Apnoe van de prematuriteit (AOP) Pathosfysiologie en behandeling “Als gij uw kalmte en zelfbeheersing wilt vergroten, streef er dan eerst naar uw ademhaling te regelen” Ekiken (1630-1714), Japans moralist Fysiologie van de ademhaling • Foetus heeft al vroeg onregelmatige adembewegingen (doel: “oefenen”, groei +ontwikkeling long) • Na geboorte regelmatige bewegingen • Ademhaling door “off switch” mechanisme: inspiratory motor neurons (aangestuurd door ademcentrum) worden geremd door “off-switch neurons” Regulatie ademhaling “Fetal breathing” Definities • Pathologische apnoe: >20 sec of <20 sec MET sat.daling of bradycardie (AAP 2003) • “Periodiek ademen”: regulaire ademhaling >20 sec met 3x apnoe’s <10 sec binnen 1 min. (bij 2-6% vd atermen) Pathofysiologie • AOP (apnea of prematurity) door onrijpheid van ademcentrum. Ws vooral onrijpheid van afferente signalen vanaf perifere receptoren • AOP vooral tijdens REM-slaap • Verminderde gevoeligheid centrale chemoreceptor voor CO2 • Hering-Breuer reflex overactief • Bradycardie bij apnoe is meestal door perifere chemoreceptor geïnduceerd Epidemiologie 1 • 70% van prematuren <34 wk ontwikkelt AOP • 84% van premies <1000 gram krijgt AOP • Vormen apnoe: – gemengd 50-75% – obstructief 10-20% – centraal 10-25% – meestal 1 type per patiënt Epidemiologie 2 • Geen verschil geslacht, ras etc. • 30% op uitgerekende datum nog apneus • Soms tot 50 wk postconceptie DD • • • • • • • Infectie GER ODB IVH convulsies “metabool” “obstipatie” • “anatomisch” • (choanen-atresie) • anemie • obstructie neus/pharynx Choanen atresie Dx: MKR • Door team SKZ, kan ter plaatse • pas geïndiceerd na 44 wk post-am. – Nasale flow – thoraxbewegingen – saturatie, ECG – EEG – pH-metrie Rx AOP • Coffeïne – Toename gevoeligheid centrale chemoreceptoren voor CO2 – t½: 40-230 uur – oplaad 10-20 mg – onderhoud 5 mg, in 1x – spiegel hoeft niet te worden bepaald Cochrane: vergelijking caffeine-placebo Cochrane: Xanthines voor/na extubatie Caffeine therapy for apnea of prematurity Korte termijn Barbara Smidt etal. NEJM 2006; 354:2112 • Methode – 2006 prematuren 500-1250 gram – Op dag 0-10 caffeine of placebo – Dubbelblind, gerandomiseerd • Resultaten – – – – Extra zuurstof: caffeine: 36%, Placebo: 47% CPAP: caffeine: 31 wk, placebo: 32 wk groei vertraagd in coff groep. Geen verschil in overlijden, IVH of NEC Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity Middellange termijn Barbara Smidt et al. NEJM 2007; 357:1893 • • Methode – – Zelfde groep kinderen Uitkomst: overlijden, cerebral palsy (spasticiteit), cognitie, doofheid, blindheid op gecorrigeerde leeftijd 18- 21 mnd Resultaten – – – Overlijden of handicap: caff: 40,2%, Pacebo: 46,2% CP: caff: 4,4%, placebo: 7,3% PMO-achterstand: caff: 33,8%, placebo: 38,3% 5 years after caffeine therapy for apnea of prematurity Lange termijn Barbara Smidt et al. JAMA: 2012; 307:275 • Zelfde groep • Doel: – effect op schoolleeftijd • Uitkomst: – overleving, motoriek, cognitie, gedrag, gezondheid • Resultaten: – Geen verschil meer aantoonbaar Rx AOP • Coffeine – In 20% geen respons – Bij hoge dosis afname cerebrale- en intestinale doorbloeding – Wellicht hogere kans cerebral palsy (spasticiteit) echter hoger IQ Rx AOP • CPAP – 3-6 cm – lijkt effectief bij obstructieve apnoe niet bij centrale vorm – werkingsmechanisme: • toename FRC • openen bovenste luchtwegen (door druk) • rek-receptoren? Cochrane: vergelijking coffeine-CPAP Rx AOP • Carnitine – Betrokken bij transport lange