5000)
(605-5630)
congenitale abnormaliteiten
2
2
1,3
0,30-5,30
564
vroegtijdige geboortes
5
5
1,53
0,62-3,80
991
laag geboorte gewicht
6
6
1,17
(0,15-8,90
830
doodgeboortes
0
0
62
De conclusie van de auteurs was dat de gevonden gegevens overeen kwamen met deze gevonden in
eerdere studies. Dit ondanks het feit dat er slechts een kleine hoeveelheid data beschikbaar was. Als
conclusie besloot men dat het gebruik van fluoroquinolones tijdens de zwangerschap geen groot risico
gaf voor de foetus.
-Crider K.S., et al (2009)
In deze studie bekeek men 13155 zwangerschappen waarbij men een geboortedefect had
geconstateerd. De controlegroep bestond uit 4941 zwangerschappen zonder detectie van een
geboortedefect. Bij alle zwangerschappen was er spraken van blootstelling aan geneesmiddelen.
De auteurs vermelde wel dat er altijd de mogelijkheid was dat het geboortedefect eerder een gevolg
was van de ziekte dan van het geneesmiddel zelf. In een retrospectieve case-controle studie is dit
onmogelijk te bepalen. De auteurs vermelden dat er enkel assumpties gemaakt kunnen worden maar
ze raden aan om zeker voor nitrofurantoïne en sufonamides voorzichtigheid in acht te nemen.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-11-
150 blootstellingen
in studiegroep
42 blootstellingen in controlegroep
Nitrofurantoïne
95%betrouwbaarheidsinterval (1,112,2)
anophtalmus of microphthalmus Odds Ratio =3,7
hypoplastisch linkerhartsyndroom Odds Ratio =4,2
95%betrouwbaarheidsinterval (1,9-9,1)
arterieel septumdefect Odds Ratio =1,9
95%betrouwbaarheidsinterval (1,1-3,4)
schisis Odds Ratio =2,1
95%betrouwbaarheidsinterval (1,2-3,9)
Sulfonamides
146
42
Anencefalie Odds Ratio =3,4
95%betrouwbaarheidsinterval (1,3-8,8)
hypoplastisch linkerhartsyndroom Odds Ratio =3,2
95%betrouwbaarheidsinterval (1,3-7,6)
coarctatio aortae Odds Ratio =2,7
95%betrouwbaarheidsinterval (1,3-5,6)
choanale atresie Odds Ratio =8,0
95%betrouwbaarheidsinterval (2,723,5)
transversale deficientie van de
ledematen Odds Ratio =2,5
95%betrouwbaarheidsinterval (1,0-5,9)
Hernia van het diafragma Odds Ratio =2,4
95%betrouwbaarheidsinterval (1,1-5,4)
Quinolones
42
Tetralogie van Fallot Odds Ratio = 3,7
14
95%betrouwbaarheidsinterval (1,310,5)
-Erić M. et al (2008)
Periode van blootstelling
Blootstelling aan
aantal zwangeren vrouwen
1e trimester
2e trimester
3e trimester
Amoxicilline
81
32
27
43
Amoxicilline +
clavulaanzuur
12
8
3
4
Trimethoprim +
sulfonamide
13
13
ciprofloxacine
9
9
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-12-
Periode van blootstelling bij malformaties
aantal foetussen met
malformaties
Blootstelling aan
Amoxicilline
4
Amoxicilline +
clavulaanzuur
1
Trimethoprim +
sulfonamide
2
ciprofloxacine
1
1e trimester
2e trimester
1
3e trimester
1
2
1
2
1
Uit deze studie bleek dat verschillende antibiotica die als ‘veilig’ beschouwd worden toch malformaties
tot gevolg kunnen hebben. Meestal zijn dit echter kleine malformaties die niet direct opgemerkt
worden. Vandaar dat men hier het voorstel doet om meer gedetailleerde studies te doen. Zeker omdat
er een frequent gebruik is van antibiotica gedurende de zwangerschap.
-Cooper W.O., et al (2009)
Men heeft verschillende antibiotica onderzocht. Met als doel te weten of deze stoffen een verhoging
zouden veroorzaken van het aantal zuigelingen geboren met malformaties.
