Farmacokinetisch interactie (Absorptie)

Farmacologie en interacties van
geneesmiddelen in de hemato-oncologie
Dr. Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker
20 maart 2014
Inhoud workshop
Deel 1 (30 minuten):
1. Wat is farmacokinetiek?
Nadruk op ouderen
2. Wat is farmacodynamiek?
3. Wat is een geneesmiddelinteractie?
4. Gnm-interacties in de hemato-oncologie, focus op TKIs
Deel 2: “Financiële dilemma in de zorg…”
 Bespreken van casus (20 minuten, interactief!)
Vuistregels!
 Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het
geneesmiddel
 Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel
met het lichaam
Wat is farmacokinetiek?
 Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam doet met een
geneesmiddel
Vuistregel: “ADME principe”
A: absorptie: opname in het lichaam
D: distributie: verdeling in het lichaam
M: metabolisme: omzetting in het lichaam
E: eliminatie: uitscheiding uit het lichaam
A: absorptie
 Absorptie beschrijft hoe een geneesmiddel opgenomen
wordt in de bloedbaan
 Biologische beschikbaarheid:
 % van het toegediende geneesmiddel dat de circulatie bereikt
 Afhankelijk van o.a.:
 Eigenschappen geneesmiddel (oplosbaarheid)
 Gnm. genomen met eten of nuchter
 Interactie met andere geneesmiddelen (welke?)
 Toedieningsroute
 Hoe bij ouderen?
Absorptie
 First pass effect (wat is dit?)
D: distributie
 Distributie: hoe verdeelt het geneesmiddel zich over
het lichaam
 Distributie wordt uitgedrukt in verdelingsvolume (Vd)
 Verdeling in het lichaam afhankelijk van:
 Soort geneesmiddel (waterminnend, vetminnend)
 Hvh. vocht in lichaam
 “Waterige” weefsels: bloed en spieren
 Vettige weefsels: onderhuids vetweefsel
Distributie
 Vd verschillend bij:
 Leeftijd
 Ziekte (bijvoorbeeld IC patiënten!)
Vuistregel Vd:
 Waterminnende geneesmiddelen hebben een klein
verdelingsvolume (bijvoorbeeld LMWH’s, NOACs)
 Vetminnende geneesmiddelen hebben een groot
verdelingsvolume (benzodiazepines, neuroleptica)
M: metabolisme
 Metabolisme: hoe zet het lichaam een geneesmiddel om
 Chemische omzetting in het lichaam (biotransformatie)
naar wateroplosbare metabolieten
 Waarom wateroplosbare metabolieten?
 Voornamelijk in de lever (chemische fabriek v.h. lichaam!)
 Hierbij ontstaan metabolieten (werkzaam of onwerkzaam)
Metabolisme
 Metabolisme voornamelijk in lever door leverenzymen
(Cytochroom P450 of CYPs)
 Afhankelijk van:
 Genetische variatie
 Snelle omzetters: lage bloedspiegel,  effect
 Gewone omzetters: gemiddelde bloedspiegel, = effect
 Trage omzetters: hoge bloedspiegel,  effect
 Geneesmiddelinteracties!
 Leverfunctie(stoornis)
 Hoe bij ouderen?
E: excretie
 Excretie: de hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid
dat door het lichaam uitgescheiden wordt
 De mate van excretie wordt uitgedrukt in klaring (Cl) en
halfwaardetijd (t½)
 Excretie afhankelijk van:
 Leeftijd (neemt af bij ouder worden)
 Nierfunctie(stoornis)
 Leverfunctie
 Uitscheiding voornamelijk via nieren
“Dingetjes” om te onthouden!
 Wanneer is spiegel opgebouwd?
 vuistregel: 4x t½
 Wanneer is geneesmiddel uit het bloed?
 Vuistregel: 4x t½
 Waar vind je de t1/2?
Vuistregels!
 Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het
geneesmiddel
 Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel
met het lichaam
Wat is farmacodynamiek?
 Farmacodynamiek beschrijft wat het geneesmiddel doet
met het lichaam
Het beschrijft:
A: Effect
B: Bijwerkingen/Toxiciteit
A: Effect
 Wat voor (genezende) werking heeft het geneesmiddel op het lichaam
 Sleutel en het slot principe
 Agonisten (faciliteert effect)
 Antagonisten (remt effect)
 Effect afhankelijk van:
 Receptor affiniteit
 Soort binding aan receptor
TKI’s PD: voorbeeld imatinib
B: Bijwerkingen en toxiciteit
 Wat voor bijwerkingen heeft het geneesmiddel in het lichaam
 Sleutel en het slot principe
 Bijwerkingen afhankelijk van:
 Receptor affiniteit
 Soort binding aan receptor
 Selectiviteit!
 Voorbeeld: chemotherapie
 Middel met hoge affiniteit maar weinig selectiviteit
 Effect is groot: dood van kankercellen
 Maar weinig selectief dus ook andere sneldelende cellen dood
Wat is een geneesmiddelinteractie?
