Kanker is een ziekte van het genoom: Wat anders!?

Kanker is een ziekte van het genoom: Wat anders!?
Mijnheer de rector, dames en heren.
Kanker is een ziekte van het genoom. Wat anders! Wat anders? is de kern van mijn
leeropdracht ‘Tumorgenoomanalyse’. Het doel is zoveel mogelijk van het zieke
tumorgenoom te leren door te analyseren wat er anders is ten opzichte van het
normale gezonde genoom. De leerstoel is daarom ook ondergebracht bij de afdeling
Pathologie, ziekteleer.
Het genoom is alle erfelijke informatie van de cel tezamen, dat wat je van je ouders
hebt meegekregen en grotendeels bepaalt wie en wat je bent. Ik ben een mens, heet
Bauke en heb specifieke eigenschappen. De erfelijke eigenschappen van de mens
liggen opgeslagen in de kern van zijn cellen. In die kern bevinden zich 23
chromosoomparen, die tezamen “het genoom” vormen. (De genomen van de
organellen worden buiten beschouwing gelaten). Het genoom bestaat uit DNA dat is
opgebouwd uit vier chemische bouwstenen die basen worden genoemd. De vier
basen, afgekort met de letters T, C, G en A vormen tezamen de genetische code. Het
genoom van de mens bevat in totaal 3 miljard basenparen. Een van mijn niet
specifieke eigenschappen: ’ik ben een mens’, heeft te maken met dé fenomenale
eigenschap van alle levende organismen, dat is celdeling. Niet zomaar delen, maar
daar waar nodig. Door gecontroleerde celdelingen zijn ‘groei’ (ik ben 1 meter 93) en
‘onderhoud’ (ik ben 48 jaar) voor mij de afgelopen decennia gewaarborgd geweest.
Nu heb ik echter een kans van ongeveer 50% om kanker te ontwikkelen. 1 op de 2
mensen in de westerse wereld ontwikkelt kanker, die overigens niet altijd
levensbedreigend is. Kanker is een ziekte van het genoom die leidt tot een soort
‘wildgroei’. Die wildgroei is een gevolg van ongecontroleerde celdelingen waardoor
groei en onderhoud niet meer normaal zijn. Het kankergenoom is ‘anders’ dan het
gezonde genoom. Soms zien we in het kankergenoom slechts 1 in plaats van 2
kopieën van een bepaald chromosoom. Andere keren zien we 3 of 4 chromosomen.
Het tumorgenoom kent echter nog vele andere dimensies met complexe benamingen
als puntmutaties, translocaties, hyper- en hypomethylaties, verlies van heterozygotie,
genetische intra- en intertumorheterogeniteit. Omdat kanker een ziekte is van het
genoom kunnen we de volgende vraag stellen: Is de analyse van het tumorgenoom in
al zijn dimensies voldoende om voor iedere patiënt de meest effectieve therapie te
kunnen bepalen? Voldoende om het beloofde toekomstbeeld te realiseren; ‘therapie
op maat’?
1
De eerste aanzet tot die genoomanalyse is misschien wel gemaakt door Antoni van
Leeuwenhoek. De microscoop die hij ontwikkelde gaf een destijds onovertroffen
vergroting van wel 250 maal, genoeg om als eerste bloedcellen, bacteriën en
zaadcellen te zien. Maar nog niet voldoende om chromosomen te kunnen zien. Het
heeft toen nog 300 jaar geduurd totdat Tjio en Levan aan de universiteit van Lund,
het exacte aantal chromosomen wisten te bepalen. Zij bevestigden ook dat
chromosomen in tumorcellen vaak anders zijn in vorm en aantal. Met de
lichtmicroscoop konden uiteindelijk afwijkingen van tenminste 10 miljoen
basenparen worden waargenomen. Er was dus behoefte om technieken te
ontwikkelen met een nog hoger oplossend vermogen.
