FARMACOTHERAPIE
I"'"
"'"
=
"-
Basisbegrippen
indefarmacokinetiek
die iederearts
zoumoetenkennen
'"'-'
::t:
U
V>
:z
JohannesH.Proost,FritsMooienaaren PieterA. deGraeff
~
""
Farmacokinetiek
speeltvaakeenbeslissenderol bij het therapeutischsuccesvandefarmacotherapie.Totde basisbegrippenvandefarmacokinetiekbehorenabsorptie,absorptiesnelheid,biologischebeschikbaarheid,
'first pass'effect, distributie, biofase, verdelingsvolume,metabolisatieen excretie. De geneesmiddelconcentratie
in de
biofase,de plaats in het lichaamwaarhet beoogdeeffect tot standmoet komen,wordt bepaalddoorde toegediendedosisendedoseringsfrequentie,
maardaarnaastdoordebiologischebeschikbaarheid
endeklaring.Kennis
van de basisbegrippenvan de farmacokinetieken de processendie betrokkenzijn bij de absorptie,verdeling,
metabolisatieenexcretievangeneesmiddelen
isvooriedereartsnoodzakelijk.Daarmeekanhij of zij namelijkvoor
eenindividuelepatiënt de doseringbepalenen dezeaanpassen
aande specifiekeomstandigheden
zoalsleeftijd,
geslacht,gewicht,comorbiditeit(vooralgestoordenier-of leverfunctie)en comedicatie.Erkomtdaarnaaststeeds
meerfarmacogenetische
informatiebeschikbaar,waarmeedemedicatieendedoseringkunnenwordenafgestemd
op despecifiekegenetischekenmerkenvande individuelepatiënt.
In dit artikel beogen wij de basisbegrippen van de farmacokinetiek en hun samenhang te beschrijven en aan te
geven wat iedere arts hiervan zou moeten weten.
Een geneesmiddel moet, om werkzaam te zijn, een interactie kunnen aangaan met bestanddelen van het lichaam,
bijvoorbeeld met receptoren, waardoor een farmacologische respons optreedt. Dit is een dynamisch proces, ook
wel farmacodynamiek genoemd. De concentratie ter
plaatse van de werking - een plaats die wordt aangeduid
als de biofase - bepaalt de mate waarin het geneesmiddel
werkzaam is (figuur 1).Na de toediening van het geneesmiddel heeft de concentiatie in de biofase een bepaald
beloop, aangezien het middel in de tijd onder invloed van
de patiënt een aantal veranderingen ondergaat; die veranderingen worden ~amengevat in het acroniem 'ADME',
dat staat voor 'absorptie, distributie, metabolisatie en
excretie' (figuur 2). ADME is een kinetisch proces, waarvoor ook wel de naam 'farmacokinetiek' wordt gebruikt.
De plasmaconcentratie stuurt het transport van het
geneesmiddel naar de plaats van de werking (zie figuur 1).
Rijksuniversiteit Groningen, Universitair
Centrum voor Farmacie, basiseenheid
I3ASISBEGR!PPEN
miD!::FARMAWKINEllEK
Farmacokinetiek en Drug Delivery, Groningen.
Dr. J.H. Proost (tevens: Universitair Medisch
Centrum Groningen, afd. Anesthesiologie,
Groningen) en dr. F. Mooienaar, apothekers.
Universitair Medisch Centrum Groningen,
afd. Klinische Farmacologie, Groningen.
Profdr. P.A. de Graeff, internist.
Contactpersoon: profdr. P.A. de Graeff
([email protected]).
148
ABSORPTIE
(OPNAME)
.~
Absorptie is het transport van een geneesmiddel van de
plaats van toediening naar de algemene circulatie. Het
absorptieproces wordt bepaald door de toedieningsroute,
de farmaceutische formulering van de toedieningsvorm
en de fysisch-chemische
eigenschappen van het geneesmiddel. Oraal en rectaal toegediend~ geneesmiddelen
moeten eerst de darmwand passeren om in het bloed te
komen. Omdat dit proces bij de meeste geneesmiddelen
NEDTlJDSCHR
GENEESKD.
