Mitochondriale disfunctie en osteoporose

Sebastian Schwarz (1975) werkt als
fysiotherapeut
en
PNI-therapeut
in
Konstanz (Duitsland) en geeft les in
psycho-neuro-immunologie, voeding en
myoreflextherapie aan het ‘Centre for
Mitochondriale
disfunctie
en osteoporose
Integrative Medicine’ in Konstanz. Hij
volgt daarnaast de Master in klinische
Psycho-Neuro-Immunolgie aan de uni-
sebastian schwarz en Maurice kool
versiteit van Gerona (Spanje).
osteoporose is een ziekte die vooral op hogere leeftijd voorkomt en zich vooral in westerse
landen manifesteert. oxidatieve stress draagt in sterke mate bij tot de ontwikkeling van
osteoporose en is een kenmerkend fenomeen bij gezondheidsbedreigende risicofactoren
zoals roken, hypertensie en overgewicht (diabetes-type-2). oxidatieve stress is het gevolg
van een hoge productie van reactieve zuurstofdeeltjes (reactive oxygen species, ros).
Mitochondria zijn de grootste producenten van ros en derhalve de moeite waard om
eens nader te bekijken [1,2].
Volgens de theorie van endosymbiose was het mitochondrium zoals we
Mitochondria zijn energiefabriekjes die ATP produceren, de belang-
dat nu kennen, in beginsel een bacterie die via endocytose door een
rijkste vorm van bio-energie voor het leven (zie afbeelding 1). Mito-
cel in het cytoplasma terecht kwam. Deze theorie is in 1966 voor het
chondria worden, behalve in circulerende erytrocyten, verder in alle
eerst gepubliceerd door Lynn Myrgulis en wordt inmiddels breed geac-
lichaamscellen aangetroffen. Iedere cel bezit 100 tot 100.000 van deze
cepteerd in de wetenschappelijke wereld. Het evolutionaire voordeel
organellen. Een hoog aantal ervan wordt aangetroffen in cellen met een
voor de betreffende gastcel was dat de bacteriën nu een hogere energie-
hoge energievraag, zoals het myocard en de skeletspieren.
productie mogelijk maakten via een vorm van ademhaling. Voorheen
steunde het celmetabolisme alleen op fermentatie (anaerobe glycolyse).
Naar schatting is deze symbiotische relatie circa 1,7-2 miljard jaren
ATP-Synthase partikel
geleden ontstaan.
De theorie is verder gebaseerd op het feit dat mitochondria eigen DNA
(mtDNA) bezitten. Dit DNA codeert voor 37 genen, waarvan 13 voor
proteïnen (polypeptiden), 22 voor transfer-DNA (tDNA) en twee voor
de kleine en grote subeenheden van het ribosomale RNA (rRNA). Alle
Intermembraanruimte (IMR)
Matrix
Cristae
Ribosoom
Granula
dertien proteïnen maken deel uit van het enzymatisch complex van de
elektronen-transportketen (ETC).
DNA
Afbeelding 1. Het mitochondrium.
32
Van Nature nr. 11
2008
7 --2007
Binnenmembraan
Buitenmembraan
pNi-artikel
De laatste dertig jaar is het duidelijk geworden dat mitochondriale
disfunctie een belangrijke oorzaak is van veroudering en aftakeling bij
zoogdieren. Daarbij staat het vast dat cellen met een hoog aantal mitochondria ook gevoeliger zijn voor stoornissen dan andere. Mitochon-
de elektronentransportketen. Daarom zullen mutaties met name deze
driale disfunctie kenmerkt zich door een lage ATP-productie en dus een
complexen beïnvloeden, met als gevolg toename van het aantal lekken
laag energieniveau van de cel, met een hoge mate van oxidatieve stress
in de elektronentransportketen, wat weer leidt tot nog meer ROS.
en meer mutaties van het mitochondriaal DNA.
de mitochondriale stofwisseling
Ziekten waarbij mitochondriale disfunctie een rol speelt, zijn onder
De mitochondriale stofwisseling kan verdeeld worden in twee processen;
andere: Alzheimer, Parkinson, cardiovasculaire aandoeningen, diabetes-
enerzijds: de tricarboxylzuurcyclus (TCA) oftewel citroenzuurcyclus, en
type-2 en osteoporose. Aangezien het bekend is dat de synthese van
anderzijds de oxidatieve fosforilering met de elektronentransportketen.