Toen ik in 1996 in Californië aankwam was het de tijd van de grote opkomst van
Silicon Valley. Gelijktijdig met de computer chips, werden daar ook biochips
ontwikkeld, we noemden ze arrays. In 1998 heb ik mij bij het team Albertson en
Pinkel aan de Universiteit van Californië in San Francisco aan mogen sluiten en
ontwikkelden wij een array die een tumorgenoom direct met het normale gezonde
genoom kon vergelijken. Biochips of arrays zijn miniatuur laboratoria waarmee
duizenden biochemische reacties parallel uitgevoerd kunnen worden. De array wordt
opgebouwd uit duizenden stukjes DNA die samen het gehele humane genoom
vertegenwoordigen. Het genoom van de tumor wordt vervolgens ook in kleine
stukjes geknipt en over de array verdeeld. DNA met een complementaire
basenvolgorde wordt herkend en er wordt een dubbel helix gevormd. Een afwijkend
signaal betekent een afwijking van het tumorgenoom met die specifieke
basenvolgorde. Met de array techniek, die wij in 2000 publiceerden, konden
afwijkingen van slechts één miljoen basen worden aangetoond.
Na mijn aantreden aan het VUmc hebben we de techniek hier verder geoptimaliseerd
door arrays te produceren met korte synthetische stukjes DNA. Het oplossend
vermogen werd opnieuw 10x verhoogd. Binnen commerciële bedrijven werd die
techniek nog verder geoptimaliseerd. Vandaag de dag kunnen met arrays
submicroscopische chromosomale afwijkingen tot duizend basenparen aangetoond
worden. Rond 2007 werden als gevolg van het hoge oplossende vermogen van deze
arrays 2 nieuwe fenomenen ontdekt. Enerzijds de enorme variatie tussen genomen
van gezonde mensen die zich manifesteerde als submicroscopische extra of
ontbrekende stukjes chromosoom. Anderzijds werden ook veel submicroscopische
afwijkingen gevonden in tumoren. Promovendi Rebecca Brosens, Josien Haan,
Mariska Bierkens en Oscar Krijgsman hebben die afwijkingen verder onderzocht. De
afwijkingen kunnen zo klein zijn dat ze soms direct verraden welk gen aan de
2
ontwikkeling van de tumor bijdraagt. Belangrijke en voor ons onverwachte
ontdekkingen en een waar eureka moment toen wij ze voor het eerst herkenden.
Welke genomische afwijkingen heeft de tumor verder nog in petto? Kunnen we
technieken ontwikkelen met een nog hoger oplossend vermogen en kijken naar de
diepste geheimen van het tumorgenoom? U raad het al, we zijn de methodes verder
gaan ontwikkelen. Tegelijkertijd met de array ontwikkelingen was ook het ‘humane
genome sequencing project’ in volle gang. De techniek om de genetische code van
het menselijke genoom in kaart te brengen was dezelfde als gebruikt om het eerste
genoom te ontcijferen, die van bacteriofaag Φ-X174 met slechts 5.386 basenparen.
Voor die techniek ontving Fred Sanger in 1980 zijn tweede Nobelprijs. De techniek die
Sanger ontwikkelde was zeer arbeidsintensief. In 1990 werden de 23 chromosomen
over verschillende laboratoria in de wereld verdeeld zodat deze base voor base
konden worden afgelezen. Eén miljard dollar en 10 jaar later was rond de
eeuwwisseling het klusje geklaard! 3 miljard basenparen waren in kaart gebracht en
daarmee de genetische code van het menselijk genoom gekraakt. Die genetische
code werd voor iedereen toegankelijk gemaakt, op het internet. De weg lag nu open
om te bepalen wat er in het tumorgenoom anders is.
Zullen wij bij tumor 1, gen 1 beginnen en zo het hele genoom met zijn 22.000 genen
en 3 miljard basenparen afwerken totdat we afwijkingen ten opzichte van het
normale genoom vinden? En de ziektekosten verzekering vragen om 1 miljard dollar?
