SA. Diabetes 4. Basale insulines versus andere insulineregimes

Basale insuline versus
andere insulineregimes
Een vergelijking van insulineregimes
op basis van behandelrichtlijnen, klinische
studies en DMT1 clampstudies
Glucose homeostase
Spieropbouw
Eiwitafbraak
Lipogenese
Lipolyse
glucose-opname
glycogenese
glycogenolyse
gluconeogenese
insuline
bloedglucose
Verstoorde glucose homeostase:
diabetes mellitus type 2
Relatieve
beta-cel functie (%)
Glucose
(mmol/ltr
DIAGNOSE
350
300
250
200
150
100
50
Post-prandiale
glycemie
Nuchtere
glycemie
Insulineresistentie
250
Verkregen:1,2
Insulineresistentie
↑ hepatische glucose productie
↓ glucose opname perifere
weefsels
200
150
Insuline level
100
Afname beta-cel functie
50
0
IGT
Diabetes
Ongecontroleerde hyperglycemie
Klinische
complicaties
Obesitas
-10
-5
0
5
10
Genetisch:1,2
Insulinedeficiëntie
↓ bèta-cel functie →
↓ insulinesecretie
15
20
MACRO
↑
MICRO
↑
25
30
Jaar
1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94
Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000
Intensieve behandeling: UKPDS
Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties
p=0,0099
25%
Microvasculair
Retinopathie
21%
p=0,015
Albuminurie
33%
Myocardinfarct
16%
Diabetes
gerelateerde
eindpunten
p=0,052
12%
0
5
10
15
p=0,000054
p=0,029
20
25
30
35
Risicoreductie (%)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
Intensieve behandeling
Risicoreductie macrovasculaire complicaties
Any macrovascular
Type 1 diabetes (8 randomized comparisons)
RR 0,81 [0,73-0,91]
Type 2 diabetes (6 randomized comparisons)
NNT low risk : 14
NNT high risk: 7
Cardiac
Type 1 diabetes (7 randomized comparisons)
Type 2 diabetes (6 randomized comparisons)
Peripheral vascular
Type 1 diabetes (4 randomized comparisons)
Type 2 diabetes (6 randomized comparisons)
Cerebrovascular
Type 1 diabetes (2 randomized comparisons)
Type 2 diabetes (6 randomized comparisons)
0,1
0,2
0,5
1
2
10
Incidence Rate Ratio
Effect of intensified glycemic control on the risk for any type of macrovascular event and of cardiac, peripheral vascular, and
cerebrovascular events in patients with type 1 and type 2 DM. Combined estimates from meta-analyses of randomized
controlled trials.
Stettler et al. Am Hearth J 2006; 152:27-38
Onvoldoende tijdige therapeutische
intensivering
100
2 OAD
Insuline
+ OAD
9
8
7
HbA1c (%)
ß-cel functie (%)
Leefstijl 1 OAD
6
5
0
diagnose
Tijd (jaren)
ß celfunctie
HbA1c
Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204
Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard
Basaal +
3 bolus
D&E
metformine
2 OADs
OAD+
1dd basaal
2dd
basaal
of MIX
Stap 3: Voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucose verlagende
middelen
Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij
de pathofysiologie.
Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52
Consensus statement van ADA en EASD
Metformine + bewegen / dieet
HbA1c  7%
Toevoegen SU
Indien hypo´s dan
dosering verlagen
Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds
of
10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
Toevoegen TZD
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E
per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972
Waarom een basale insuline?
15
Basale hyperglycemie:
± 2% HbA1c
10
15
Postprandiale
hyperglycemie:
± 1% HbA1c
5
Normaal HbA1c 5%
06:00
12:00
18:00
Controle basale hyperglycemie
HbA1c 6,5%
24:00
Tijd van de dag (uur)
06:00
Bloedglucose (mmol/L)
Bloedglucose (mmol/L)
Ongecontroleerde hyperglycemie
HbA1c 8%
10
5
Normaal HbA1c 5%
06:00
12:00
18:00
24:00
Tijd van de dag (uur)
Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79
Werkingsprofiel insuline glargine
Resultaten van een clampstudie bij patiënten met DMT1 op dag 1 en dag 7
Glucose Infusion Rate after subcutaneous (s.c.) injection of insulin glargine in day-1 (o) and day-7 (●) studies.
Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30:1261-1263.
Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2
Hypoglycemie
events per 100
patiëntjaren
3500
NPH
Insuline glargine
3000
T1DM
2500
p=0,004 tussen
behandelingen
2000
1500
1000
6
7
Hypoglycemie
events per 100
patiëntjaren
200
8
HbA1c (LOCF)
150
9
T2DM
100
10
p=0,021 tussen
behandelingen
50
0
6
7
8
HbA1c (LOCF)
9
10
Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.
Werkingsprofiel glargine vs detemir
Resultaten clampstudie bij patienten met DMT1
Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30:2447-2452.
Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard
Basaal +
3 bolus
D&E
metformine
2 OADs
OAD+
1dd basaal
2dd
basaal
of MIX
Stap 3: Voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucose verlagende
middelen
Stap 4: Ga over op een volledig insulineregime
Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij
de pathofysiologie.
Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52
Basale insuline + OAD vs gemengde insuline
HbA1c aan einde van de studie
8
7,49%
7,15%
7
p=0,0003
6
5
4
1dd glargine
+ OAD
2dd gemengde
humane insuline
Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259
Basale insuline + OAD vs gemengde insuline
Aantal hypoglycemieën
12
1dd glargine + SU + metformine
p<0,0001
2dd humane gemengde insuline 30/70
Episodes/patiëntjaar
10
8
p<0,001
6
4
p<0,05
2
0
alle
symptomatisch
nachtelijk
Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259
Basale insuline + OAD vs gemengde insuline
Insuline dosering (E/dag)
Toename lichaamsgewicht (kg)
2,5
70
60
2
50
p=0,08
1,5
40
30
1
20
0,5
10
0
0
1dd glargine
+ OAD
2dd gemengde
humane insuline
1dd glargine
+ OAD
2dd gemengde
humane insuline
Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259
Basale insuline + OAD vs gemengde insuline
HbA1c aan eind van de studie
9
8
7,41%
6,91%
7
6
p<0,01
5
4
3
2
1
0
1dd glargine
+ OAD
2dd gemengde
insuline-analoog + OAD
Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265
Basale insuline + OAD vs gemengde insuline
1dd glargine + MET ± TZD
Aantal hypoglycemieën
2dd 30/70 gemengde insuline-analoog +
MET ± TZD
12
p<0,05
Episodes/patiëntjaar
10
8
6
p<0,05
4
2
0
mild
symptomatisch
Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265
Basale insuline + OAD vs gemengde insuline
Insuline dosering (E/dag)
Toename lichaamsgewicht (kg)
6
90
80
p<0,05
70
60
5
4
50
p<0,01
3
40
2
30
20
1
10
0
1dd glargine
+ OAD
2dd gemengde
insuline-analoog + OAD
0
1dd glargine
+ OAD
2dd gemengde
insuline-analoog + OAD
Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265
Overzicht basale vs gemengde insuline
Vergelijking
N
Medicatie
voor de
studie
Studieduur
Baseline
HbA1c
Eindpunt
HbA1c
Afname
nuchter
glucose
(mmol/L)
Insuline
dosering
(E)
Verandering
gewicht (kg)
1dd glargine
+OAD
177
OAD
24 weken
8,85
7,15*
3,1*
28,2
1,4
2dd gemengde
insuline
(humaan)
187
8,83
7,49
2,2
64,5
2,1
1dd glargine
+OAD
117
9,70
7,41*
6,2
51,3*
3,5*
2dd gemengde
insuline
(analoog)
+OAD
116
9,80
6,91
6,2
78,5
5,4
1dd glargine
+OAD
105
8,7
7,8*
1,4*
53*
1,6*
2dd gemengde
insuline
(analoog)
+OAD
105
8,7
7,4
0,9
57,7
2,3
4. Davies et al.
1dd glargine
+OAD
384
Gemengde
insuline
±OAD
24 weken
8,8
8,17
3,1
48,6
0,3
5. Hammer et al.
1dd glargine
+OAD
5045
Gemengde
insuline
±OAD
12 weken
8,3
7,2
3,0
26,3
-1,5
1. Janka et al.
2. Raskin et al.
3. Malone et al.
OAD
OAD
28 weken
16 weken
* P <0,05 t.o.v. gemengde insuline
1. Janka et al. Diabetes Care 2005; 28:254-259
3. Malone et al. Clin Therap 2004; 26:2034-2044
2. Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28:260-265
4. Davies et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; in press 5. Hammer et al. Int J Clin Pract 2007; 61:2009-2018
Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard
Basaal +
3 bolus
D&E
metformine
2 OADs
OAD+
1dd basaal
2dd
basaal
of MIX
Stap 4: Ga over op een volledig insulineregime
Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij
de pathofysiologie.
Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52
% patiënten met HbA1c < 7%
Basaal/bolus versus gemengde insuline
80
P = 0,009
70
69
60
50
54
40
30
glargine/lispro
3dd gemengde insuline
Significant meer patiënten behalen een HbA1c < 7% in de basaal/bolus groep (69%)
ten opzichte van de driemaal daags gemengde insuline groep (54%).
Rosenstock J. et al. Diabetes 2007; 56:A51 (abstract 196-OR)
Consensus statement van ADA en EASD
Metformine + bewegen / dieet
HbA1c  7%
Toevoegen SU
Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds
of
10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
Toevoegen TZD
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E
per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
Indien hypo´s dan
dosering verlagen
Continueer insulinebehandeling.
Controleer HbA1c elke 3
maanden
JA
HbA1c < 7% na 2-3 maanden?
NEE
Als de nuchtere bg binnen het titratiedoel ligt,
controleer bg voor lunch, diner en slapen gaan.
Bg voor lunch te hoog:
+ snelwerkend insuline bij
ontbijt (start ± 4E en + 2E /3d)
JA
Bg voor diner te hoog:
+ snelwerkend insuline bij
lunch (start ± 4E en + 2E / 3d)
Bg voor slapen te hoog:
+ snelwerkend insuline bij
diner (start ± 4E en + 2E / 3d)
HbA1c < 7% na 3 maanden?
NEE
Voeg 2e en 3e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale bg
Als HbA1c blijvend > 7% is, controleer bg 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan
Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972
Bg = bloedglucose
Basaal/bolus versus gemengde insuline
• “Premixed insulins are not recommended during
adjustment of doses”.1
• “Een viermaaldaags schema geeft meer flexibiliteit en
sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie, omdat
men met dit schema de glucosepiek na elke maaltijd
opvangt”.2
1. Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972;
2. Rutten et al. Huisarts & Wetenschap 2006; 49:137-152
Vergelijking meerdere insulineregimes: 4T
Gemengde insuline
Prandiale insuline
Basale insuline
HbA1c (%)
10
9
8
7
6
0
3
6
9
12
maanden sinds randomisatie
Van de patiënten in de ‘insuline detemir’ groep moet 33,8% insuline detemir tweemaal daags injecteren.
Na 24 weken moet 17,9% in de ‘insuline detemir’ groep een maaltijdinsuline aan de behandeling toevoegen.
Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730
Vergelijking meerdere insulineregimes: 4T
Gemengd
Prandiaal
Basaal
25
Events/patiënt/jaar
20
15
10
5
0
Hypoglycemie graad 2 of 3
Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730
Vergelijking meerdere insulineregimes: 4T
Gemengd
Prandiaal
Basaal
Gem. relatieve verandering (%)
20
10
0
-10
-20
-30
-40
HbA1c
Basaalwaarde
8,5%
Nuchter plasma
glucose
173 mg/dl
Postprandiale
glucose
227 mg/dl
Lichaamsgewicht
85,8 kg
Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-1730
Lessen van de 4T studie
Gebaseerd op review in N Engl J Med naar aanleiding van de 4T studie
•
De 4-T studie geeft duidelijke aanwijzingen dat prandiale en gemengde
insuline suboptimale keuzes zijn bij de start van insuline therapie en dat
gebruik hiervan patiënten waarschijnlijk onnodig blootstelt aan verhoogde
kansen op hypoglycemie zonder enig klinisch voordeel.
•
De aanbevelingen om met insuline te beginnen hoeven niet gewijzigd te
worden als gevolg van deze studie.
•
Bij patiënten met een HbA1c van meer dan 7% die al maximale doseringen
van twee orale middelen krijgen, is de beste benadering om verder te gaan
met metformine en een basale insuline.
•
De effectiviteit van detemir is lager dan verwacht in deze studie en kan
worden verklaard op basis van de farmacokinetiek van deze soort insuline –
de halfwaardetijd is dosisafhankelijk en korter dan die van glargine.
McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761
Werkingsprofiel insuline
Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insuline preparaten
McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761
Conclusie
• Behandelrichtlijnen adviseren het toevoegen van eenmaal daags
basale insuline als volgende behandelstap indien orale medicatie
onvoldoende glycemische controle geeft.1, 2
• Insuline is de meest effectieve bloedglucose verlagende therapie.1
• Gemengde insuline wordt niet geadviseerd als eerste keuze bij start
insulinetherapie.1, 2
• Basaal/bolus regime geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter
aan bij de pathofysiologie van diabetes mellitus type 2.2
1. Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972
2. Rutten et al. Huisarts & Wetenschap 2006; 49:137-152