Pneumocystis jiroveci : de verwekker van Pneumocystis

O v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Pneumocystis jiroveci: de verwekker van
Pneumocystis-pneumonie
Pneumocystis jiroveci: the causative agent of Pneumocystis pneumonia
Auteurs
A. Al Moujahid en R. Perenboom
Trefwoorden
diagnostiek, Pneumocystis jiroveci, pneumonie
Key words
diagnostics, Pneumocystis jiroveci, pneumonia
Samenvatting
Pneumocystis-pneumonie wordt veroorzaakt
door Pneumocystis jiroveci, voorheen Pneumocystis carinii genoemd. Dit genus kent veel
verschillende speciës en vertoont gastheerspecificiteit. Recente onderzoeken, uitgevoerd met
moleculaire technieken, laten zien dat Pneumocystis overeenkomsten vertoont met schimmels.
P. jiroveci veroorzaakt een ernstige pneumonie
bij immuungecompromitteerde patiënten. Besmetting geschiedt via aerogene route. De diagnose berust op het aantonen van de cysten of de
trofozoïeten in het onderzoeksmateriaal. Cotrimoxazol blijft het middel van eerste keuze.
Summary
Pneumocystis pneumonia is caused by Pneumocystis jiroveci, formerly called Pneumocystis
carinii. This genus counts many different species and shows host-specificity. Recent studies
based on molecular techniques strongly suggest a close phylogenetic relationship between
Pneumocystis and fungi. P. jiroveci may cause
severe pneumonia in the immunocompromised
patient. Infection occurs via air. A positive diagnosis is based on the detection of cysts or
trophic forms in the sample. Therapeutic agent
of first choice is cotrimoxazole.
(Tijdschr Infect 2008;3:87-93)
Inleiding
Pneumocystis-pneumonie (PCP) wordt veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci, voorheen ook
wel Pneumocystis carinii genoemd. Het is de meest
voorkomende opportunistische infectie bij aidspatiënten, maar komt ook voor bij patiënten met immuundeficiëntie die niet hiv-gerelateerd is, zoals
bij prematuren, ondervoede kinderen, ontvangers
van donororganen, patiënten met een hematologische maligniteit of een lymfoom en andere patiënten die immuunsuppressieve behandeling krijgen. Patiënten met een hemato-oncologische aandoening die monoklonale antilichamen gebruiken
in de vorm van anti-B-celbehandeling (rituximab;
anti-CD20), of in de vorm van anti-T-celbehan-
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n deling (alemtuzumab; anti-CD52) en patiënten
met auto-immuunontstekingsprocessen die antiTNF-α-therapie krijgen (infliximab, etanercept,
adalimumab) hebben een verhoogd risico op PCP
en andere opportunistische infecties, door onderdrukking van het cellulaire immuunsysteem.
Na de introductie van ‘highly-active anti-retroviral
therapy’ (HAART) in 1996 is de incidentie van
PCP binnen de hiv-populatie aanzienlijk afgenomen door de suppressie van hiv-replicatie en de stijging van het aantal CD4+-T-lymfocyten.
Historische perspectieven
Pneumocysten werden voor het eerst beschreven
vol.
3
nr.
3 - 2008
87
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Taxonomie
Figuur 1. Otto Jirovec. Deze foto is gepubliceerd met toestemming van het archief van het ‘Department of Parasitology, Faculty of Science, Charles University in Prague, Czech
Republic’.
door Carlos Chagas in 1909 en later in 1910 door
Antonio Carini.1 Beiden meenden cysteuze vormen
van de levenscyclus van Trypanosoma cruzi te hebben ontdekt. In 1912 beschreven Delanoë en Delanoë in het Pasteur Instituut te Parijs het microorganisme als een nieuwe parasitaire entiteit, niet
gerelateerd aan trypanosomen. Zij noemden het
micro-organisme naar Antonio Carini: Pneumocystis carinii.
In 1942 werd de eerste klinische casus beschreven
toen 2 Nederlandse onderzoekers, Van der Meer en
Brug, pneumocysten vonden in de longen van een
3 maanden oud kind met congenitale hartafwijkingen.2 Pas in 1952 werd door de Tsjechische onderzoekers Jirovec en Vanek voor het eerst bewezen dat
Pneumocystis carinii de etiologische verwekker is van
een pneumonie (zie Figuur 1).3 In 1975 vond Poelma pneumocysten in de longen van 23 dieren in een
Nederlandse dierentuin.2
Begin jaren 80 van de vorige eeuw, met de opkomst
van hiv-infecties, blijkt Pneumocystis een belangrijke
oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij personen
met een aangetast cellulair immuunsysteem.