En 10 jaar later de patiënt de uitslag geven voor de beste behandeling? Gerede kans
dat die prachtige ‘therapie op maat’ dan post mortem komt. Om een idee te krijgen
van de omvang van het humane genoom stelt u zich van ieder chromosoom 100
boeken voor met elk zo’n 400 pagina’s beschreven met die letters T, C, G en A, de
basen van het menselijk genoom; 100 boeken keer 400 pagina’s zijn 40.000 pagina’s,
keer 23 chromosomen, zijn haast een miljoen pagina’s. Eén persoon zou met een
snelheid van 10 basen per seconde 10 jaar lang dag en nacht nodig hebben om alle
basen van het genoom te kunnen lezen. In 2005 werd een nieuwe sequencing
techniek op de markt gebracht waarmee niet duizenden, zoals bij de array, maar
miljoenen biochemische reacties parallel uitgevoerd konden worden. Die parallelle
reacties zijn écht de kracht van het genomics veld.
Allereerst wordt het genoom in vele kleine stukjes geknipt. In plaats van al die
knipsels door één persoon af te laten lezen worden de knipsels door velen tegelijk
afgelezen. Zo zijn we een stuk sneller klaar. Elk van deze kleine stukjes wordt
vervolgens vergeleken met het humane genoom, zoals dat op het internet
gepubliceerd is. Als we met deze parallelle sequencing techniek een tumorgenoom
3
analyseren, kunnen nu alle afwijkingen in die 3 miljard basen, snel, met ultieme
nauwkeurigheid en voor een fractie van de oorspronkelijke kosten opgespoord
worden. Om in de beeldspraak van boeken te blijven; tikfouten, extra of missende
bladzijden of boekdelen kunnen zo snel opgespoord worden. Van ieder van die
‘afwijkingen’ kunnen we vervolgens gaan kijken naar bijvoorbeeld de consequenties
voor de patiënt en de relatie met de behandeling.
Als we het tumorgenoom analyseren vanuit vers weefselmateriaal, direct uit de
operatiekamer verkregen, zullen we vaak pas vele jaren later weten hoe de
behandeling aangeslagen is. Over de hele wereld zijn echter archieven vol met
tumormateriaal wat door pathologen opgeslagen wordt. In een goed georganiseerd
land als Nederland is het ziektebeloop van veel van de patiënten, waarvan het
archiefmateriaal afkomstig is, van diagnose tot behandeling goed te achterhalen.
Grote series tumoren kunnen zo worden samengesteld. Dit garandeert een hoge
statistische significantie van de bevindingen en schept de mogelijkheid deze te
bevestigen in onafhankelijke patiënten series. Onder toeziend oog van de medisch
ethische commissie en met toestemming van de patiënt mag in voorkomende
gevallen onderzoek worden gedaan met het archief materiaal. Ik wil nu direct van de
gelegenheid gebruik maken alle artsen te bedanken die steeds weer bereid zijn het
klinische materiaal met ons te delen en alle patiënten bedanken zonder wie
tumorgenoomanalyse aan het CCA niet mogelijk was geweest.
Enkele jaren geleden zijn bio-informatici Daoud Sie en Ilari Scheinin ons komen
versterken met het doel de nieuwe parallelle sequencing techniek toe te passen om
chromosomale afwijkingen in gearchiveerde tumoren te detecteren. Een mooie
uitdaging, met een paar lastige obstakels; Allereerst is veelal geen normaal gezond
weefsel van de patiënten in het archief aanwezig en mogelijk het grootste obstakel is
dat tumorweefsel gearchiveerd wordt in paraffine, een soort kaarsvet. Formaline
fixatie gevolgd door het inbedden in paraffine is de standaard methode die sinds jaar
en dag in pathologische laboratoria wordt gebruikt om de structuur van cellen te
fixeren zodat de patholoog een tumor microscopisch kan karakteriseren. De fixatie is
nooit gericht geweest op het conserveren van het genoom, maar de chromosomen
worden natuurlijk wel mee-gefixeerd. Dit veroorzaakt chemische dwarsverbindingen
en afbraak van het DNA waardoor de analyse bemoeilijkt wordt. Door onze
jarenlange ervaring en het nauwkeurige werk van de analisten Paul Eijk en Danielle
Israeli werd het evenwel toch mogelijk in ons laboratorium de chromosomale
afwijkingen te bepalen vanuit archiefmateriaal en met een ongeevenaarde resolutie.