Ciprofloxacine
Verschillende
antibiotica
Amoxicilline
aantal zuigelingen
588
14534
Aantal geboortes
439
7216
Odds ratio
(95%
betrouwbaarheidsinterval)
Aantal
Geen
antibiotica
6097
3400
1988 referentie
Odds ratio
(95%
betrouwbaarheidsinterval)
Odds ratio
(95%
betrouwbaarheidsinterval)
Malformaties
8
0,64 (0,31-1,30)
232
1,09 (0,86-1,37) 75
1,29 (0,96-1,73)
102
hartdefecten
3
0,70 (0,22-2,26)
89
1,15 (0,79-1,68) 14
0,67 (0,37-1,24)
37
musculo-skeletale
defecten
0
/
52
1,05 (0,66-1,69) 20
1,45 (0,81-2,60)
26
Genitale–
urinewegdefecten
2
0,80 (0,19-3,40)
52
1,38 (0,78-2,43) 16
1,47 (0,74-2,94)
17
Gastrointestinale
defecten
2
0,78 (0,18-3,48)
26
0,63 (0,35-1,16) 14
1,29 (0,61-2,71)
18
Centraal
zenuwstelsel
defecten
0
/
23
1,08 (0,50-2,32)
9
1,62 (0,65-4,07)
10
Orofaciale
defecten
1
1,72 (0,18-16,55)
15
1,67 (0,56-5,04)
6
2,92 (0,86-9,93)
4
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-13-
Uit deze data leidt men af dat het gebruik van ciprofloxacine of amoxicilline tijdens de zwangerschap
niet noodzakelijk een verhoogt voorkomen van malformaties bij de pasgeborenen tot gevolg heeft.
Wel zegt men dat hier enkel gekeken is naar algemene categorieën van malformaties. Verder
onderzoek dat defecten specifieker bekijkt is dus nodig om toenames in voorkomen met zekerheid uit
te sluiten.
-Nahum GG, et al (2006)
Dit artikel is een review van de risico’s en farmacokinetische eigenschappen van 11 antibiotica bij
zwangerschap en lactatie. De auteurs gebruikte de PubMed zoekmachine voor het verzamelen van
hun data. Hun zoekstrategie: [antibiotic name] AND pregnancy, [antibiotic name] AND lactation en
[antibiotic name] AND breastfeading. Het zoeken werd beperkt tussen januari 1940 en november
2005. Ook werden de referenties overlopen op zoek naar gegevens die beduidend waren. Men heeft
uiteindelijk voldoende gegevens verzameld uit 124 referenties. De teratogenen effecten werden
gerangschikt met de terminologie: ‘geen’, ‘onwaarschijnlijk’ en ‘onbepaald’. Deze terminologie kwam
uit het naslagwerk TERIS: Friedman J.M., Polifka J.E.. Teratogenic effects of drugs: a resource for
clinicians (TERIS). Second edition, Baltimore (MD): Johns Hopkins University Press; 2000. De
gegevens, waarop deze conclusies steunden, werden gecategoriseerd met de teminologie ‘goed’,
‘behoorlijk’, ‘gelimiteerd’ en ‘sterk gelimiteerd’ eveneens uit het naslagwerk TERIS.
Omvang van het menselijk teratogeen risico
Verhoogd
risico
op
voor de foetus gebaseerd op beoordeling
‘onwaarschijnlijk’.
Dit
door TERIS (Friedman J.M., Polifka J.E..
‘behoorlijke’ data. Het is onwaarschijnlijk dat de
Teratogenic effects of drugs: a resource for
therapeutische
clinicians (TERIS). Second edition, Baltimore
teratogenen effecten zal geven, maar er is
(MD): Johns Hopkins University Press; 2000)
onvoldoende date om te zeggen dat er geen
teratogeen
is
dosis
effect
gebaseerd
van
is
op
ciprofloxacine
(verhoogd) risico is.
FDA categorie
C
Placentatransmissie
Passeert de placentabarrière en concentreert zich
in
het
vruchtwater.