200924 JANUARI;153(4)
bepaald door de snelheid van de afgifte uit de toedieningsvorm. Hierdoor kan het doseringsinterval van
geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd worden
...................................................................................................................
verlengd tot een voor de patiënt acceptabele periode. Tot
FIGUUR1 Hetverloop van het effect van een geneesmiddelin de tijd wordt
die geneesmiddelen behoort bijvoorbeeld nifedipine, dat
bepaalddoor het doseringsschema,de farmacokinetiek (= de relatie tussen het
in een toedieningsvorm met gereguleerde afgifte 1 maal
doseringsschema,de plasmaconcentratieen de concentratie in de biofase)en de
daags gegeven kan worden; bij die manier van toedienen
doen zich bovendien minder hartkloppingen voor.
farmacodynamiek(= de relatie tussende concentratie in de biofaseen het
~
effect).
doseringsschema
concentratie
in debiofase
plasma,'{oncentratie
effect
,..............
verloopt
via diffusie
door de celmembraan,
mate van oplosbaarheid
in vet (lipofiliteit)
is een zekere
van belang
voor een goede opname.
ABSORPTIESNELHEID
De absorptiesnelheid is een belangrijke parameter voor
geneesmiddelen waarbij een snel effect gewenst is, zoals
pijnstillers. Hierbij speelt de formulering van de toedieningsvorm een belangrijke rot Voor chronisch toegediende geneesmiddelen is de absorptiesnelheid van
ondergeschikte betekenis. Meestal is zelfs een langzame
absorptie gunstig, omdat hierdoor de fluctuaties in de
plasmaconcentratie kleiner zijn. Dit is de bedoeling van
toedieningsvormen met een vertraagde of gereguleerde
afgifte. Daarbij is de snelheid waarmee het geneesmiddel
wordt afgegeven zodanig verlaagd dat de absorptie wordt
.
BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID
De mate van absorptie is van groot belang voor de plasmaconcentratie. Een sleutelbegrip hierbij is de biologi:
sche beschikbaarheid. Dit is de fractie van de dosis die
onveranderd de algemene circulatie bereikt. De biologi- .
sche beschikbaarheid kan onvolledig zijn doordat het
middel niet vrijkomt uit de toedieningsvorm, doordat het
moeilijk oplosbaar is, doordat maagzuur of darmbacteriën het afbreken (bij orale toediening) of doordat het
zogenaamde 'first pass'-effect optreedt.
FIRST-PASSEFFECT
Dat een deel van een oraal gegeven geneesmiddel verloren gaat door metabolisatie in de darmwand en de lever,
wordt het 'first-passeffect' genoemd. Dit deel van de dosis
bereikt dus niet de algemene circulatie. Dit proces is
de belangrijkste oorzaak van onvolledige biologische
beschikbaarheid van een middel na orale toediening. Het
first-passeffect doet zich bijvoorbeeld voor bij morfine,
hersenen
andereweefsels
(receptoren)
distributie
maag-darmkanaal
circulatie
i.v.injectie
~
lever
~
absorptie
vrijestof
/
spierweefsel
huid
aaneiwit
gebonden
longen
slijmvlies
excretie
c:::=::S>-1
nieren
galwegen
}
huid
metabolieten
n
metabolisatie
lever
darm
.......................................................
,...........................................................................................
FIGUUR2 Schematischoverzicht van de farmacokinetischeprocessen.
""""""""""""""""""""",,,,,,,,,,,,,,,,,,
,
"
,
NEDTIJDSCHR
GENEESKD.
200924
,
,.......
"""
JANUARI;153(4)
,
,
.
"
.....
,...........................
149
"'"
>"'"
"'"
0::;
cLW
:J::
V
V>
:z
-'
"'"
"'"
>"'"
"'"
0::
Q..