botweefsel in sterke mate wordt beïnvloed door spieractiviteit, insuline-
De citroenzuurcyclus vindt plaats in de matrix van het mitochondrium,
metabolisme en inflammatoire processen (zie artikel 'Het skelet: spiegel
terwijl de elektronentransportketen zich afspeelt in de binnenzijde van
van de osteo-immunologische as' op pag. 27), zullen we ons richten op
het mitochondriale membraan.
het verband tussen mitochondriale disfunctie en de vorming van reactieve zuurstofdeeltjes (ROS) en reactieve stikstofdeeltjes (RNS) [3]. Voor
De drie groepen macronutriënten kunnen alle drie via verschillende
het gemak vermelden we dergelijke reactieve moleculen verder onder
mechanismen de citroenzuurcyclus instromen (zie afbeelding 2):
de noemer ROS.
• Ingevalvandekoolhydratenisdecitroenzuurcyclusdederdestap.
Glucose wordt afgebroken tot pyruvaat en opgenomen door de mito-
Mitochondriaal dNa
chondria. Daar wordt het pyruvaat vervolgens via decarboxylatie
De reparatiemechanismen van mtDNA zijn minder effectief dan die van
omgezet in acetyl-CoA dat in de citroenzuurcyclus gebruikt wordt.
het nucleaire DNA. Dat maakt mtDNA ook kwetsbaarder voor oxidatieve
schade. Daar staat tegenover dat de replicatie van mtDNA onafhankelijk
• Proteïnenwordendoorproteasesafgebrokentotaminozuren.Hun
is van de celcyclus, waardoor via replicatie snel ingespeeld kan worden
koolstofsketen kan eveneens worden omgezet in acetyl-CoA, dat
op de wisselende cellulaire energievraag. In een cel vinden we altijd
weer in de citroenzuurcyclus wordt benut.
twee typen mtDNA, het ’wildtype mtDNA’ en gemuteerd mtDNA (deleties, duplicaties en puntmutaties). Naarmate we ouder worden, neemt
• Als onderdeel van het vetmetabolisme worden triglyceriden
het gemuteerde DNA toe. Dit komt door de ROS die door de elektronen-
gehydrolyseerd in vetzuren en glycerol. Glycerol kan in de lever
transportketen geproduceerd worden en de kleine afstand tussen het
worden omgezet in glucose en verder dus, net als de koolhydraten,
mtDNA en de plaats waar de ROS vrijkomt (alhoewel nucleair DNA ook
tot energie worden getransformeerd. De resterende vetzuren
kan beschadigen). Zoals eerder vermeld, codeert mtDNA voor 37 genen
kunnen ook via de zogenaamde bèta-oxidatie worden omgezet in
waarvan de belangrijkste deel uitmaken van het complex I en IV van
energie. Ze moeten daarvoor eerst omgezet worden in acyl-CoA. >>
Energiemetabolisme
Cel
Glucose
Pyruvaat PCO
PDH
Acetyl-CoA
Citroenzuurcyclus
NADH
FADH2
ATP
Aminozuren
8eADP
ETC
Vetzuren
Acyl-Carnitine
Acyl-CoA
10H+
Carnitine
verklaring afkortingen:
PCO
= Pyruvaatcarboxylase
PDH
= Pyruvaatdehydrogenase
ATP
= Adenosinetrifosfaat
ADP
= Adenosinedifosfaat
8e= Negatieve lading (elektronen)
10H+
= Positieve lading (protonen)
ETC
= Elektronentransportketen
NADH = Nicotinamide Adeno Dinucleotide
FADH2 = Flavine Adeno Dinucleotide
Carnitine-Acyltransferase
Afbeelding 2. Mitochondriale stofwisseling.
pNi
katerN
Van Nature nr. 11 - 2008
33
titel???
complex i
complex ii
complex iii
complex iv
atpase
iMr
NADH
4E
2E
2E
Matrix
1E
CytC
CoQ
CoQ
1
2O2
NAD+ Succinaat Fumaraat
4h+
4h+
H2O
ADP
2h+
ATP
3h+
Afbeelding 3. Chemiosmose; koppeling van de protonenpomp aan ATP-productie.