Vermelding
gegevens:
Giamarellou H et al. (1989) (zie data aangehaald
door Briggs)
Transmissie naar de moedermelk
Geneesmiddel
wordt
afgescheiden
in
de
moedermelk en wordt daarom ook meestal als
'compatibel met borstvoeding' bestempeld. Voor
zuigelingen die 150mL/kg/dag consumeren is de
maximale dosis 0,569 mg/kg/dag of ≤2,8% van de
toegelaten dosis voor kinderen (=20mg/kg/dag).
Vermelding andere gegevens: Giamarellou H et
al. (1989) (zie data aangehaald door Briggs)
Opmerkingen i.v.m. farmacologie
Lieve Schoofs
Circulerende
Masterproef
hoeveelheid
fluoroquinolones
is
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-14-
lager bij zwangeren dan bij niet zwangeren
vrouwen.
Het
is
dosisaanpassing
niet
geweten
noodzakelijk
of
is.
een
Serum
halfwaardetijd wordt verlengd bij lagere nierfuntie.
Humane data: teratogeen en toxisch effect
-Schaefer C , et al (1996) aangehaald door Briggs
-Loebstein R, et al. (1998) aangehaald door
Briggs
-Geen malformaties en geen verhogingen van
musculo-skeletale
nakomelingen
van
aandoeningen
28
in
zwangeren
vrouwen
1e
trimester.
blootgesteld aan ciprofloxacine in de
-Koul PA, et al. (1994) aangehaald door Briggs
Dierengegevens: teratogeen en toxisch effect
Geen
waarneembare
negatieve
effecten
op
embryonale of foetale ontwikkeling bij apen.
Er is geen bewijs van teratogeniciteit bij de
nakomelingen van muizen, ratten en konijnen.
D) Provost
Hier werd algemeen gesproken over de fluoroquinolones. Wegens het gebrek aan concrete gegevens
en het mogelijk risico op stoornissen in de foetale kraakbeen- en beendervorming, krijgt het gebruik
van deze antibacteriële middelen een contra-indicatie bij zwangere vrouwen en opgroeiende kinderen.
E) Websites
Fluoroquinolones worden algemeen gebruikt in de behandeling urineweginfecties. Er zijn
verontrustende gegevens uit dierenexperimenten die rapporteringen doen van teratogene effecten.
hoewel deze effecten niet zijn aangetoond in de mens. Gebaseerd op de huidige data, hebben de
fluoroquinolones dus geen contra-indicatie bij zwangere. Deze geneesmiddelen wil men echter wel
vermijden vanwege ten eerste de hoge kostprijs en ten tweede wil men deze stoffen bewaren
vanwege de steeds verder uitbreidende resistentie problematiek.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-15-
F) Advies referentie-instellingen
De adviescategorieën van de FDA komen uit Hale T.W. 12e editie (2009). De andere adviezen komen
van de site van Cybele evenals de uitleg van bij elke adviescategorie.
De veiligheid van het gebruik van dit geneesmiddel in de zwangerschap is
niet vastgesteld. Dierexperimentele onderzoeken hebben uitgewezen dat er
ADEC (Australië)
B3
reproductietoxiciteit bestaat ten aanzien van de dracht bij proefdieren en
de peri- en postnatale ontwikkeling. Onvoldoende gegevens bij de mens zijn
beschikbaar.
Studies hebben aangetoond dat dit geneesmiddel bij dieren teratogene en
foetotoxische effecten heeft, maar er zijn geen gecontroleerde studies bij de
FDA (USA)
C
mens beschikbaar; of er zijn geen studies uitgevoerd, bij dieren noch bij
mensen.
De veiligheid van het gebruik van dit geneesmiddel in de zwangerschap is
niet vastgesteld. Dierexperimentele onderzoeken hebben uitgewezen dat er
FASS (Zweden)
B3
reproductietoxiciteit bestaat ten aanzien van de dracht bij proefdieren en
de peri- en postnatale ontwikkeling. Onvoldoende gegevens bij de mens zijn
beschikbaar.