'"'-'
::J::
'-'
V>
:z:
-'
"'"
propranolol en verapamil (ongeveer 25% verlies) en bij
felodipine en atorvastatine (ongeveer 15%verlies). Omdat
bij rectale toediening het opgenomen geneesmiddel
slechts gedeeltelijk via de lever de algemene circulatie
bereikt - de middelste en onderste rectale venen komen
buiten de lever om rechtstreeks in de V. cava inferior uit
- speelt het first-passeffect bij deze wijze van toedienen
een veel minder grote rol. Soms is een geneesmiddel juist
pas werkzaam nadat deze eerste leverpassage heeft
plaatsgevonden; dat geldt bijvoorbeeld voor de 'prodrug'
enalapril, die eerst omgezet moet worden in de actieve
metaboliet enalaprilaat.
Bij geneesmiddelen met een geringe biologische beschikbaarheid ten gevolge van het first-passeffect kunnen
relevante interacties optreden met andere geneesmiddelen die de metabolisatie remmen of induceren, vergelijkbaar met het optreden van enzymremming of enzyminductie (zie verder onder 'metabolisatie')."2 Een bekend
voorbeeld is de remming van het enzym CYP3A4 in de
darmwand door grapefruitsap; daardoor neemt de biologische beschikbaarheid van onder andere ciclosporine
sterk toe, met als gevolg een grotere kans op bijwerkingen.
De biologische beschikbaarheid kan ook veranderen door
remmers of inductoren van het P-glycoproteïne (P-gp),
een transporteiwit dat bepaalde geneesmiddelen vanuit
de bloedbaan naar het darmlumen transporteert. Tot
deze geneesmiddelen behoort onder meer digoxine; de
plasmaconcentratie van dit medicament kan worden
verhoogd door interactie in de darmwand met remmers
van P-gp, zoals claritromycine en verapamil.
DISTRIBUTIE(VERDELING)
De verdeling van een geneesmiddel over het lichaam is
voornamelijk
afhankelijk
van de fysisch-chemische
eigenschappen, in het bijzonder de oplosbaarheid in vet.
Daarnaast wordt de verdeling over plasma en weefsels
bepaald door de binding aan plasma-eiwitten,
in het bijzonder albumine en a,-zuur-glycoproteïne
(AGP), en aan
diverse weefselcomponenten.
In het verleden werd de verdringing van plasma-eiwitten
als een belangrijk mechanisme voor geneesmiddeleninteracties gezien. Later is men tot het inzicht gekomen dat
de vrije concentratie niet noemenswaardig
verandert bij
verandering van de mate van eiwitbinding, en dat dit
mechanisme niet leidt tot klinisch relevante interacties.'
VERDELINGSVOLUME
Een belangrijk begrip is het verdelingsvolume.
Dit is de
hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam, gedeeld door
de plasmaconcentratie.
Het is een fictief volume, dat
gebruikt kan worden als omrekeningsfactor
tussen de
hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de plasmaconcentratie.
150
20
<:::
'"
E 15
5'"
E
c:
c:
8
'"
10
5
Q.
0
24
0
48
72
96
tijd (in uren)
""''''''''''''
"""""""""""""
,."""''''''''''''''''''''''''''''''
FIGUUR3 Het verloop van de plasmaconcentratievan een geneesmiddelin de
tijd wordt bepaalddoor het doseringsschema(dosisen doseringsinterval) en de
farmacokinetiek. Na4 à 5 halfwaardetijden is de 'steadystate'-concentratie
bereikt.
."''''''''''''''''''''''''''''',
,..."
,
,...".