4
Met het archiefmateriaal kunnen profielen van grote hoeveelheden tumorgenomen
in kaart gebracht worden waarvan behandeling en ziektebeloop van de patiënt
bekend is. Als dan een nieuwe patiënt het ziekenhuis binnenloopt kan het
tumorprofiel vergeleken worden met de vele tumorprofielen uit het archief en zo
ziektebeloop en de meest optimale behandeling beter voorspeld worden. Ons
laboratorium vervult internationaal een voorlopersrol in genoomanalyse vanuit
archiefmateriaal. Inmiddels zijn chromosomale afwijkingen van meer dan 1000
monsters uit de archieven van meer dan 25 verschillende ziekenhuizen uit 5
verschillende landen door ons geanalyseerden met de parallelle sequencing techniek.
We hadden nauwelijks nog experimentele uitvallers, zoals met de arrays wel dikwijls
gezien werd. Hier zien we een afbeelding van ruim een half miljard data punten
verkregen met de parallelle sequencing techniek van een hersentumor van een kind
uit de archieven van het AMC. De meeste chromosomen zien er vrij normaal uit.
Behalve chromosoom 7, die heeft bijzondere afwijkingen. Chromosoom 7 laat een
regionale clustering van afwijkingen zien. U zult wel denken, dat lijkt me niet best!
Enkele vakgenoten in de zaal zullen u daarin zeker bijvallen. Edoch, het tegendeel is
waar! Dit type pediatrische tumoren is zeer indolent en kent juist een goede
prognose. Het fenomeen dat we hier zien heet ´chromotripsis´. Chromotripsis is
slechts zeer recent ontdekt, middels de parallelle sequencing techniek. Er is nog niet
heel veel over bekend, wel is duidelijk geworden dat er er een plotselinge
gebeurtenis heeft plaatsgevonden, vroeg in de ontwikkeling van de tumor, waardoor
het chromosoom versnipperd is.
Terwijl we volop bezig waren methodes te ontwikkelen om de genomische
afwijkingen in het archief materiaal in kaart te brengen loopt een bevlogen neurooncoloog mijn kantoor binnen, Jaap Reijneveld. Hij vertelde mij dat het ziektebeloop
van patiënten met een hersentumor van het laaggradige type vaak erg
onvoorspelbaar is. Sommige patiënten kunnen 2 en andere 30 jaar met deze ziekte
leven. Door vooraf te herkennen welke patiënten het beter en welke het slechter
gaan doen, zouden we in een vroeg stadium kunnen bepalen welke patiënten gebaat
zijn bij een meer agressieve behandeling en welke patiënten bijwerkingen van de
behandeling zo lang mogelijk bespaard kunnen blijven, middels 'waakzaam
afwachtend beleid’. Therapie op maat! Samen met collega's van der Valk, van de
Wiel en Heimans hebben we subsidie aanvragen geschreven voor KWF en STOPhersentumoren zodat we konden bepalen wat genomisch ‘anders’ is in de tumoren
tov normaal. Hinke van Thuijl begon voortvarend aan het onderzoek en verzamelde
tumor materiaal van 100 patiënten uit de archieven van 5 verschillende Nederlandse
ziekenhuizen. De patiënten samples werden gereviseerd door collega’s Aronica en
5
Wesseling. Ik laat een grafische afbeelding zien van het genoom van één die 100
tumoren. We zien een verlies van de chromosomen 1, 4 en 19......................en een
beetje verlies op chromosoom 10. Een beetje verlies, dat was ons vreemd. Er mist
een bladzijde uit een boek, een deel van een bladzijde of niet. Dat ‘beetje’ afwijking
kwam vaker voor en Hinke vroeg zich af hoe dit te rapporteren! Een beetje
chromosoom 10 verlies. Is het chromosoom nu wel of niet weg? De hypothese was
dat sommige tumorcellen dit chromosoom wel en anderen dit chromosoom niet