2. Codering farmacotherapeutische gegevens voor zwangerschap
Bronnen
Briggs BNF FTK GGR
Martindale SPC
ADEC FDA FASS
Totaal
groen
1ste trim
2de trim
3de trim
geel +
1ste trim
2de trim
3de trim
geel 1ste trim
++
++
++
2de trim
++
++
++
3de trim
++
++
++
rood
1ste trim
+
+
+
2de trim
+
+
+
3de trim
+
+
+
Code
B3
C
B3
Datum laatste revisie
05/12/2010
Motiveringen: -Artropathie bij dierenstudies; veiliger alternatieven beschikbaar
-De chinolonen zijn gecontra-indiceerd, gezien bij toediening aan dieren tijdens de
groeiperiode aantasting van het gewrichtskraakbeen werd gezien.
-Gebrek aan gegevens
(Legende: Zie bijlage)
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-16-
3. Lactatie
A) SPC
Daar men over geen gegevens beschikt over het gebruik van
Ciproxine gedurende de zwangerschap en de lactatie, mag men
Ciprofloxacine
(Ciproxine®)
dit
geneesmiddel
tijdens
deze
periode
om
Laatste herziening
voorzichtigheidsredenen niet toedienen. Miltvuur bij zwangere
20/04/2007
Laatste goedkeuring vrouwen: ciprofloxacine wordt in principe niet gebruikt tijdens de
11/06/2007
zwangerschap, tenzij het potentieel voordeel het potentiële risico
voor foetus en moeder rechtvaardigt (omwille van het ontbreken
van gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen).
B) Briggs
Borstvoedingsrisico’s bij ciprofloxacine:
-Productinformatie (1993) van producent aangehaald door Briggs:
Toen ciprofloxacine pas op de markt was, werd het vrouwen afgeraden om dit geneesmiddel te nemen
terwijl ze borstvoeding gaven vanwege de volgende redenen:
-
Gebaseerd op dierenexperimenten was er geconstateerd dat ciprofloxacine arthropatie en
andere toxische effecten veroorzaakte bij zogende kinderen.
-
Fototoxische effecten werden waargenomen binnen de klasse van de quinolones wanneer
men aan een excessieve dosis zonlicht werd blootgesteld.
-
Een chronische toediening van bepaalde quinolones gecombineerd met een periodieke
blootstelling
aan
ultraviolet
licht
leed
bij
muizen
tot
een
sterk
gedifferentieerde
Plaveiselcelcarcinoom.
-Giamarellou H et al. (1989) aangehaald door Briggs:
Aan tien zogende vrouwen werden drie orale dosissen van 750mg ciprofloxacine gegeven. Hierna
werd 6 maal simultaan een serum en melk staal genomen (tussen 2h en 24h na de 3 e dosis).
De ratio melk ciprofloxacine lag tussen de 0,85 en 2,14 en had een maximum op 4h na de laatste dosis.
serum ciprofloxacine
-Cover DL, et al. (1990) angehaald door Briggs:
Een 24 jarige vrouw werd 17 dagen postpartum behandeld voor een urineweg infectie met een 500mg
dosis ciprofloxacine. Er was ook spraken van acuut renaal falen en daarom had zij 7 dagen voor
toediening van ciprofloxacine nog een hemodyalise behandeling gekregen.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-17-
serum creatinine
740 mmol/L
Berekende cumulatieve dosis voor zogend kind=
Ureumgehalte in bloed
26,8 mmol/L
1,331µmol
gehalte aan ciprofloxacine
40mL melkstaal
4h
9,1 µmol/L
8h
9,1 µmol/L
12h
9,1 µmol/L
16h
6,0 µmol/L
-Gardner DK, et al. (1992) aangehaald door Briggs:
De enige casus waarbij een vrouw ciprofloxacine nam en gelijktijdig borstvoeding gaf aan haar
4 maand oude dochter. Tien dagen lang nam ze één nachtelijke dosis van 500mg en voedde haar
dochter 6x/dag. Er werd een simultane straalnamen gedaan van melk en serum bij de moeder en
serum bij de baby. De laatste voeding was 8h na inname en de staalnamen 11h na inname.
gehalte ciprofloxacine
moedermelk
0,21 mcg/mL
serum moeder
0,98 mcg/mL
serum baby
geschatte dosis baby
< 0,03 mcg/mL
Niet detecteerbaar
0,92 mg/dag
0,15 mg/kg/dag
Er werden geen neveneffecten vastgesteld bij de baby!
