NV_0105_R04.qxd (Page 3)

Oorspronkelijke bijdragen
Van der Waal: Diagnostische testen orale pathologie
Onderzoeksmethoden in de
tandheelkunde 7
I. van der Waal
Diagnostische testen in de orale pathologie
Bij in en rond de mond gelegen ziekteprocessen is een variëteit aan testen en onderzoeken beschikbaar. Ze kunnen behulpzaam zijn bij het stellen van een zo zeker mogelijke diagnose en, indien
nodig, bij het kiezen van een passende behandeling.
In geval van klinische verdenking op mondkanker blijft histopathologisch onderzoek van een
biopt vooralsnog de gouden standaard en is er geen behoefte aan tussenliggende, minder betrouwbare testen, zoals cytologisch onderzoek en toluïdineblauw kleuring. Ook bij het voorspellen van de
kans op maligne ontaarding van leukoplakie is histopathologisch onderzoek van het biopt nog steeds
de betrouwbaarste test. Er zijn op dit gebied echter nieuwe ontwikkelingen gaande door bepaling
van de DNA-ploïdie.
Bij verdenking op het bestaan van het syndroom van Sjögren blijkt histopathologisch onderzoek
van een onderlipbiopt of eventueel van een parotisbiopt een waardevolle diagnostische test te zijn.
Computertomografie (CT) en kernspinresonantietomografie ofwel Magnetic Resonance Imaging
(MRI) zijn de belangrijkste aanvullende beeldvormende technieken bij in het bot, respectievelijk de
weke delen gelegen afwijkingen.
WAAL VAN DER I. Onderzoeksmethoden in de tandheelkunde 7. Diagnostische testen in de orale pathologie. Ned Tijdschr
Tandheelkd 2005; 112: 3-6.
Samenvatting
Trefwoorden:
• Orale pathologie
• Mondziekten en kaakchirurgie
• Diagnostiek
Uit de afdeling Mondziekten
en Kaakchirurgie/Pathologie
van het VU Medisch Centrum/Academisch Centrum
Tandheelkunde Amsterdam
(ACTA).
Datum van acceptatie:
7 november 2004.
Adres:
Inleiding
In deze bijdrage worden diagnostische testen toegelicht die worden gebruikt bij in of rond de mond gelegen aandoeningen. Hoewel sommige van deze testen in
de algemene praktijk zouden kunnen worden uitgevoerd, worden ze meestal overgelaten aan de kaakchirurg. Door diens functioneren in een ziekenhuis staan
hem alle moderne, in de geneeskunde gangbare,
onderzoekstechnieken ter beschikking.
Vroege ontdekking van mondkanker
Een uitstrijkje van het slijmvlies
In de jaren zestig van de vorige eeuw is vooral in de Amerikaanse literatuur veel onderzoek gepubliceerd over de
waarde van exfoliatief cytologisch onderzoek (‘uitstrijkje’) van voor plaveiselcelcarcinoom verdachte, ulcererende afwijkingen van het mondslijmvlies. Het tot
recent gehuldigde standpunt was dat dergelijk onderzoek tot redelijk betrouwbare resultaten leidde, maar
dat bij aantreffen van cytologisch voor carcinoom verdachte cellen, toch altijd histopathologische verificatie
was vereist. Het gevolg is geweest dat bij klinische verdenking op een ulcererend mondholtecarcinoom direct
werd gekozen voor een proefexcisie ten behoeve van histopathologisch onderzoek als diagnostisch onderzoek.
Het uitstrijkje werd dan achterwege gelaten.
De afgelopen jaren is er, wederom vanuit de Verenigde Staten, hernieuwde belangstelling ontstaan
voor exfoliatief onderzoek door het toepassen van een
Ned Tijdschr Tandheelkd 112 (2005) januari
andere oogstmethode van de cellen (Sciubba, 1999). Bij
het klassieke uitstrijkje werden met een spatel voorzichtig cellen van het ulcererende oppervlak geschraapt.