Acetyl-CoA is voor de citroenzuurcyclus de belangrijkste leverancier
Een tweede weg in de elektronentransportketen is de mogelijkheid om
van acetylgroepen. Deze worden stapsgewijs geoxideerd. De elektronen
de protongradiënt op een andere wijze te benutten, namelijk voordat het
die bij dit proces vrijkomen, worden overgedragen op NAD+, FAD en
ten goede kan komen aan de oxidatieve fosforilering. Deze weg wordt
deels op coenzym-Q10, die de elektronen naar de transportketen over-
gecontroleerd door de zogenaamde ‘uncoupling proteins’ (UCP) in het
dragen. Eén acetylgroep in de citroenzuurcyclus levert acht elektronen
binnenste mitochondriale membraan. De meest bekende is UCP1, dat
die via NADH en FADH2 vervolgens de elektronentransportketen
wordt gebruikt om warmte te genereren zonder dat de persoon rilt. Dit
worden ingesluist. Verscheiden cofactoren van de citroenzuurcyclus
mechanisme wordt gecontroleerd door het sympatische zenuwstelsel
zorgen voor een goed verloop van deze processen, waaronder alfa-
via noradrenerge activatie van bèta-3-adreno-receptoren.
liponzuur, coenzym-Q10, glutathion, L-carnitine, vitamine B1, B2 en
B3, panthoteenzuur (precursor van acetyl CoA) en magnesium (Mg).
"Vitamine B1, B2, B3, B5, alfaliponzuur,
coenzym-Q10 en magnesium zijn belangrijke
cofactoren voor de citroenzuurcyclus"
Iedere dag produceert het menselijk lichaam meer dan 60 kg ATP met
slechts 3 of 4 gram beschikbaar AMP en ADP. Dit betekent dat de fosforilering van deze substraten in ATP duizenden malen per dag volgens
een gecontroleerd mechanisme moet plaatsvinden om het lichaam van
de benodigde energie te voorzien. De energiebehoefte van het lichaam
is afhankelijk van de ATP/ADP-ratio en wordt primair gecontroleerd
Gedurende de oxidatieve fosforilering worden elektronen overgedragen van elektrondonors op elektronontvangers, zoals zuurstof. Bij
Mitochondriale disfunctie
deze zogenaamde redoxreacties komt energie vrij die wordt gebruikt
om ATP te vormen. De energie die vrijkomt wanneer de elektronen
door de transportketen worden gedragen, wordt gebruikt om protonen
over het binnenste mitochondriale membraan te transporteren (protonenpomp). Deze koppeling van protonenpomp aan de ATP-productie
ETC
mtDNA
Redox-onbalans
wordt chemiosmose genoemd. Hierbij ontstaat een pH-gradiënt en een
elektrisch potentiaal over dit membraan, waarbij de matrix een hogere
pH heeft en meer negatief geladen is. Deze vorm van energieopslag
POLG
Proteïne, Lipide
mtDNA-mutatie
Defecte Proteïne
klonale expansie
Permeabiliteit I
wordt gebruikt door protonen weer via deze gradiënt terug over het
membraan te laten stromen via een groot enzym ATP-synthase. Hierbij
wordt via fosforilering van adenosine difosfaat (ADP) ATP geprodu-
Kern DNA
ros
Cytochroom I
ceerd (zie afbeelding 3).
Defecte ETC
Cel-energie
Mitochondriale
functie
Veroudering
Ziekte
Disfunctie of
celdood
POLG = Polymerase (DNA) gamma
Afbeelding 4. oorzaken en gevolgen van reactieve zuurstofdeeltjes (ROS).
34
Van Nature nr. 11
2008
7 --2007
pNi-artikel
door de enzymen pyruvaatcarboxylase (PCO) en pyruvaatdehydrogenase
Met de jaren leidt oxidatieve schade tot veranderingen in de structuur van
(PDH). Als er genoeg ATP in de cel aanwezig is, zal pyruvaat niet de
sleutelenzymen, met als gevolg dat de affiniteit tot de enzymsubstraten
citroenzuurcyclus instromen, maar via pyruvaatcarboxylase (PCO) en
vermindert. Deze affiniteit wordt uitgedrukt in de Michaelis-constante
het proces van gluconeogenese omgezet worden in glucose. Verder
remt een hoog ATP- en laag NAD+-niveau het enzym pyruvaatdehydro-
(Km). Onderzoek toont aan dat acetyl-L-carnitine en alfaliponzuur de
genase (PDH). Is de energievraag van de cel daarentegen hoog, dan zal
mitochondriale functie en wordt minder ROS geproduceerd [7].