 Definitie: een geneesmiddel interactie is een
wisselwerking tussen een combinatie van
geneesmiddelen die kan leiden tot een verandering in
effect en bijwerkingenprofiel
 Een geneesmiddelinteractie kan:
 Farmacokinetisch en farmacodynamisch van aard zijn
 Leiden tot meer/minder effect / bijwerkingen
 Focus op TKIs
Geneesmiddelinteractie PK; focus op TKIs
Farmacokinetisch interacties (metabolisme)
 Geneesmiddelen worden gemetaboliseerd in de lever door CYPs
 Sommige geneesmiddelen zijn in staat om:
 CYPs te remmen/CYPs aan te jagen (inductie)
 Bij combinatie CYP remmer/induceren + gnm. dat door CYP
gemetaboliseerd wordt:
 CYPs-remmer → hogere spiegel geneesmiddel (bijwerkingen!)
 CYPs-inducer → lager spiegel geneesmiddel (ineffectief!)
 Voorbeeld:
 Imatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4
 I.c.m. CYP3A4 remmer ketoconazol bloedspiegel stijgt met 40%
 I.c.m. CYP 3A4 inducer rifampicine bloedspiegel daalt met 74%
 Zeer significant in hemato-oncologie, actie vereist!!!
Farmacokinetisch interactie (Absorptie)
 Interactie alleen bij orale therapie
 pH-effect (wat is dat?)
 Voorbeeld:
 Nilotinib lost pH afhankelijk op in de maag
 Door ulcus PPI toegevoegd aan medicatie, pH maag ↑
 Nilotinib bloedspiegel 34%↓
 Maar niet alle TKIs!
Geneesmiddelinteractie PD; focus op TKIs
Farmacodynamische interactie (QT-interactie)
 QT-interval verlenging kan leiden tot TdP en “sudden heart death”
 Sommige NIBs kunnen QT-interval verlengen
 Bij combinatie van QT-verlengers effect additief/synergistisch
 Voorbeeld:
 Patiënt met Nilotinib
 Patiënt krijgt ook nog sotalol, probleem?
 Patient krijgt nu ook ketoconazol, probleem?
 Zeldzaam maar zeer ernstig
 Opletten dus: geldt ook voor antiemetica (domperidon)
Polyfarmacie en kanker
 Kankerpatiënten geen uitzondering
 Gemiddeld 5 (0-22) geneesmiddelen per patiënt
Polyfarmacie en kanker
 Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten
 Kankerpatiënt loopt vaak bij meerdere dokters (communicatie…)
 Geneesmiddelgebruik en levensverwachting (statines?)
 Kijk kritisch naar rationale per geneesmiddel!
 Conclusie: polyfarmacie een probleem onder oncologiepatiënten.
 Medicatiereview en sanering vaak mogelijk/nodig!
 Wie gaat dit doen?
 Kostenaspect?
Kosten aspect?
 Kosten TKIs
 Nilotinib: 12.000-30.000 euro per jaar
 Sunitinib: 62.000 euro per jaar
 Imatinib: 28.701 euro per jaar
 Pazopanib: 40.000 euro per jaar
 Wat zijn overwegingen om te beginnen?
 Effectiviteit
 Wat nog meer?
Naast geneesmiddel interacties
(helaas) ook nog…
Effecten van:
 Lifestyle (roken, eten)
 Chronofarmacologie
 Alternatieve medicatie (bijv. St. Janskruid, domperidon)
Casus I
 Patiënt:
 Hodgkin Lymfoom, waarvoor ABVD (hemato-oncoloog)
 HIV waarvoor o.a. Ritonavir (Internist)
 Overige medicatie:
 Azitromycine voor infectie (Huisarts)
 Dexamethason daags na kuur
 Ibuprofen (eigen initiatief)
 Patiënt is misselijk, opgeblazen gevoel, en slikt thuis op eigen initiatief
domperidon
 Wat is het probleem, hoe los je het op?
Casus II
 Patiënt
 Niercelcarcinoom, waarvoor Pazopanib (hemato-oncoloog)
 Overige medicatie
 Ketoconazol creme voor voetschimmel (dermatoloog)
 Omeprazol (huisarts)
 Paracetamol (huisarts)
 Sotalol (cardioloog)
 Patiënt is somber en slikt hier op eigen initiatief thuis “iets” voor, ze
weet alleen niet meer hoe het heet…..
 Wat valt je op?
 Patient heeft o.b.v. beeld nog maar 1 maand te leven, pazopanib rekt
dit met gemiddeld 1 week, wat vinden jullie?
Casus III
 Patiënt
 87 jaar oud
 End stage longkanker, levensverwachting 3 maanden
 Palliatief behandeld met Gefitinib
 Overige medicatie:
 Oxazepam (1dd an.)
 Diazepam 3dd1t
Wat is hier aan de hand?
 Zopiclon 1dd an.
Hoe (af) te handelen?
 Oxycontin 2dd1t
 Fentanyl 1/3dg 1 pleister
 Oxynorm, zn. bij doorbraakpijn
 Diclofenac 3dd1t (na ok, reeds sinds 1 jaar)
 Omeprazol 1dd (voor diclofenac)
 Simvastatine 1dd1t