keten FA over mitoch. Membraan – Tekort geeft hypotonie – In prematuren lagere spiegels Rx AOP: Doxapram Voor mens en dier? Analepticum=opwekkend middel Werkingsmechanisme en effecten • Stimulatie chemoreceptoren a. Carotis en bij hogere dosering ook neuronen ademhalingscentra in hersenstam • Toename AMV door toename Vt en frequentie • Toename inspiratietijd ten koste van expiratietijd Farmacokinetiek • Metabolisme (lever) • • • • • • ketodoxapram (actief) + desethyldoxapram (inactief) Excretie in urine T½ volwassenen: 3,5 uur T½ prematuren: 6,6-12,8 uur Therapeutische concentratie: 1,5-3,7 mg/l Bijwerkingen bij concentraties > 5mg/l Biologische beschikbaarheid bij orale toediening 50 tot 60% Bijwerkingen bij neonaten • Cardiovasculair: – hypertensie (Barrington, J Pediatr 1986) – QT-verlenging (Maillard, Clin Pharmacol Ther 2001) • CNS: – agitatie, jitteriness (myoclonien), seizures (Hayakawa, J Pediatr 1986) – Developmental delay? (Sreenan, J Pediatr 2001) – Toename PVL in ratten (Uehara, Neurosci Lett 2000) • GIT: – Voedingsretentie, braken, diarree – NEC? QTc-tijd voor en tijdens doxapram Maillard et al., Clin Pharmacol Ther 2001; 70:540 Potentiële indicaties voor doxapram 1. Profylacticum voor apnoe na extubatie 2. Alternatief voor coffeine 3. Synergistisch effect in combinatie met coffeine Ad 1: profylacticum na extubatie Henderson-Smart DJ, Davis PG The Cochrane Library, Issue 3, 2002 • Conclusie: – Onvoldoende bewijs dat Dox beter werkt dan standaard zorg Ad 2: alternatief voor coffeine Henderson-Smart DJ, Steer P The Cochrane Library, Issue 3, 2002 • Doel – Vergelijking effect Dox vs methylxanthines op apnoes • Eindpunten – Falende behandeling (geen afname apnoe, IPPV, overlijden) – Bijwerkingen – Groei en ontwikkeling • Studies – 3 studies, totaal 63 patienten – 2 studies Dox vs aminophylline, 1 Dox vs theophylline • Resultaten en Conclusie – Geen verschil tussen korte termijn effectiviteit Dox en methylxantines iv – Voordeel xanthines: kunnen per oraal Ad 3: Synergistisch effect? • Jamali 1991: – Dox 1,5 mg/kg/uur plus Theo 0,5 mg/kg/uur iv – geen farmacologische interactie tussen Dox en Theo • Brion 1991: – n=12, ±28 wk, ±1000g, Dox gebruikt voor weanen indien Theo niet succesvol – Geen randomisatie, niet blind – 11 kinderen te weanen: vlgs auteurs door synergistisch effect Dox en Theo Is doxapram überhaupt effectief? Henderson-Smart DJ, Steer PA The Cochrane Library, Issue 3, 2004 • Doel: – Vermindert doxapram het aantal apnoe-aanvallen en noodzaak IPPV zonder belangrijke bijwerkingen? • Methode: – Search strategy: Oxford database of Perinatal Trials, Cochrane trial register, Medline, Embase, CINAHL – Selection Criteria: gerandomiseerd, doxapram vs placebo • Analyse: – Standaard methode Cochrane Is doxapram überhaupt effectief? Henderson-Smart DJ, Steer PA The Cochrane Library, Issue 3, 2002 • Eindpunten – Falen behandeling (geen reductie apnoe, noodzaak IPPV, overlijden) • Studies: – Peliowski 1991: korte termijn effect Dox vs placebo, n=21, ±31 wk, ± 5 dg, gerandomiseerd, blind, Dox oplaad daarna 1,5 mg/kg/uur iv, effect na 48 uur (geen cross-over design) • Resultaten: – Minder falen therapie in Dox groep (4/11) vs placebo (8/10) op t=48uur echter niet-significant Cochrane: vergelijking dox-placebo Conclusies • Bijna alle prematuren krijgen apneuaanvallen • Coffeïne is effectief en veilig • Zo nodig CPAP toevoegen • Doxapram heeft vaak bijwerkingen en dient alleen in uitzonderlijke gevallen te worden gebruikt