misten. De parallelle sequencing techniek liet het toe met hele kleine hoeveelheden
archief materiaal te werken. Analist Dirk van Essen wist aparte onderdelen van de
tumor verder in kaart te brengen. Het bleek dat verschillende delen binnen de tumor
verschillende afwijkingen hadden. Zo zien we in het ene deel van de tumor wel een
verlies van chromosoom 10 en in het andere deel van de tumor niet. Het
tumorgenoom van patiënt 240 is genetisch heterogeen. In feite wordt er op
verschillende locaties een verschillend ‘ziektebeeld’ gezien. Het ene deel van de
tumor zou zomaar resistent voor een bepaalde therapie kunnen zijn, terwijl het
andere deel dat niet is. Deze afwijking van chromosoom 10 bleek een slecht teken
wat betreft overleving in onze serie laaggradige hersentumoren. Om deze
bevindingen te staven mochten wij in de data van een onafhankelijke serie
laaggradige hersentumoren kijken geproduceerd door Franse collega’s. Ook dan
zagen wij dat chromosoom 10 verlies een slecht teken is voor overleving wat onze
bevindingen bevestigde. U begrijpt dat we zo een afwijking in geen geval mogen
missen, omdat het indicatief is voor het ziektebeloop en daarmee voor de
behandeling van de patiënt.
Met collega’s Wurdinger en Pegtel en de hulp van analist François Rustenburg buigen
wij ons in de komende jaren over niet-invasieve genoomanalyse methodes. Doel is
vanuit lichaamsvloeistoffen als bloed of urine, of ontlasting de karakteristieke
afwijkingen van het tumorgenoom te herkennen. Een tumor is vaak goed doorbloed.
U kan zich voorstellen dat cel materiaal van levende- en dode tumorcellen zo in de
bloedsomloop terecht kunnen komen. Daar willen we graag gebruik van gaan maken.
Zo kan niet alleen de ontwikkeling van de tumor en zijn zieke genoom tijdens het
ziektebeloop worden gevolgd, maar voorzien wij ook dat de uitdagingen die
intratumor heterogeniteit aan de genoomanalyse stelt, met deze methodes in ieder
geval deels aangepakt kunnen worden.
Door de technieken die we in de afgelopen 10 tot 15 jaar ontwikkeld hebben is het
kankeronderzoek in een enorme stroomversnelling terecht gekomen. In rap tempo
komen gegevens beschikbaar over welke afwijkingen samenhangen met welke type
tumoren. Ook worden door het steeds hoger oplossend vermogen van de technieken
6
keer op keer onvoorziene ontdekkingen gedaan; zoals de enorme variatie tussen
genomen van gezonde mensen, de grote hoeveelheid submicroscopische
chromosomale afwijkingen in tumoren, genetische heterogeniteit en chromotripsis.
Eén voor één belangrijke ontdekkingen die onontbeerlijk zijn voor de vooruitgang in
de gezondheidszorg. Ik zeg met nadruk gezondheidszorg in het algemeen. Antoni van
Leeuwenhoek bijvoorbeeld ontwikkelde destijds zijn microscoop als lakenhandelaar
in Delft, om de dichtheid van de garens in de stoffen te kunnen tellen. Uiteindelijk
ontdekte hij cellen en werd zijn techniek elementair in de biologie. De arrays hadden
we weliswaar binnen een Cancer Center ontwikkeld, maar de techniek was zo
krachtig dat deze al snel werd ingezet om ook genoomanalyse buiten het kankerveld
te doen. De arrays werden ingezet voor onderzoek en diagnostiek bij kinderen met
een aangeboren syndroom. Het getooonde voorbeeld laat zien dat met de array
techniek, bij kinderen met het zogenaamde Cri du Chat syndroom, exact kon worden
vastgesteld welk deel van chromosoom 5 ontbrak. De array techniek heeft de