"""""""""""""""""'"''''''''''''''''
VERDELING NAAR DE BIOFASE
Om werkzaam te kunnen zijn moet een geneesmiddel,
zoals gezegd, de biofase bereiken. Zo wordt de werkzaamheid van antibiotica niet alleen bepaald door de gevoeligheid van het micro-organisme,
maar ook door de
penetratie van het antibioticum in de infectiehaard. Een
belangrijk verdelingsproces is de passage van de bloedhersenbarrière; dit geldt in het bijzonder voor geneesmiddelen die op het centraal zenuwstelsel moeten aangrijpen,
zoals algemene anesthetica, slaapmiddelen, anti-epileptica, antiparkinsonmiddelen
en psychofarmaca. De passage van de bloed-hersenbarrière
is ook verantwoordelijk voor het optreden van centrale bijwerkingen van
verschillende
lipofiele geneesmiddelen.
Een bekend
voorbeeld zijn de extrapiramidale
bijwerkingen
van
metoclopramide; zulke bijwerkingen worden veel minder
gezien bij gebruik vqn domperidon. Mogelijk speelt ook
het reeds genoemde transporteiwit
P-gp hierbij een rol.
ELIMINATIE (METABOLISATlE EN EXCRETIE)
Eliminatie van het geneesmiddel vindt plaats door
omzetting (metabolisatie) en uitscheiding (excretie),
waardoor de plasmaconcentratie in de loop van de tijd
afneemt. De klaring' van een geneesmiddel is een maat
voor de capaciteit van het lichaam om het middel te elimineren via de lever, de nieren en eventu~le andere
wegen. De klaring is gedefinieerd als het plasmavolume
dat per uur volledig wordt geklaard van het geneesmiddel. De halfwaardetijd is de tijd waarin de plasmaconcentratie tot de helft daalt; de halfwaardetijd is recht
evenredig met het verdelingsvolume en omgekeerd even-
redig met de klaring.
%\
Na herhaalde toediening van een geneesmiddel wordt
een 'steady state' bereikt, waarbij de plasmaconcentratie
NEDTlJDSCHR
GENEESKD.
2009 24JANUARI;153(4)
door absorptie en eliminatie schommelt rond een gemiddelde plateauwaarde:
de steady-stateconcentratie. De
\,
steady-stateconcentratie is recht evenredig met de dagdosering en de biologische beschikbaarheid, omgekeerd
evenredig met de klaring en onafhankelijk van het verdelingsvolume (zoals gezegd wordt het verdelingsvolume
bepaald door de plasmaconcentratie en de hoeveelheid
geneesmiddel in het lichaam). De steady-stateconcentratie wordt b~reikt na 4 à 5 halfwaardetijden (figuur 3). Het
bereiken van deze concentratie kan worden versneld door
middel van een oplaaddosis; zo is 'bij doxycycline een
dubbele startdosis gebruikelijk.
METABOLISATIE (BIOTRANSFORMATIE)
De rol die de metabolisatie speelt in de eliminatie verschilt sterk per geneesmiddel. De belangrijkste bijdrage
wordt geleverd door de lever, maar .ook de nieren, darmen, longen en andere organen en weefsels kunnen een
rol spelen.
Het belangrijkste enzymsysteem voor de biotransformatie van geneesmiddelen is hef cytochroom P4S0, een
groep van iso-enzymen; daarvan zijn CYPIA2, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2El en CYP3A4 voor de omzetting van geneesmiddelen de belangrijkste. De verschillende iso-enzymen hebben een brede substraatspecificiteit en overlappen' elkaar in dit opzicht (figuur 4). Dit
betekent dat bijvoorbeeld propranolol door CYP3A4 en
CYP2C19 wordt omgezet, in dit geval in verschillende
metabolieten.
De variabiliteit van de enzymsystemen voor de omzetting van geneesmiddelen is groot, zowel bij patiënten
substraat
cumarinen
clomipramine fenytoïne
tolbutamide
fenytoïne
fluoxetine
miconazol
fluvoxamine co-trimoxazol
Enzymremming of -inhibitie kan optreden als twee
geneesmiddelen via hetzelfde enzym worden gemetaboliseerd, maar kan ook worden veroorzaakt door specifieke
enzymremmers.'.2,S De remming van de metabolisatie
leidt tot een langere halfwaardetijd en bij chronische
toediening tot verhoogde plasmaconcentraties. Enzymremming is de belangrijkste oorzaak van klinisch relevante geneesmiddeleninteracties (zie figuur 4); om
overdosering te voorkomen zal men dan de dosis moeten
verlagen of een equivalent alternatief moeten kiezen.