-Ongepubliceerde gegevens van de producent geven het volgende:
-
Piekconcentratie in de borstmelk wordt bereikt 4h na inname en dit kwam overeen met de
concentratie gemeten in het serum.
-
38h tot 48h na inname is er geen detecteerbare concentratie ciprofloxacine meer te vinden.
Vandaar dat de producent aanraadt om 48h te wachten tussen elke dosis en voeding.
-Lumbiganon P, et al. (1991) aangehaald door Briggs:
Opvolging van enkele kinderen die als neonaten werden behandeld met ciprofloxacine voor een
Klebsiella pneumoniae infectie. Twee van de vijf kinderen vertoonde een groene verkleuring van de
tanden. Men heeft hier geen oorzaak voor kunnen vinden en er is ook geen andere vaststelling meer
gebeurd gelijkaardig aan deze.
Algemeen gezien is er geen risico voor de baby bij het gebruik van ciprofloxacine tijdens de
borstvoedingsperiode, maar de gegevens hiervoor zijn vrij beperkt. Wel classificeert “The American
Academy of Pediatrics” ciprofloxacine als een geneesmiddel verenigbaar met borstvoeding.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-18-
C) Hale
Ciprofloxacine is een fluoroquinolone antibioticum, dat in dierproeven een aangetoonde artropathie
veroorzaakte bij de pasgeborenen. Vandaar dat men dit antibiotica ook niet gebruikt in de pediatrie.
De gehaltes die in de borstmelk zouden worden afgescheiden zijn tegenstrijdig en variëren van 2,26
tot 3,79 mg/L. De gehaltes kunnen zelfs variëren van een laag of matige bereik tot niveaus die hoger
zijn dan de serumconcentratie van de moeder, en dit tot 12 uur na een inname.
-Giamarellou H, & co (1989) aangehaald door Hale:
In deze studie kregen 10 vrouwen elke 12h een dosis ciprofloxacine van 750mg. Het gehalte aan
ciprofloxacine in de moedermelk verliep van 3,79mg/L op 2h na inname tot 0,02mg/L op 24h na
inname.
-Gardner DK, & co (1992) aangehaald door Hale:
Hier spreek men over een voorval waarbij 1 vrouw een tablet van 500mg nam elke avond voor het
slapen gaan. Er werden geen neveneffecten waargenomen bij haar 4 maand oude baby.
moedermelk
serum moeder
serum baby
geschatte dosis baby
gehalte ciprofloxacine
0,21 µg/mL
0,98 µg/mL
< 0,03 µg/mL
0,92 mg/dag
Niet detecteerbaar
0,15 mg/kg/dag
-Harmon T, & co (1992) aangehaald door Hale:
Een gerapporteerd voorval van Pseudomembraneuze colitis bij een kind waarvan de moeder 6 dagen
op eigen risico ciprofloxacine had genomen.
-Cover DL, & co (1990) aangehaald door Hale:
Een patiënte die 17 dagen postpartum een orale dosis van 500mg ciprofloxacine kreeg; de gehaltes
ciprofloxacine in de moedermelk werden gemeten op bepaalde tijdstippen.
40mL melkstaal
4h
8h
12h
16h
gehalte ciprofloxacine
3,02 mg/L
3,02 mg/L
3,02 mg/L
1,98 mg/L
-Ghaffar F, & co (2003) aangehaald door Hale:
Als men dus ciprofloxacine gebruikt bij zogende moeder wordt best de raadgeving gegeven om
eventuele Gastro-Intestinale symptomen bij de zuigeling in acht te nemen. Alhoewel de huidige
studies een zeer lage concentratie ciprofloxacine in de moedermelk suggereren.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-19-
-Recentelijk heeft “The American Academy of Pediatrics” ciprofloxacine goedgekeurd voor het gebruik
bij zogende moeders en wordt ook meer en meer gebruikt in de pediatrie. Ciprofloxacine is ook
aanwezig in oogdruppels (Ciloxan®), maar omdat de dosis voor de zogende moeder hier minimaal is,
wordt er geen contra-indicatie vermeld.