dagelijkse praktijk van het genetica laboratorium radicaal veranderd en heeft de
oorzaak van veel aangeboren syndromen blootgelegd die tot dan toe onverklaard
waren gebleven. Technieken worden vaak voor een ander doel ontwikkeld als initieel
bedoeld. Zo ontdekte Marie Curie radioactiviteit waarvoor zij in 1903 haar eerste
Nobelprijs ontving, het was echter niet haar doel de ontwikkeling van nucleaire
wapens mogelijk te maken. Ook penicilline werd door toeval ontdekt, door Alexander
Fleming in 1928. Tegen het einde van de tweede wereld oorlog was er voldoende
antibiotica voor iedere gewonde soldaat en ontving Fleming een Nobelprijs voor zijn
ontdekking. Toen Archimedes in bad ging zitten was het ook niet zijn doel het
fenomeen ‘soortelijk gewicht’ op te lossen. De verplaatsing van water door de
onderdompeling van zijn lichaam in het bad brachten hem op het idee en hij rende
van blijdschap naakt de straten op "Eureka! Eureka!" Een belangrijk Eureka moment
in de hedendaagse moleculaire biologie was de ontwikkeling van de polymerase
ketting reactie; dit is een techniek die het mogelijk maakt DNA in de reageerbuis snel
een eenvoudig te vermenigvuldigen. Karry Mullis ontving hiervoor in 1993 de
Nobelprijs. Ook hij verklaart dat hij naar iets anders op zoek was, namelijk het snel en
goed bepalen van genetische variaties, polymorphismen genaamd.
Sinds mensenheugenis staan techniek- en methodeontwikkeling aan de basis van de
wetenschappelijke, klinische en maatschappelijke vooruitgang. Onverwachte
ontdekkingen betekenen echter wel een dilemma mbt fondsenwerving. Donateurs
voor fondsen als de stichting CCA, het KWF, Alpe d’HuZes, KiKa en STOPhersentumoren geven graag specifiek geld voor ziekten als borstkanker, hersenkanker of
pediatrische tumoren. Die houding staat echter in contrast met het voorgaande; de
7
echte grote vooruitgang berust veelal op toevalstreffers en techniekontwikkeling die
de ontdekkingen mogelijk gemaakt hebben. Een fundraiser die direct gericht is op die
vooruitgang als ‘bikeride for nanotechnologie’ zou het niet goed doen; mogelijk ben
ik de enige deelnemer. Een ‘Amsterdam marathon’ voor onderzoek aan kanker of een
‘Amsterdam City Swim’ voor een zeldzame ziekte als A.L.S. doen het daarentegen
buitengewoon goed. Ook binnen de medische onderzoekswereld zelf ziet men graag
dat aan een specifiek ziektebeeld gewerkt wordt. Edoch, ik argumenteer dat dat niet
de manier is waarmee de echte grote vooruitgang geboekt wordt. Hoe had de
projectaanvraag van van Leeuwenhoek eruit moeten zien? ‘Ik stel voor een eencellige
te ontdekken?’
We zien allemaal liever vandaag dan morgen dat middelen beschikbaar komen om
het zieke kankergenoom te lijf te gaan. Investeren in techniek is daarbij essentieel. In
rap tempo komen nu gegevens beschikbaar over welke afwijkingen samenhangen
met bepaalde kankers. De verschillende publieke, private en overheidsfondsen ben ik
daarom erkentelijk dat zij steeds ruimte hebben gegeven voor technologische
ontwikkeling. Alleen investeren in één ziektebeeld zou de doodsteek zijn voor het
onderzoek en het einde van de medische vooruitgang. Ik vraag daarom de fondsen
zich niet te laten verleiden tot korte termijn doelen en kortzichtigheid, maar hun
inzichten te bewaken met een brede blik en een visie op langere termijn. Dit gezegd
hebbende, is focussen op techniek ontwikkeling alleen ook dwalen in de woestijn.
