Van E=mc tot moleculaire beeldvorming voor vroegtijdige

Van E=mc2 tot moleculaire beeldvorming voor vroegtijdige
ziektedetectie en geneesmiddelenontwikkeling
Prof. dr. Koen Van Laere, KU Leuven en UZ Leuven
Diensthoofd Nucleaire Geneeskunde en Moleculaire Beeldvorming
29 oktober 2013
Onze biomedische kennis heeft een enorme evolutie ondergaan in de laatste
decennia. We zijn gegaan van de ontdekking van de basisstructuur van DNA tot in kaart
brengen van volledige genomen van verschillende species, waaronder de mens. We
zagen ook een geweldige vooruitgang in medische beeldvorming, vertrekkend vanaf de
ontdekking van X-stralen een eeuw geleden, met ontwikkeling van de computer
tomografie (CT), en ook van de magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scanner. De
laatste 20 jaar is er, naast deze anatomische of structurele beeldvorming, ook een snelle
evolutie van functionele, moleculaire beeldvorming. De technieken van moleculaire
beeldvorming zijn gebaseerd op natuurkundige wetmatigheden die niet alleen de
levensloop van sterren mee bepalen in de kosmos, maar microscopisch op subatomair
niveau de samenstelling van atomen regelen.
Positron emissie tomografie (PET) is een techniek die toelaat om radioactief
gemerkte moleculen in het lichaam te bepalen, deze driedimensionaal beeld te brengen,
en in functie van de tijd dynamisch en kwantitatief te meten, wat toelaat een hele reeks
van fysiologische processen te volgen en zeer vroegtijdig afwijkingen bij ziekten op te
sporen. De radioactieve stoffen die hierbij gebruikt worden, zijn veelal kortlevende
varianten of ‘isotopen’ van chemische elementen zoals koolstof, zuurstof, fluor en
stikstof, die in lichaamseigen stoffen voorkomen.
Deze isotopen worden gemaakt met versnellers, zoals cyclotrons, die in ziekenhuizen
kunnen worden uitgebaat om ter plekke deze stoffen produceren.
In een
(radio)farmaceutisch laboratorium worden deze isotopen ingebouwd in moleculen die
specifiek een lichaamsfunctie in beeld brengen, zoals suiker (glucose), wat toelaat de
groei van tumorcellen te meten, maar ook werking van cellen in het hart of in de
hersenen. Zo zijn er ondertussen vele honderden gemerkte moleculen gekend die zeer
specifiek een bepaalde lichaamsfunctie meten.
De gebruikte isotopen gaan in een periode van enkele minuten (zuurstof-15) tot
hooguit een paar uur (fluor-18) een signaal uitsturen wat door een camera kan gemeten
worden. Dit signaal bestaat voor deze stoffen uit de uitzending van een positron. Een
positron is een deeltje antimaterie, namelijk het antideeltje van een elektron. Dit gaat
volgens de wet van Einstein, E=mc2, bij het in contact komen met een naburig elektron
versmelten en onmiddellijk vernietigd worden : ‘annihilatie’, en hierbij omgezet worden
tot energie. Dit laatste gebeurt onder vorm van twee gammastralen, die als specifieke
eigenschap hebben dat ze in diametraal tegenovergestelde richting worden verstuurd.
Speciale kristallen in een PET-camera kunnen deze gammastralen opvangen en zo
meten waar deze omzetting gebeurd is en dus de activiteit van de gemerkte molecule
lokaliseren, dit met een nauwkeurigheid van een paar millimeter.
De medische toepassingen van deze techniek zijn de laatste 10-15 jaar doorgebroken
en zijn verbluffend. Het meest gebruikte onderzoek in routinematig klinisch verband, is
het meten van dit glucoseverbruik in het lichaam door middel van totale lichaamsscans
(zgn. fluorodeoxyglucose of fluor-18-FDG PET scans), om zo de vroegtijdige detectie van
kanker, de uitbreiding ervan en respons op behandeling te meten. Groeiende
tumorcellen hebben immers energie nodig om te delen, en de meeste sneldelende
tumoren kunnen op die manier zeer snel opgespoord worden over het ganse lichaam.