pyruvaat via PDH de citroenzuurcyclus instromen. Deze twee enzymen
Patiënten met osteoporose hebben een lage antioxidatieve capaciteit en
zijn sterk afhankelijk van vitamine B1, B2, B3, panthoteenzuur (B5) en
een hoge mate van oxidatieve stress. Hun antioxidatieve profiel verbe-
alfaliponzuur [3].
tert met een dieet dat rijk is aan antioxidanten, waarbij vooral het caro-
Mitochondria benutten meer dan 85% van de cellulaire zuurstof.
tenoïd lycopeen zowel de antioxidatieve capaciteit als de markers voor
Afhankelijk van de leeftijd wordt 0,5 - 5% omgezet in het zeer reactieve
de bot-turnover verhoogt [8,9,10,11]. Het flavonoïd quercetine is één van
superoxide (O2-). De mitochondria zijn dus de organellen bij uitstek
de krachtigste antioxidanten voor de mitochondria en beschermt met
waar de meeste ROS worden geproduceerd. Dit impliceert dan ook een
name tegen peroxynitriet en het hydroxyl-radicaal [12]. De verzorging
grote bedreiging voor hun functioneren (zie afbeelding 4).
met zink en antioxidanten, zoals vitamine C en bètacaroteen verdient
ROS doen zich voor in de enzymcomplexen van de elektronentrans-
naarmate we ouder worden extra aandacht[13].
enzymatische reactiesnelheid kunnen herstellen. Daardoor verbetert de
portketen. Vooral in het complex I (NADH-coenzym-Q-oxidoreductase)
en complex III (Q-cytochroom-c-oxidoreductase). Complex I produceert
Zoals eerder in dit artikel vermeld, is osteoporose nauw verbonden
ROS bij een hoge en lage ATP-productie, maar complex III produceert
met inflammatoire processen en ROS, afkomstig van de mitochondria.
meer ROS bij lage ATP-productie, wat bijvoorbeeld het geval is bij een
Dit kan onder andere NF-kB activeren. NF-kB is een redoxsensitieve
laag activiteitsniveau. Dit betekent, dat bij een lage ATP-vraag er meer
transcriptfactor die onder activatie van ROS naar de nucleus gaat en
ROS geproduceerd wordt. De eerste plaats wordt vooral het superoxide
daar de genetische expressie verandert. NF-kB activeert proïnflamma-
radicaal (O2-) geproduceerd. Via het enzym superoxidedismutase wordt
toire cytokinen (TNF-alfa, IL1-bèta, IL-6), chemokines (IL-8, ICAM-1,
dit omgezet in waterstofperoxide, dat vervolgens via glutathionperoxi-
VCAM), groeifactoren (IGF-1, EGF, VEGF), glucocortocoïdreceptoren
dase wordt omgezet in water. SOD gebruikt als cofactoren de mineralen
en enzymen, zoals COX-2, 5-LOX of iNOS (induceerbaar stikstofoxide-
mangaan (Mn), zink (Zn) en koper (Cu), terwijl glutathionperoxidase
synthase) (zie afbeelding 5). >>
afhankelijk is van selenium (Se).
"Osteoporose is geassocieerd met een
lage antioxidatieve capaciteit en een
hoge mate van oxidatieve stress"
Tumor necrose factor alfa (TNF-alfa) dat bijvoorbeeld door vetweefsel
Oxidanten
Schadelijke
stoffen
Zuurstof-
p50 p65
NF-kB
Degradatie
p50
p65
IkB
Feedback Regulatie
IkB-alfa
p50
p65
Gen Activatie
Anti-inflammatie
Antioxidatie
ETC kan NO echter reageren met O2-. Hierdoor wordt het potentieel
zeer schadelijke, instabiele peroxynitriet (ONOO-) gevormd, dat DNA
IkB-alfa
ROS
Apoptose
stikstofmonoxide (NO) met hun eigen enzym NO-synthase (mtNOS).
het complex IV (cytochrome-c-oxidase) kan remmen. Via lekkage in de
P
GSSG
JNK
Virussen
bacteriën Stress
noradrenaline
IkB-Kinase
GSH metabolisme
Redox controle
Detoxificatie
Ter regulatie van hun zuurstofgebruik produceren de mitochondria
Deze regulatie berust op het werkingsmechanisme dat NO reversibel
Cytokine
IL1, IL-6 TNFα
Celmembraan
wordt geproduceerd, remt complex III en leidt tot ‘uncoupling’, waardoor er dus minder ATP beschikbaar komt!