Misselijkheid, braken, diarree, buikkrampen, GI-bloedingen, en verschillende
Betreffende de
volwassenen
gevallen van peesrupturen zijn gemeld
Pseudomembraneuze colitis, diarree en andere GI symptomen, verkleurde
Betreffende de
pediatrie
tanden
Geneesmiddelen
interacties
-
Verlaagde absorptie bij antacida
-
verhoogde gehaltes van coffeïne, warfarine, cyclosporine, theofylline
-
Cimetidine, Benuryl (Probenecide), azlocilline (Acylureïdopenicilline)
verhogen het gehalte aan ciprofloxacine
-
verhoogd risico op beroertes bij combinatie met foscarnet
Theoretische dosis
voor baby
Relatieve dosis
voor baby
volwassen dosis
0,56 mg/kg/dag
Alternatieven
Norfloxacine, Ofloxacine
2,60%
500mg BID
t½
4,1h
M
P
>1
PHL
2,5h
PB
40%
Tmax
0,5-2,3h
Oral
50-85%
MW
331
pKa
7,1
Vd
1,4
D) Literatuur:
-Nahum GG, et al (2006)
Data zie ‘Literatuur’ onder Punt 1: Zwangerschap.
E) Advies referentie-instellingen
De adviescategorieën van de FDA komen uit Hale T.W. 12e editie (2009). De andere adviezen komen
Gecontroleerde studies met dit geneesmiddel bij zogende vrouwen zij niet
beschikbaar. Nochtans bestaat een risico voor het optreden van ongewenste
FDA (USA)
L3
effecten bij het kind; of, gecontroleerde studies toonden enkel minimale niet
bedreigende neveneffecten. Dit geneesmiddel zal enkel worden toegediend
indien het potentieel voordeel een potentieel risico voor het kind rechtvaardigt.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-20-
van de site van Cybele evenals de uitleg van bij elke adviescategorie.
4. Codering farmacotherapeutische gegevens voor borstvoeding
Bronnen
Hale
Briggs BNF
FTK
GGR
Martindale
SPC
Totaal
groen
geel +
geel -
+
+
+
+
rood
+
+
0
Code
Datum laatste revisie
05/12/2010
(Legende: Zie bijlage)
5. Zoekstrategie
In Briggs is er rekening gehouden met de productinformatie van de producent. Deze productinformatie
is herzien tot 1993.
"Fluoroquinolones"[Mesh] AND (("Teratogens"[Mesh] OR "Mutagens"[Mesh]) OR "Congenital,
Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities"[Mesh]) AND (("Pregnancy"[Mesh] OR "Female
Urogenital Diseases and Pregnancy Complications"[Mesh]) OR ("Lactation"[Mesh] OR "Breast
Feeding"[Mesh]))
Geeft 44 resultaten.
6. Advies volgens Cybele criteria
1e trimester
neen
2e trimester
neen
3e
neen
trimester
Perinataal
neen
lactatie
-
7. Referenties
Laekeman G, Van Herzele P (12/2006), Cybele [online], Leuven: Onderzoekscentrum voor
farmaciepraktijk.
http://pharm.kuleuven.be/pharma_care/cybele/CybeleN/cybelen.htm#intronl/introzw_n.htm
(geraadpleegd op 05/03/2009)
FAGG (2008), Geneesmiddelen voor menselijk gebruik [online], Brussel: Federaal Agentschap voor
Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten.
http://195.130.154.23/Fagg/(S(icamcfrbewa3et454012jv45))/Fagg/FaggCompendium.aspx?compendi
umType=H (geraadpleegd op 04/03/2009)
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-21-
The Hospital for Sick Children (SickKids) (1999-2009), http://www.motherisk.org/women/index.jsp,
http://www.motherisk.org/prof/updatesDetail.jsp?content_id=882, (geraadpleegd op 04/03/2009)
Het Farmacotherapeutisch kompas (CVZ 2010), http://www.fk.cvz.nl/ (geraadpleegd op 05/12/2010)
Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie, Het Gecommentarieerd geneesmiddelen
repertorium (+ Folia phamaco therapeutica), http://www.bcfi.be/ (geraadpleegd op 05/12/2010)
Hale T. W., Medications and Mothers' Milk, Twelfth edition, Hale Publishing, 2009
Briggs G, Freeman R.K., Yaffe S.J., Drugs in Pregnancy and Lactation, Eighth edition, Wolters
Kluwer, 2008
Provost C, Geneesmiddelen bij zwangerschap, Acco, 1999
°BNF, British National Formulary 57, BMJ Group & RPS Publishing London, Maart 2009
°Martindale: The extra pharmacopoeia, 36ste editie, The pharmaceutical press Londen, 2009.