88
vol.
3
nr.
3 - 2008
De taxonomie van Pneumocystis is jarenlang onderwerp van verwarring en discussie geweest. Vanwege
de morfologische kenmerken en de goede respons op
antiprotozoaire middelen werd dit micro-organisme
aanvankelijk als een protozoön gezien. De ontwikkelingen op het terrein van de moleculair-biologische technieken hebben geleid tot een beter inzicht
in de taxonomie, de epidemiologie en het transmissiegedrag van het micro-organisme.
Fylogenetisch onderzoek, uitgevoerd door Edman
et al. in 1988, gebaseerd op de sequentieanalyse van
mitochondriaal ‘large subunit’ ribosomaal RNA
(mt-LSU-rRNA) liet een grote genetische homologie tussen Pneumocystis en schimmels zien.4 Op
grond hiervan is het genus Pneumocystis taxonomisch geplaatst binnen de klasse Archiascomyceten,
phylum Ascomycota samen met Schizosaccharomyces.5 Het fungale karakter van Pneumocystis wordt
ondersteund door de aanwezigheid van genen die
coderen voor dihydrofolaatreductase (DHFR), thymidylaatsynthase (TS), ‘elongation factor’ (EF) 3
en het fungale type β-tubuline. DHFR en TS komen voor in protozoa als bifunctioneel enzym dat
gecodeerd wordt door een operon, terwijl genoemde
enzymen bij schimmels en Pneumocystis door separate genen (gelegen op verschillende chromosomen)
worden gecodeerd. EF3 komt bij protozoa niet voor.
Het micro-organisme dat humane infecties teweegbrengt, is nu bekend onder de naam Pneumocystis
jiroveci.
Gastheerspecificiteit
Pneumocysten worden aangetroffen bij veel zoogdiersoorten. Alle tot nu toe bekende stammen vertonen identieke morfologische kenmerken. Daarom
heeft men lang gedacht dat het om 1 stam ging. Uit
immunologische studies zijn antigeenverschillen
aangetoond tussen de verschillende stammen.6 Dit
is ook op moleculair-biologisch niveau bevestigd.
Experimenteel heeft men getracht om kruisinfecties
te laten plaatsvinden tussen verschillende zoogdieren, maar dit heeft nooit tot ziekte geleid. Dit suggereert gastheerspecificiteit.
Frenkel constateerde in 1976 de gastheerspecificiteit
van pneumocysten en beschreef de genetische variatie tussen Pneumocystis van de rat en van de mens.
Hij publiceerde een formeel voorstel waarin hij aangaf dat de Pneumocystis spp. een nieuwe naam moest
krijgen. Hij stelde in 1999 de naam Pneumocystis jiroveci voor.7
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Epidemiologie
Pneumocystis is een ubiquitair micro-organisme,
waarvan ondanks vele jaren onderzoek de ecologische niche en de infectieuze vorm nog niet bekend
zijn. De eerste gevallen van PCP zijn gerapporteerd
tijdens de Tweede Wereldoorlog bij ondervoede en
premature zuigelingen in weeshuizen.8 In 1994 is
voor het eerst Pneumocystis-DNA in de buitenlucht
aangetoond.9 Later is het ook gelukt om DNA aan
te tonen in de lucht van kamers waar patiënten met
PCP liggen en in verblijfplaatsen van met Pneumocystis geïnfecteerde dieren. Deze feiten zijn suggestief voor de omgeving als reservoir. Het is echter nog
steeds niet bekend waar het micro-organisme zich
precies in de omgeving bevindt, hoe het zich biologisch gedraagt en hoe het zijn vitaliteit behoudt.
Levenscyclus
Na inhalatie van de infectieuze vorm, komen deze
cellen in de alveoli terecht, alwaar de voortplantingscyclus zich voltrekt. De levenscyclus van Pneumocystis
kent 2 verschillende ontwikkelingsvormen die allebei
in de gastheer worden aangetroffen: de trofozoïet en
de cyste. De trofozoïet, ook wel de vegetatieve vorm
genoemd, heeft een diameter van 2 tot 5 μm, en wordt
begrensd door een dunwandig celmembraan met een
amoeboïde aspect. Dit is de vorm die het meest wordt
gezien in patiëntenmateriaal. De cyste is 3 tot 5 μm
groot, afgerond en omgeven door een dikke wand. In
uitgerijpte toestand bevat de cyste 8 celkernen.
De cyclus begint wanneer 2 dunwandige trofozoïeten
met elkaar fuseren en evolueren tot een sporocyste.