Enzyminductie leidt tot toename van de enzymactiviteit
en daardoor tot versnelde afbraak van geneesmiddelen.,.2
Verhoging van de dosis is dan noodzakelijk om onderdosering te vermijden. Inductoren bevorderen de omzetting
van diverse geneesmiddelen via de geïnduceerde enzymen (zie figuur 4). Enzyminductoren kunnen ook hun
eigen omzetting bevorderen (auto-inductie); voorbeelden
van deze stoffen zijn rifampicine, carbamazepine en ifosfamide.
<>:
Ct:
0cw
:r:
'--'
V1
:z
~
""
EXCRETIE(UITSCHEIDING)
Uitscheiding via de urine draagt bij aan de eliminatie van
veel geneesmiddelen en hun metabolieten. De fractie van
de toegediende dosis die bij patiënten met een onge-
simvastatine
atorvastatine
ciclosporine
verapamil
ketoconazol
diitiazem
erytromycine
ritonavir
omeprazol
inductor
ENZYMREMMINGEN-INDUCTIE
I""
clozapine
metoprolol
olanzapine nortriptyline
codeïne
theofylline
coffeïne
haloperidol
ethanol
3A4
cytochroomenzym
remmer
onderling door genetische verschillen, als bij dezelfde
patiënt door enzymremming en -inductie. De activiteit
van metaboliserende enzymen neemt af op hogere leeftijd; dan kan het nodig zijn de dosering te verlagen om
een stijging van de plasmaconcentratie te voorkomen.4
fluvoxamine fluoxetine
paroxetine
kinidine
ritonavir
1'
I
rifampicine
carbamazepine
I,
1
'
fenytoïne
"...............
i
'...........................................
FIGUUR4 Debelangrijkste cytochroom P450-enzymen,met voorbeeldenvan hun substraten, remmersen inductoren en het mogelijke optreden van interacties
.
tussengeneesmiddelen.
............................
I
I,
I'
,I
... ,...
NED
TIJDSCHR
GENEESKD.
200924 JANUARI;153(4)
'
I
151
"'"
>"'"
""
0::
"LW
::I:
'-'
'"
:z
-'
"'"
stoorde nierfunctie via de urine wordt uitgescheiden -
ACT!ViTElT
VANMHABOUEUN
hetzij onveranderd, hetzij als actieve of schadelijke
metaboliet - verschilt sterk per geneesmiddel. Als deze
fractie groot is, dat wil zeggen meer dan 50-70%, zal bij
patiënten met een verminderde nierfunctie de dosering
moeten worden aangepast op geleide van de creatinineklaring.6 Voorbeelden van middelen waarbij die aanpassing nodig kan zijn, zijn digoxine, metformine, lithium,
aminoglycosiden, morfine, sotalol en nitrofurantoïne. De
creatinineklaring, een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid, kan redelijk betrouwbaar worden geschat op
basis van de serumcreatinineconcentratie
en leeftijd,
geslacht en gewicht van de patiënt.7'8Bij risicopatiënten,
zoals ouderen met diabetes mellitus of hartfalen, verdient
het aanbeveling om deze parameter standaard te bepalen.
Bij geneesmiddelen die voornamelijk via tubulaire secretie worden uitgescheiden, kunnen interacties optreden;
zo kan de uitscheiding van digoxine worden geremd door
de P-gp-remmer verapamil. Hierdoor kan een digoxineintoxicatie ontstaan, nog afgezien van de verhoogde
concentratie van het middel door de reeds genoemde
toegenomen absorptie.