UV-licht
straling
Voeding
suppletie
Inflammatie
Proliferatie
en eiwitten kan beschadigen. Verder wordt er bij gebrek aan SOD meer
waterstofperoxide geproduceerd. Aangezien dit stabieler en dus minder
reactief is dan O2-, kan het vrijelijk door membranen diffunderen en zo
schade berokkenen in vele celcompartimenten [3,4,5,6].
Het binnenmembraan van het mitochondrium is rijk aan oxidatiegevoelige, onverzadigde vetzuren, waardoor onder invloed van ROS
lipideperoxidatie kan optreden. Dit kan echter voorkomen worden door
vitamine E en coenzym-Q10, die een sterk beschermend effect op de
mitochondriale membranen uitoefenen.
Afbeelding 5. Interactie tussen ROS, NF-kB en apoptose.
verklaring termen:
GSH
=
GSSG
=
IkB-alfa
=
IkB-kinase
=
P
=
P50/P65
=
T
=
=
Glutathion (antioxidant/gereduceerde vorm)
Glutathiondisulfide (verbruikt GSH)
Inhibiting kappa B-alfa
Inhibiting kappa B-kinase
Proteïne
NF-kB proteïne
Remming
Activatie
pNi
katerN
Van Nature nr. 11 - 2008
35
De activatie van NF-kB is, behalve pro-inflammatoir, ook autokatalytisch
de mitochondriale metabolische snelheid. Calorierestrictie induceert
en versterkt dus de genetische expressie. De activering van antioxidatieve
in sterke mate de activatie van SIRT. In het algemeen is duidelijk dat
genetische patronen, zoals die van de enzymen voor de glutathionsyn-
er een sterke relatie bestaat tussen voeding en mitochondriale functie,
these, verhogen de weerstand van de cellen tegen apoptose-signalen die
waarbij hypercalorische voedselinname een hoge productie van ROS
afkomstig zijn van stressgeïnduceerde proteïnekinases (Januskinase)
veroorzaakt [6,17,18,19,20].
JNK 1-3. Januskinases verhogen de productie van ROS en zijn derhalve
proapoptotisch, terwijl NF-kB antioxidatieve effecten vertoont en juist
specifieke interventiemogelijkheden
de ROS/JNK-activiteit remt. Dit leidt tot een verlengd effect van NF-kB,
Het energiemetabolisme blijkt een centrale rol te spelen in vrijwel
wat weer leidt tot een verlengde inflammatoire respons of, als de oxida-
ieder aspect van zowel ziekte als van vitaliteit. Aangezien juist de mito-
tieve stress toeneemt, zelfs tot apoptose. Zo kan bijvoorbeeld een osteo-
chondria de belangrijkste energieproducenten voor al onze cellen zijn
blast afsterven als tegelijkertijd osteoclasten - die bijvoorbeeld door IL-6
(inclusief de osteoblasten), is het voor de hand liggend dat ze een grote
worden aangetrokken - worden geactiveerd [5].
invloed kunnen hebben op osteoporose.
Binnen dit kader is het vermeldenswaard dat behandelingen met cortisol,
de ROS/JNK-route en de apoptose onder osteoblasten [1,14]. Interessant
de volgende interventies kunnen reductie van
mitochondriale ros bewerkstelligen:
hierbij is dat curcumine, zoals bekend anti-inflammatoir en antioxidatief
•
zelfs in lage doseringen, leiden tot inhibitie van NF-kB. Dit bevordert
quality diet - OCQD)
bioflavonoïd, de oxidatieve stress kan verlagen en osteoclastgenese remt
zonder de negatieve bijwerkingen van cortisol [15].