Launay E, Joram N, Jacqueline C, Miegeville AF, Caillon J, Potel G, Roze JC, Gras-Le Guen C.
Efficacy of Ciprofloxacin in an Experimental Model of Escherichia coli Chorioamnionitis in Rabbits.
Antimicrobial agents and chemotherapy 2009; Vol. 53(4), 1624-1627.
Koren G., et al. Use of the new quinolones during pregnancy. Canadian family physician - Le médecin
de famille Canadien 1996; Vol 42, 1097-1099
Wolgelius P., Nørgaard M., Gislum M., Pedersen L., Schønheyder H.C., Sørensen H.T.. Further
analysis of the risk of adverse birht outcome after maternal use of fluoroquinolones. International
journal of antimicrobial agents 2006; Vol. 26, 323-326
Larsen H., Nielsen G.L., Schønheyder H.C., Olesen C., Sørensen H.T.. Birth outcome following
maternal use of fluoroquinolones. International journal of antimicrobial agents 2001; Vol. 18, 259-262
Crider K.S., Cleves M.A., Reefhuis J., Berry R.J., Hobbs C.A., Hu D.J.. Antibacterial medication use
during pregnancy and risk of birth defects. Archives of pediatrics & adolescent medicine 2009; Vol.
163(11), 978-985
Erić M., Sabo A. Teratogenicity of antibacterial agents. Collegium antropologicum; 2008; Vol. 32 (3),
919-925.
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011
Check-list: Ciprofloxacine
-22-
Cooper W.O., Hernandez-Diaz S., Arbogast P.G., Dudley J.A., Dyer S.M., Gideon P.S., Hall K.S.,
Kaltenbach L.A., Ray W.A.. Antibiotics potentially used in response to bioterrorism and the risk of
major congenital malformations. Paediatric and perinatal epidemiology 2009; Vol. 23 (1), 18-28.
Nahum GG, Uhl K, Kennedy DL. Antibiotic use in pregnancy and lactation: what is and is not known
about teratogenic and toxic risks. American journal of obstetrics and gynecology 2006; Vol. 107 (5),
1120-1138
8. Bijlage
A) Legende codering farmacotherapeutische gegevens voor zwangerschap
Groen
+ Mag gebruikt worden
++ Minstens 300 gedocumenteerde gevallen zonder complicaties
+++ Minstens 1000 gedocumenteerde gevallen zonder complicaties
Geel +
+ Geen problemen vastgesteld
++ Geen problemen vastgesteld met uitleg over experimentele omstandigheden
+geel + Toxisch effect bij mens of dier
++ Teratogeen effect bij mens of dier
+++ Toxisch en teratogeen effect bij mens of dier
Rood
+ Is absoluut tegenaangewezen. (+Motivatie*)
Code = 0
De substantie werd niet opgenomen in de desbetreffende bron
Datum laatste revisie
DD/MM/JJJJ
*Motiveringen: …
B) Legende codering farmacotherapeutische gegevens voor borstvoeding
Groen
Geel +
geel Rood
+ De substantie passeert NIET doorheen de bloed/moedermelk-barrière.
De substantie passeert WEL doorheen de bloed/moedermelk-barrière, maar
+ ZONDER effect
De substantie passeert WEL doorheen de bloed/moedermelk-barrière, maar
+ MET onschuldige nevenwerkingen
+ De substantie passeert WEL doorheen de bloed/moedermelk-barrière, MET
serieuze nevenwerkingen
0 Afgeraden wegens gebrek aan gegevens
Code
0 De substantie werd niet opgenomen in de desbetreffende bron
Datum laatste revisie
DD/MM/JJJJ
Lieve Schoofs
Masterproef
2009-2011