Door nu gebruik te maken van een vrij stug borsteltje,
dat met de hand kan worden rondgedraaid, worden
niet alleen oppervlakkige cellen verkregen, maar ook
cellen van de diepe lagen van het epitheel. Niet geheel
consequent wordt deze methode aangeduid als de
‘brush biopsy’. Ook bij deze methode dient bij een voor
carcinoom verdachte uitslag te allen tijde een proefexcisie te worden verricht, aangezien histopathologisch
onderzoek voor de diagnose plaveiselcelcarcinoom als
gouden standaard wordt beschouwd. Het is derhalve
twijfelachtig of de ‘brush’-methode daadwerkelijk een
zinvolle test is bij verdenking op een mondholtecarcinoom.
Prof. dr. I. van der Waal
VUMC
Postbus 7057
1007 MB Amsterdam
[email protected]
Het gebruik van toluïdineblauw kleurstof
Toluïdineblauw kan in vloeibare vorm, hetzij lokaal op
een laesie worden aangebracht, hetzij als een spoeling
worden gebruikt wanneer het gaat om multipele, mogelijk meer diffuus verspreide en met het blote oog nog
niet duidelijk zichtbare afwijkingen (afb. 1). De blauwgekleurde vloeistof gaat een verbinding aan met eiwitten
van zich delende cellen. In meer dan veertig jaar geleden
gepubliceerde onderzoeken bleek dat de sensitiviteit
hoog was – dat wil zeggen dat vrijwel alle plaveiselcelcarcinomen een positieve aankleuring toonden – maar
dat de specificiteit betrekkelijk gering was. Zo kan een
traumatisch ulcus of een afteus ulcus eveneens leiden
tot een positieve toluïdineblauw testuitslag.
3
Van der Waal: Diagnostische testen orale pathologie
Afb. 1. Op klinische
gronden - locatie,
aspect, induratie - voor
plaveiselcelcarcinoom
verdacht ulcus vooraan
in de mondbodem (a). In
deze situatie heeft
toluïdineblauw kleuring
geen diagnostische
meerwaarde (b). Hetzelfde geldt overigens
voor cytologisch onderzoek.
a
In de afgelopen jaren is er hernieuwde interesse voor de
toluïdineblauw test ontstaan (Martin et al, 1998). Daarbij wordt weliswaar door de fabrikant erkend dat de
specificiteit van de test niet groot is, maar dat de test
toch zinvol is om patiënt en tandarts alert te maken om
mondkanker in een vroeg stadium op te kunnen sporen. In geval van positieve aankleuring wordt aanbevolen de test na twee weken te herhalen. Op die manier is
het onwaarschijnlijk dat er tot tweemaal toe een valspositieve uitslag zou kunnen ontstaan. Mocht ook de
herhalingstest positief uitvallen, wordt geadviseerd de
patiënt naar een specialist te verwijzen voor het eventueel uitvoeren van een proefexcisie. Er is tot op heden
geen onderzoek verricht naar de vraag of het gebruik
van toluïdineblauw in de tandartspraktijk daadwerkelijk bijdraagt tot het eerder opsporen van mondkanker.
Voorspellende testen voor maligne ontaarding
van leukoplakie
Leukoplakie van het mondslijmvlies is een premaligne
aandoening. Dat wil zeggen dat de kans dat in een dergelijke afwijking een plaveiselcelcarcinoom ontstaat groter is dan in normaal ogend slijmvlies. Als grof gemiddelde kan worden gesteld dat per jaar bij ongeveer 3%
patiënten met leukoplakie van het mondslijmvlies een
dergelijke ontaarding optreedt (Schepman et al, 1998).
Aangezien verwijdering van orale leukoplakie lang
niet in alle gevallen uitvoerbaar is en bovendien onzeker is of een dergelijke verwijdering daadwerkelijk het
later ontstaan van een mondholtecarcinoom voorkomt, is het waardevol de echte risicogroep op te sporen. De behandeling zou dan, al of niet succesvol,
geheel op de groep met sterk verhoogd risico kunnen
worden gericht, terwijl een grote meerderheid van
Afb. 2. Leukoplakie van
de tongrand (a). Bij histopathologisch onderzoek van een biopt
werd hyperkeratose
zonder epitheeldysplasie aangetroffen (b).