Calorierestrictie ter activatie van SIRT-3 (optimal calorie
•
Beoefenen van duursport of fysieke duurinspanningen
(dit heeft een veelzijdig, gunstig effect, zoals vermindering van ROS en stimulatie van SIRT-3)
Volgens eerdere rapporten zou een hoge homocysteïnespiegel apoptose
van osteoblasten kunnen induceren via een mitochondriale route en
•
Inname salvestrolen (bevordert de activatie van SIRT-3)
vorming van ROS [16]. Dit leidt tot de veronderstelling dat een voeding,
•
Verlagen van de homocysteïnespiegel
rijk aan vitamine B6 en B12, zinvol zou kunnen zijn ter preventie van
•
Proinflammatoïre staat dempen met natuurlijke substanties als curcumine, dat zowel sterk antioxidatieve als anti-
osteoporose. De vraag of deze benadering klinisch zinvol is als osteopo-
inflammatoire eigenschappenen verenigt
rose zich reeds heeft gemanifesteerd, zal beantwoord worden op basis
van lopend wetenschappelijk onderzoek.
•
Verbeteren van de endogene antioxidantstatus door het
bevorderen van glutathionsynthese via suppletie van
N-acetyl-cysteïne
Inmiddels is ander interessant onderzoek gedaan dat wijst op een verband
tussen calorierestrictie en de mitochondriale functie. Daarbij wordt de
•
Suppletie van andere mitochondriale orthomoleculaire
link gelegd naar een groep moleculen, de sirtuïnen, die met betrekking
substanties:
tot diverse metabole ziekten zeer in de belangstelling staan [6].
- alfaliponzuur
- coenzym-Q10
Als het gaat om het verouderingsproces en de daaraan gerelateerde
- L-carnitine
ziekten, staan de sirtuïnen (SIRT) bijzonder in de wetenschappelijke
- vitamine-B-complex
belangstelling. Ze blijken een grote invloed te hebben op de mitochon-
- multimineraalcomplex met zink, magnesium,
driale disfunctie. Drie van de inmiddels zeven typen bekende sirtuïnen
mangaan en selenium
(SIRT 3 t/m5) die bij de mens voorkomen, bevinden zich in de mitochondria. Sirtuïnen zijn histon deacetylases (HDAC klasse III) die belang-
36
36
rijke biologische mechanismen, zoals de celoverlevinginsprocessen,
Er bestaat inmiddels een duidelijke relatie tussen osteoporose en mito-
reguleren. SIRT zijn voor hun activiteit afhankelijk van NAD, waardoor
chondriale disfunctie. Een relatie, die zich met het klimmen der jaren
hun enzymactiviteit direct verbonden is met het energieniveau van de
kenmerkt door een toenemende mate van lekkage in de elektronen-
cel ofwel de verhouding NAD/NADH dan wel de absolute hoeveelheden
transportketen en een toename van ROS. Preventie en behandeling van
NAD en NADH die belangrijke elektronentransporteurs zijn in de mito-
osteoporose zou zich dus ook moeten richten op een reductie van mito-
chondriale stofwisseling. Diverse bioflavonoïden stimuleren de SIRT
chondriale ROS. De bekende PNI-aanbevelingen, zoals minder eten,
en verminderen ROS. SIRT-3 activeert het mitochondriaal acetyl-coA-
meer bewegen en…. daarbij een prettig sociaal netwerk onderhouden
synthetase en speelt mogelijk een belangrijke rol in het reguleren van
(stressreductie), blijven natuurlijk onverminderd belangrijk. <<
Van Nature nr. 11 - 2008
Wo
pN
Nid- agretNi k
ez
e li N g
referenties
1.
Sheweita SA, Khoshhal KI. Calcium metabolism and oxidative stress in bone
fractures: Role of antioxidants. Curr Drug Metab 2007, Jun;8(5):519-25
2. Gröber U (GU). Osteoporose - risikofaktorenmanagement mit vitalstoffen.
OM - Zs. F. Orthomol. Med 2006, Mar;2006;1:6-12
3.
Friedrichsen HP. Mitochondriale dysfunktion - ursache chronischer erkrankungen. OM - Zs. F. Orthomol. Med 2008, Mar;2008;2:6-11
4. Friedrichsen HP. Mitochondriale dysfunktion im alter. OM - Zs. F. Orthomol. Med 2008, Mar;2008;2:17-20
5.