Behandeling, door middel van chemotherapie of uitwendige bestraling, kan zo eveneens
beter gevolgd worden. Na één tot enkele weken kan men reeds zien of de tumor goed
reageert op de behandeling, wat ook toelaat om sneller van type behandeling om te
schakelen indien er onvoldoende antwoord op de behandeling zou zijn. Bij enkel meten
van de grootte van de tumor door structurele beeldvorming, kan dit kostbare maanden
duren vooraleer het effect van de behandeling gezien wordt.
Andere eigenschappen van tumoren kunnen eveneens gebruikt worden, wanneer
glucose verbruik niet optimaal is. Zo zijn prostaattumoren beter meetbaar, tumoren van
het maag-darmcellen die voornamelijk hormonen in overmaat produceren, of
hersentumoren, beter en sneller aantoonbaar.
Talrijke studies hebben ondertussen aangetoond dat dergelijke strategie een betere
oncologische behandeling toelaat, en dit is ook de reden waarom het ministerie van
volksgezondheid een stijging van het aantal ziekenhuis-PET-scanners zal voorzien de
komende jaren.
Maar er zijn vele andere processen kunnen zeer vroegtijdig gemeten worden :
infecties en ontstekingen, hartaandoeningen, schildklierlijden, hersenaandoeningen en
zelfs nieuwe therapieën zoals gentherapie en stamceltherapie. Bijvoorbeeld,
hersenaandoeningen worden meestal gekenmerkt door te weinig of teveel stoffen die
gevormd worden. De ziekte van Parkinson wordt bijvoorbeeld veroorzaakt door te
weinig dopamine aanmaak. Deze hoeveelheid dopamine kan rechtstreeks in beeld
gebracht worden, wat vroegtijdige en nauwkeurige diagnose toelaat. Alzheimer
dementie wordt veroorzaakt door eiwitten (bijvoorbeeld amyloid), die verkeerdelijk
overmatig in de hersenen opgestapeld worden, en zo leiden tot afsterven van
signalisatie en cellen in specifieke hersengebieden. Gemerkte moleculen die ook op dit
eiwit binden, laten toe om dit proces in beeld te brengen en de hoeveelheid van
bijvoorbeeld amyloid te bepalen. Dit laat betere en snellere diagnose toe, tot zelfs 10-15
jaar vooraleer de eerste symptomen van de ziekte zich vertonen. Dit geeft uiteraard een
nieuwe en unieke manier om medicatie die de opstapeling van dit eiwit tegengaat zeer
vroegtijdig te gaan testen, vooraleer het zijn schade kan aanrichten.
Meer algemeen is het voordeel van specifieke en vroegtijdige diagnose dan ook om
op individuele basis de ontwikkeling van geschikte geneesmiddelen te onderzoeken of
die personen die op een bepaald medicament zullen reageren te identificeren. De kost
voor de ontwikkeling van een nieuw medicijn wordt momenteel op 1 a 2 miljard Euro
geraamd. Hoe sneller men weet of en bij wie dit medicijn kan werken, hoe meer kosten
bespaard kunnen worden. Door middel van gemerkte versies van deze medicijnen of
hun doelwitten (veelal eiwitten die voor signaaloverdracht zorgen), kan bepaald
worden hoeveel van het medicijn nodig is, wat de beste doseringstijdstippen zijn, en of
een medicijn beter werkt als een ander.
In de lezing zal op een begrijpelijke wijze de wonderlijke toepassing van deze
omzetting van positronen, zoals voorspeld door Einstein, naar medische beeldvorming
uitgelegd worden, en zullen enkele voorbeelden van gebruik van medische
beeldvorming en geneesmiddelenontwikkeling bij ziektebeelden zoals kanker,
hartziekten, ontstekingen en hersenaandoeningen getoond worden. Hierbij zal ook een
inschatting gemaakt worden van wat we in de komende jaren mogen verwachten van
deze moleculaire beeldvorming in de geneeskunde.