Zeer kleine kans op
maligne ontaarding.
4
a
b
patiënten met leukoplakie een onnodige behandeling
of langdurige controle kan worden bespaard.
Histopathologisch onderzoek naar epitheeldysplasie
De tot nu toe meest gebruikte voorspellende test naar
de aanwezigheid en mate van epitheeldysplasie bij leukoplakie is het histopathologisch onderzoek van een
biopt uit het afwijkende weefsel. De aanwezigheid van
epitheeldysplasie – een door de lichtmicroscoop waarneembare morfologische verandering van het epitheel
die als voorloper van een plaveiselcelcarcinoom wordt
beschouwd – en de ernst van deze epitheeldysplasie
hebben een redelijke, zij het niet volledig betrouwbare, voorspellende waarde (afb. 2). Inderdaad blijkt niet
bij alle patiënten met epitheeldysplasie een plaveiselcelcarcinoom te ontstaan en wordt bij patiënten zonder epitheeldysplasie in het biopt soms na korte of lange tijd toch ontaarding in een plaveiselcelcarcinoom
aangetroffen. Vooral het laatste decennium wordt veel
onderzoek gedaan naar betrouwbaarder voorspellende
technieken. Deze zullen in de volgende paragraaf worden toegelicht.
Enkele overige testen
Moleculair biologische prognostische indicatoren
In het afgelopen decennium zijn talloze moleculair biologische veranderingen in de epitheelcellen onderzocht,
meestal met behulp van immuunhistochemische technieken, die mogelijkerwijs voorspellend zijn voor toekomstige ontaarding. Het aantonen van dergelijke veranderingen zou dan een waardevolle aanvulling zijn op het
b
Ned Tijdschr Tandheelkd 112 (2005) januari
Serie: Onderzoeksmethoden in de tandheelkunde
a
eerder beschreven onderzoek naar de aanwezigheid en
mate van epitheeldysplasie. De resultaten van deze nieuwe onderzoeken waren echter merendeels teleurstellend,
met mogelijke uitzondering van de waarde van de bepaling van de DNA-ploïdie in het epitheel van leukoplakie.
Bij patiënten met een diploïd (= normaal) DNA-profiel
trad, ook bij aanwezigheid van epitheeldysplasie, zelden
ontaarding op terwijl bij patiënten met een aneuploïd
DNA-profiel dit zeer vaak voorkwam (Sudbø et al, 2001).
Tot op heden zijn over deze test nog geen vergelijkbaar
goede resultaten uit andere klinieken beschreven.
Onderzoek naar dragerschap van hoogrisico typen
humane papillomavirussen
Bij baarmoederhalskanker lijken bepaalde virussen, in
het bijzonder de humane papillomavirussen (HPVtypen 16 en 18), zoals aantoonbaar in het uitstrijkje,
een belangrijke etiologische rol te spelen. In de etiologie van oropharynx- en mondholtecarcinomen lijkt de
rol van dergelijke virussen veel minder prominent,
maar toch niet geheel verwaarloosbaar te zijn. In het
bijzonder HPV-type 16 wordt tegenwoordig in dit verband van belang geacht (Herrero et al, 2003).
De bevindingen van het wetenschappelijk onderzoek op dit gebied zijn nog onvoldoende uitgekristalliseerd om bijvoorbeeld al te denken aan een eventuele
vaccinatie die patiënten tegen het krijgen van hoofdhalskanker zou kunnen beschermen.
Het onderlipbiopt bij verdenking op het syndroom
van Sjögren
Het naar Sjögren – een Zweedse, in 1899 geboren oogarts – genoemde syndroom wordt als een auto-immuunziekte beschouwd. In zijn volledige vorm wordt het
syndroom gekenmerkt door een trias van afwijkingen:
droge ogen (xeroftalmie), een droge mond (xerostomie)
en een auto-immuunziekte, zoals artritis. Bij aanwezigheid van een dergelijke auto-immuunziekte spreekt
men van secundair syndroom van Sjögren. Hoewel bij
de meerderheid van patiënten met dit syndroom reumatoïde artritis wordt gezien, kunnen ook andere idiopathische auto-immuunziekten voorkomen, zoals lupus
erythematodes, periarteriitis nodosa, polymyositis, dermatomyositis, sclerodermie of macroglobulinemie.