Metabolisatie is een vorm van eliminatie van het geneesmiddel zelf, maar de gevormde metabolieten moeten op
hun beurt weer door verdere metabolisatie of uitscheiding uit het lichaam worden verwijderd. Metabolieten
kunnen vrijwel onwerkzaam en onschadelijk zijn, maar
er zijn veel metabolieten die farmacologisch actief zijn, of
zelfs toxisch. Een bekend voorbeeld van een toxische
metaboliet is N-acetyl-p-benzoquinone-imine (NAPQI),
een reactieve metaboliet van paracetamol, die onder normale omstandigheden snel wordt geconjugeerd met glutathion. Bijdepletie van glutathion in de lever, een situatie
die bij ernstige overdosering van paracetamol zal optreden, kan NAPQI tot fatale leverbeschadiging leiden.
Farmacologisch actieve metabolieten kunnen een
belangrijke bijdrage leveren aan het gewenste effect, maar
met andere farmacokinetische en farmacodynamische
eigenschappen. Zo is de halfwaardetijd van desmethyldiazepam aanzienlijk langer dan die van de moederstof
diazepam; deze metaboliet is verantwoordelijk voor de
lange werking van diazepam.
FARMACOGENHICA
BHANG
De activiteit van enzymen zoals CYP staat onder genetische controle. De term 'farmacogenetica' wordt gebruikt
voor de invloed van genetische factoren op de farmacokinetiek en farmacodynamiek.2
De geneesmiddeIconcentratie in de biofase wordt bepaald
door de toegediende dosis en de doseringsfrequentie,
maar daarnaast door de biologische beschikbaarheid en
de klaring. Deze farmacokinetische eigenschappen hebben consequenties voor de dagelijkse medische praktijk,
aangezien diverse patiëntgebonden factoren hierop van
invloed kunnen zijn: niet alleen geslacht, leeftijd en ras,
maar ook gewicht, comqtbiditeit (vooral gestoorde nierof leverfunctie) en comedicatie. Hierdoor kunnen bij een
gelijke dosis grote interindividuele concentratieverschillen ontstaan in de bJofase, met mogelijk belangrijke consequenties voor de mate van werkzaamheid en de kans
op bijwerkingen.
Veranderingen in de farmacokinetiek kunnen daarom
belangrijke gevolgen hebben voor de keuze en de dosering van geneesmiddelen bij de individuele patiënt; om te
begrijpen waarom aanpassing hiervan noodzakelijk kan
zijn, heeft men kennis nodig van de basisbegrippen van
de farmacokinetiek.
POLYMORFIE
Polymorfie is het verschijnsel dat een bepaald enzym
voorkomt in twee of meer vormen met verschillende activiteit, waarbij het optreden van deze vormen onder genetische controle staat. Dit verschijnsel kan ook leiden tot
verschillende concentraties van een enzym. Polymorfie
treedt onder andere op bij CYP2D6, waarbij de populatie
kan worden verdeeld in personen met een zeer lage, verlaagde, normale of hoge enzymactiviteit. Zo kan het
gebruik van codeïne door personen met een hoge enzymactiviteit problemen geven, gezien de versnelde omzetting van codeïne in morfine; personen met een zeer lage
enzymactiviteit hebben bij het gebruik van bijvoorbeeld
metoprolol een grotere kans op bijwerkingen door de
langzame eliminatie van dit middel. De ontwikkeling
van methoden voor de bepaling van het fenotype of
genotype zal in de toekomst ongetwijfeld leiden tot veel
meer gebruik van deze informatie bij het kiezen van een
middel en het bepalen van de dosering voor de individuele patiënt. Dit geldt niet alleen voor de farmacokinetiek, maar ook voor de farmacodynamiek.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 25 februari 2008
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009:153:B50
"
Literatuur
152
DEPRAKTIJK
NEDTlJDSCHR
GENEESKD.
200924JANUARI;153(4)
op