Genomics is multidisciplinair samenwerken en dat loopt goed met mijn collega’s
binnen en buiten VUmc. Ik dank het Bestuur van de Stichting VU-VUmc, het college
van Bestuur, het Bestuur van de medische faculteit en het CCA bestuur voor het
inrichten van deze leerstoel. Dank gaat ook uit naar alle leden van de
benoemingsadviescommissie. Vandaag heb ik veelal hersentumoren gebruikt ter
illustratie van de tumorgenoomanalyse. De door ons ontwikkelde technieken en
methodes zijn breed inzetbaar en niet orgaan gebonden. Zo had ik ook voorbeelden
kunnen gebruiken van tumoren uit het maag-darmkanaal waar ik met collega’s
Verheul, Carvalho, Fijneman, van de Flier en van Grieken aan werk. Ook voor dat type
tumoren komen we steeds meer te weten over de specifieke afwijkingen in het
genoom. Ik mag mijzelf verder gelukkig prijzen met collega de Jong aan lymphomen
te kunnen werken en wil ook collega’s Brakenhoff, Bloemena, Leemans en Braakhuis
danken voor hun jarenlange vruchtbare samenwerking op het gebied van de hoofdhals tumoren. Met collega’s Snijders en Steenbergen werk ik inmiddels jaren lang
samen aan baarmoederhalskanker. Collega Thunnissen is elementair geweest in de
ontwikkeling van de genoomdiagnostiek van longtumoren. Samen met collega
Heideman zijn we verder gegaan en gebruiken we nu als een van de eerste
8
Nederlandse ziekenhuizen dat parallelle sequencen werkelijk in de tumordiagnostiek.
Een groot aantal specifieke genetische afwijkingen kunnen we nu snel in kaart
brengen en vervolgens direct te lijf gaan. ‘Therapie op maat’, pur sang. Collega’s
Meijers, Baas en Sistermans; ik heb de jarenlange samenwerking op het gebied van
de genoomanalyse altijd zeer op prijs gesteld. Ik vertrouw erop dat deze
samenwerking in een alliantie van AMC en VUmc verder vorm gegeven kan worden,
ten bate van onze patiënten. Er is enorme behoefte onze krachten te bundelen. Dat
kan! Middels een groot en sterk gezamenlijk genomics centrum. Chris en Gerrit
Meijer ben ik in het bijzonder erkentelijk dat zij mij nu 12.5 jaar geleden hebben
aangetrokken en ik dank hen voor hun continue en enthousiasmerende leiderschap.
Een belangrijke pijler van wetenschappelijk onderzoek is replicatie, de heilige graal
voor ‘de objectieve waarheid’. Wetenschappelijk bewezen! Het liefst zien we de
resultaten gereproduceerd in onafhankelijke patiënten series, met verschillende
technieken en in verschillende laboratoria. De resultaten van de laaggradige
hersentumoren konden we repliceren doordat we konden beschikken over een
onafhankelijke data set, hetgeen het vertrouwen in onze resultaten ondersteunde.
Resultaten uit de tumorgenoomanalyse worden verkregen met het lichaamsmateriaal
van onze patiënten en publieke gelden. Wetenschappelijke, maatschappelijke en
economische redenen waarom ik altijd een groot voorstander ben geweest van het
steeds publiek beschikbaar maken van alle genomische data bij wetenschappelijke
publicaties. Openheid van zaken en mogelijkheid tot validatie van bevindingen door
andere laboratoria.
We zijn nu in staat vele genomen tot op de laatste bouwsteen te ontleden.
Duizenden tumorgenomen worden gesequenced en, om te vinden wat er ‘anders’ is,
veelal ook het normale gezonde genoom van dezelfde patiënten. Ik heb deze lezing
geopend door u uit te leggen dat het genoom grotendeels bepaalt wie en wat je bent.
Maar hoe groot is dat deel? Kan uit de sequentie van het genoom ook intelligentie of
aanleg voor sport of alcoholisme worden afgeleid? Of zou die genoomdata over 5 á
10 jaar uw aanleg tot crimineel gedrag of seksuele voorkeur kunnen voorspellen?
Buikhuisen en Swaab revisited! Is het genoom wel te anonimiseren? Of kan binnen 30
jaar de genoomdata met uw Facebook profiel gematched worden? De perikelen rond
het Electronisch Patiënten Dossier hebben laten zien dat bescherming van patiënten
gegevens complex en een maatschappelijk hekel punt is. Enerzijds moeten we dus de
patiëntendata beschermen en anderzijds moeten we de genoomdata kunnen delen.