Bij de combinatie van alleen het gevoel van een droNed Tijdschr Tandheelkd 112 (2005) januari
Afb. 3. Onderlipbiopt bij
verdenking op syndroom van Sjögren (a).
Met behulp van lichtmicroscopisch onderzoek
kan een focusscore worden opgesteld (b).
b
ge mond (xerostomie) en droge ogen (xeroftalmie) – dus
bij afwezigheid van een aantoonbare auto-immuunziekte – spreekt men van het ‘sicca syndroom’ of van
het primair syndroom van Sjögren.
Naast de droge ogen en mond kunnen zich uitdrogingsverschijnselen voordoen in luchtwegen, oesophagus,
maag, vagina en huid. Vermoedelijk kunnen zelfs alle
exocriene klieren in het lichaam meedoen.
Omdat dikwijls alle speekselklieren, dus ook de
intraorale en accessorische, zijn aangetast, kan de diagnose worden bevestigd of ondersteund door histologisch onderzoek van een biopt uit de onderlip (afb. 3),
conform de criteria van een Europese werkgroep (Vitali
et al, 2002). Op grond van een dergelijk biopt kan met
de lichtmicroscoop een zogenaamde focusscore worden opgesteld. Een focus is gedefinieerd als een opeenhoping van tenminste 50 mononucleaire cellen; de
focusscore wordt gedefinieerd als het aantal foci per Afb. 4. Het orthopantomogram toont een radiolucentie in
4 mm2 speekselklierweef- samenhang met gebitselement 37 en de kroon van
sel. Overigens kan een der- gebitselement 38 (a). CT-onderzoek laat zien dat zowel
gelijk biopt ook uit de het buccale als linguale bot intact is, maar wel duidelijk
glandula parotis worden geëxpandeerd (b). Verdenking op odontogene keratocyste of ameloblastoom.
verkregen.
a
Beeldvormende
technieken
Op het gebied van beeldvormende
technieken
heeft zich de afgelopen
dertig jaar een stormachtige ontwikkeling voorgedaan. Wat afwijkingen in
en rond de mond, met
inbegrip van het kaakbot
betreft, blijken computertomografie (CT) en kernspinresonantietomografie
(MRI) zeer gedetailleerde
informatie over in het bot
of weke delen gelegen
ziekteprocessen te verschaffen (afb. 4). Zo kan
bijvoorbeeld
MRIonderzoek bij een tongcarcinoom zeer gedetailleerd
de uitbreiding in het
b
5
Van der Waal: Diagnostische testen orale pathologie
spierweefsel van de tong in beeld brengen. Ook kan
met behulp van CT- of MRI-onderzoek vaak vrij betrouwbare informatie worden verkregen over de aard
van de afwijking en kan, bijvoorbeeld, als abcesvorming worden gediagnosticeerd. Dergelijke informatie
is uiteraard van groot belang bij het behandelingsbeleid.
Met de komst van voornoemde nieuwe beeldvormende technieken is de conventionele röntgenfoto
niet overbodig geworden. Bij het merendeel van in het
kaakbot gelegen afwijkingen wordt volstaan met een
conventionele röntgenfoto en wordt alleen op indicatie gebruikgemaakt van aanvullend CT- of MRI-onderzoek. Van conventionele tomogrammen (planigrafie)
wordt zelden meer gebruikgemaakt.
Een andere, min of meer moderne, onderzoeksmethode is het echoscopisch onderzoek. Deze methode
wordt veel gebruikt bij zwellingen in het hoofd-halsgebied of om bij palpatie niet altijd te voelen lymfekliermetastasen in de hals op te sporen. Zo nodig kan daarbij een onder echogeleide cytologische punctie worden
uitgevoerd.
Nog een andere diagnostische test is de scintigrafie.