Bieger WP, Neuner A. Die pathophysiologie vom oxidativen stress. OM - Zs.
F. Orthomol. Med 2006, Sep;2006;3:6-12
6. Trifunovic A, Larsson NG. Mitochondrial dysfunction as a cause of ageing.
J Intern Med 2008, Feb;263(2):167-78
7. Ames BN. Delaying the mitochondrial decay of aging. Ann N Y Acad Sci
2004, Jun;1019:406-11
8. Altindag O, Erel O, Soran N, et al. Total oxidative/anti-oxidative status and
relation to bone mineral density in osteoporosis. Rheumatol Int 2008,
Feb;28(4):317-21
9. Rao AV, Rao LG. Carotenoids and human health. Pharmacol Res 2007,
Mar;55(3):207-16
10. Rao LG, Mackinnon ES, Josse RG, et al. Lycopene consumption decreases
ProbIotIca,
voor allE lEEFtIjDEn
oxidative stress and bone resorption markers in postmenopausal women.
Osteoporos Int 2007, Jan;18(1):109-15
11. Ozgocmen S, Kaya H, Fadillioglu E, et al. Role of antioxidant systems, lipid
peroxidation, and nitric oxide in postmenopausal osteoporosis. Mol Cell
GeGarandeerd vrij van
lactose en melkeiwitten
Biochem 2007, Jan;295(1-2):45-52
12. Boots AW, Haenen GR, Bast A. Health effects of quercetin: From antioxidant to nutraceutical. Eur J Pharmacol 2008, May 13;585(2-3):325-37
13. Elmadfa I, Meyer AL. Body composition, changing physiological functions
De opbouw van de bacteriële flora in de darm begint al
bij de geboorte. Daarna vraagt het behoud van een gezonde darmflora het hele leven aandacht. Door tal van
and nutrient requirements of the elderly. Ann Nutr Metab 2008;52 Suppl
factoren kan de darmflora veranderen. Bij de aanpak
1:2-5
van een dergelijke verandering is de leeftijdsfase heel
14. Bjelaković G, Beninati S, Pavlović D, et al. Glucocorticoids and oxidative
stress. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2007;18(2):115-27
15. Oh S, Kyung TW, Choi HS. Curcumin inhibits osteoclastogenesis by decreasing receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) in bone
marrow stromal cells. Mol Cells 2008, Aug 21;26(5)
16. Kim DJ, Koh JM, Lee O, et al. Homocysteine enhances apoptosis in human
bone marrow stromal cells. Bone 2006, Sep;39(3):582-90
17. Hallows WC, Lee S, Denu JM. Sirtuins deacetylate and activate mammalian
acetyl-coa synthetases. Proc Natl Acad Sci U S A 2006, Jul 5;103(27):10230-5
18. Scher MB, Vaquero A, Reinberg D. Sirt3 is a nuclear NAD+-dependent his-
bepalend. Bonusan heeft drie probiotica in het assortiment die inspelen op verschillende veranderingen
in de flora: Darmocare Infantis, Darmocare Pro en
Darmocare Extensis.
Wilt u meer informatie over Bonusan of over de specifieke toepassingsgebieden van Bonusan Probiotica?
Kijk op www.bonusan.nl/vademecum.
Bonusan BV
T: (0186) 651 022 E: [email protected]
tone deacetylase that translocates to the mitochondria upon cellular stress.
Genes Dev 2007, Apr 15;21(8):920-8
19. Westphal CH, Dipp MA, Guarente L. A therapeutic role for sirtuins in diseases of aging? Trends Biochem Sci 2007, Dec;32(12):555-60
20. de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, et al. Histone deacetylases
(hdacs): Characterization of the classical HDAC family. Biochem J 2003,
Nieuw Bonusan logo
Mar 15;370(Pt 3):737-49.
Rood vierkantje (pms 032) en grijze tekst (pms 430)
FytothEraPIE En orthomolEculaIrE
thEraPIE voor DE PraKtIjK
Bonusan logo zonder 'R' in het vierkantje voor logo's kleiner dan 4,2 x 0,63 cm
Rood vierkantje (pms 032) en grijze tekst (pms 430)
Van Nature nr. 11 - 2008