Een ethisch dilemma! We moeten echt op onze qui vive zijn als we genoomdata
delen, samenwerken met sequencing bedrijven, het patiëntenmateriaal uitsturen
9
voor genoomanalyse, of een landelijk genoom centrum opzetten. Wet- en
regelgeving lopen ook hier achter op de vooruitgang.
Analoog aan het matchen van iemand zijn gezonde genoom met zijn Facebook
profiel, komen we ook weer terug op de eerder gestelde vraag. Kunnen we een een
tumorgenoom matchen met de meest effectieve therapie? Ik ben ervan overtuigd dat
middels de technieken en analytische methodes die we nu ontwikkelen de ziekte
kanker binnen afzienbare tijd alle relevante informatie zal moeten prijsgeven die de
meest optimale behandelingsopties verraden. U stelt zich voor dat een soort
keuzemenu zal verschijnen waaruit een keuze gemaakt kan worden in overleg met de
arts. Die keuze is dan afhankelijk van kwaliteit van leven, conditie en wensen van de
patiënt. U kunt zich daarbij verder afvragen of die keuzevrijheid al dan niet door
financiële overwegingen beïnvloed zal gaan worden. Genereren en opslaan van de
genomische data is echter niet toereikend voor het matchen van tumorgenoom met
behandeling. Voorwaarde is dat we de zee aan genomics data ook kunnen interpreteren, teneinde de behandeling van kanker zich kan gaan ontwikkelen van een
confectieindustrieachtige ‘one-size fits-all’ aanpak, naar een gerichte aanpak, die van
de ‘therapie op maat’. Data interpretatie zal in de komende jaren een van de
belangrijkste uitdagingen zijn in de tumorgenoomanalyse.
Het moge duidelijk zijn dat genomics multidisciplinair onderzoek betreft die
samenwerking behoeft van statistici, bio-informatici, laboranten, ingenieurs,
moleculair biologen, genetici, neurologen, oncologen, pathologen etc. Er is dan ook
geen specifieke studierichting voor ‘Genomics’. Ik geef daarom vooral onderwijs op
post-graduate nivo. Enerzijds middels de organisatie van opleidingen en cursussen
voor promovendi, anderzijds middels het trainen van veelal junior onderzoekers in
het laboratorium, als analisten, AIOs en arts-onderzoekers. Ik hang daarbij het
‘servant leadership’ model aan die het nemen van eigen verantwoordelijkheid
stimuleert en mijns inziens zodoende het plezier aan onderzoek bevordert. Verder
span ik mij voortdurend in om de verschillende disciplines bij elkaar te brengen door
de organisatie van workshops en congressen. Margreet Verweij, Nick Gilbert en Juan
Cigudosa, die mij hier jarenlang in hebben gesteund, dank ik. Tevens ben ik collega’s
Jonkers, Jimenez, te Riele en Molenaar dankbaar voor hun samenwerking bij de
organisatie van cursussen voor de Onderzoeksschool Oncologie Amsterdam. Last but
not least wil ik mijn vrienden bedanken. Was het tijdens het beeldhouwen, een
fietsritje naar het strand, vaak zware triatlon trainingen of wedstrijden, binnen- of
buitenwater zwemtrainingen of gewoon een etentje, terras of vakantie, jullie zorgden
altijd voor de nodige ontspanning, bedankt! Al mijn familieleden wil ik bedanken voor
hun niet aflatende belangstelling voor mijn werk. Mijn nichtjes, inclusief Monisha,
10
hebben allen hun passie voor de medische wetenschap hebben getoond door met vol
enthousiasme een ‘masterclass genomics’ in het laboratorium te volgen. Ook wil ik
mijn broers bedanken, voor het gewoon broer zijn, zoals een broer broer is. Tenslotte
wil ik mijn ouders bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun en liefde. Woorden
schieten tekort om mijn dank te betuigen, jullie waren er altijd. En nu ook!
Ik heb gezegd.
11