Daarbij wordt bij de patiënt een radio-isotoop ingespoten waarna, na een wachttijd van bijvoorbeeld een uur,
de hoeveelheid straling in het te onderzoeken gebied
wordt gemeten. Door na enige tijd opnieuw te meten,
kan een indruk worden verkregen over de functie van
een bepaald orgaan, bijvoorbeeld de glandula parotis.
Nawoord
Bij het merendeel van in en rond de mond gelegen
afwijkingen kan worden volstaan met het afnemen van
een goede anamnese gevolgd door zorgvuldig klinisch
onderzoek. Zo kan bijvoorbeeld de diagnose van een
mucokèle op de onderlip met een vrij grote mate van
zekerheid worden gesteld. Vooral bij verdenking op
aanwezigheid van een tumor in de weke delen zal bijna
altijd behoefte bestaan aan aanvullend beeldvormend
onderzoek met behulp van MRI, terwijl bij in het kaakbot gelegen aandoeningen soms aanvullend CT-onderzoek gewenst is. Of en welke diagnostische testen geïndiceerd zijn, wordt mede bepaald door de ervaring van
de clinicus en de door hem of haar gestelde differentiële diagnose. Om verschillende redenen is het gewenst niet alleen vanwege het kostenaspect - zo gericht mogelijk met aanvullende diagnostische testen om te gaan
teneinde de patiënt niet met onnodige of elkaar overlappende onderzoeken te belasten.
De nog voortdurend in ontwikkeling zijnde nieuwe
beeldvormende technieken en het specialistische
niveau van beoordeling van die beelden dat daarbij is
ontstaan, maken de kaakchirurg vaak sterk afhankelijk van de expertise van de radioloog. Daardoor is het
soms moeilijk als clinicus de eindverantwoordelijkheid te dragen voor de diagnose en de eventueel in te
stellen behandeling.
Literatuur
• HERRERO R, CASTELLSAGUÉ X, PAWLITA M, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The International Agency for Research on
Cancer Multicenter Study. J Nat Cancer Inst 2003; 95: 1772-1773.
• MARTIN IC, KERAWALA CJ, REED M. The application of toluidine blue
as a diagnostic adjunct in the detection of epithelial dysplasia.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85: 444446.
• SCHEPMAN KP, MEIJ EH VAN DER, SMEELE LE, WAAL I VAN DER. Malignant
transformation of oral leukoplakia. Oral Oncol Eur J Cancer 1998;
34: 270-275.
• SCIUBBA JJ. Improving detection of precancerous and cancerous
oral lesions. Computer-assisted analysis of the oral brush biopsy.
JAMA 1999; 130: 1445-1457.
• SUDBØ J, KILDAL W, RISBERG B, KOPPANG HS, DANIELSEN HE, REITH A.
DNA content as a prognostic marker in patients with oral leukoplakia. N Engl J Med 2001; 344: 1270-1278.
• VITALI C, BOMBARDIERI S, JONSSON R, ET AL. Classification criteria for
Sjogren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum
Summary
Research methods in dentistry 7. Diagnostic tests in oral diseases
Key words:
A variety of tests are available to arrive at the proper diagnosis of oral and perioral diseases, which
may be extremely important if further treatment is indicated.
When oral cancer is suspected the main diagnostic tool remains the histopathologic examination of
a biopsy specimen. The value of cytologic examination, whether obtained by exfoliation of cells or by
a brush technique, is somewhat questionable. A positive result of such examination needs to be
confirmed by a biopsy. The same applies to the use of toluidine blue stain.
The presence or absence and, if present, the degree of epithelial dysplasia as observed in a biopsy
is still the most reliable predictor of possible future malignant transformation of oral leukoplakie in
spite of recently reported, promising results with DNA-ploidy measurements.
A salivary gland biopsy, whether taken from the parotid gland or from the accessory gland of the
lower lip, plays a valuable role in establishing a diagnosis of Sjögren’s syndrome.
Computertomography (CT) and Magnetic Resonance Imaging (MRI) have become important imaging
tools in disease processes in the bones and the soft tissues.
• Oral pathology
• Oral disease and oral surgery
• Diagnostics
6
Ned Tijdschr Tandheelkd 112 (2005) januari