Deze differentieert tot een dikwandige cyste die meiotische en mitotische deling ondergaat. Hierdoor
ontstaan 8 haploïde dochtercellen binnen de cyste,
die vervolgens openbarst. De hieruit vrijkomende
dochtercellen transformeren zich weer tot dunwandige trofozoïeten en de cyclus begint opnieuw.
Pathogenese
Het infectieuze proces begint wanneer de geïnhaleerde micro-organismen in de alveolaire ruimte
terechtkomen. Daar binden ze aan alveolaire epitheelcellen type I. Deze binding wordt gemedieerd
door 2 adhesieve glycoproteïnen, fibronectine en vitronectine.
Bij individuen met een adequaat functionerend immuunsysteem geven de pneumocysten geen aanleiding tot infecties. Ze worden door de macrofagen
verwijderd uit de longblaasjes. Hierbij spelen de
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n CD4+-lymfocyten een cruciale rol door de alveolaire
macrofagen te mobiliseren en te activeren.
De pneumocysten dragen een mannose bevattend
suikerepitoop op hun oppervlak, dat zich bindt aan
een mannosereceptor op de macrofagen, waarna fagocytose volgt. Bij patiënten met een verzwakt cellulair immuunsysteem blijven de pneumocysten zich
ongestoord vermeerderen in de alveolaire ruimte.
Dit leidt tot een inflammatoir proces met destructie
van alveolaire epitheelcellen, verhoogde permeabiliteit tussen het interstitium en de alveolaire ruimte,
en een gasuitwisselingsstoornis. Deze ontwikkelingen leiden tot het typische klinisch beeld van een
PCP: koorts, dyspneu en droge hoest.
Pneumocysten hebben mechanismen ontwikkeld
om het fagocytaire proces te omzeilen.10 Zij kunnen
zich ontdoen van het glycoproteïne A, waardoor de
binding met de mannosereceptor van de macrofagen
aan de pneumocysten niet plaatsvindt. De pneumocysten kunnen tevens via een nog niet opgehelderd
mechanisme de dissociatie van de mannosereceptoren uit het oppervlak van de macrofagen induceren.11 De losse mannosereceptor kan weliswaar binden aan de pneumocysten, maar fagocytose blijft
achterwege. Uit recent onderzoek blijkt dat dit bij
hiv-patiënten in sterke mate voorkomt.12 De infectie blijft meestal beperkt tot de alveoli. Sporadisch
kan de ziekte zich extrapulmonaal manifesteren,
bijvoorbeeld in de lever, de milt of de huid.
Reactivatie of nieuwe infectie
Lang werd aangenomen dat PCP bij immuungecompromitteerde patiënten ontstaat na reactivatie
van latent aanwezige micro-organismen in de alveoli. Deze veronderstelling werd ondersteund door
het opportunistische karakter van de Pneumocystis,
de hoge seroprevalentie van pneumocystenantilichamen in de algemene bevolking en het aantonen
van het micro-organisme in respiratoire monsters
bij immuuncompetente individuen, onder andere in
obductiemateriaal.
De volgende bevindingen pleiten tegen reactivatie:
1.De genotypische variatie van Pneumocystis in terugkerende infecties.13
2.De geografische diversiteit op genetisch niveau
en de associatie van specifieke genotypen met
de verblijfplaats van de patiënten en niet met de
geboorteplaats.14,15
3.Het voorkomen van gemuteerde stammen bij patiënten die nooit cotrimoxazolprofylaxe hebben
gebruikt.16
vol.
3
nr.
3 - 2008
89
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Tabel 1. Middelen voor de behandeling van Pneumocystis-pneumonie.
Middel
Dosering
Toedieningsvorm
Opmerking
cotrimoxazol
3 dd 1.920 mg
intraveneus of per os
eerste keuze, sulfaspiegels
bepalen, nierfunctie controleren
trimethoprim+
dapson
3 dd 300 mg+
1 dd 100 mg
per os
per os
dapson vermijden bij G6PDdeficiëntie
clindamycine+
primaquine
3 dd 600 mg+
1 dd 30 mg
intraveneus of per os
per os
primaquine vermijden bij G6PDdeficiëntie
atovaquon
2 dd 750 mg
per os
inname bij vette maaltijd,
niet geïndiceerd bij ernstige
pneumonie
pentamidine
1 dd 4 mg/kg
intraveneus
bij ineffectiviteit overige
middelen
Het vermogen van geïnfecteerde dieren om het
micro-organisme te verwijderen blijkt uit een studie
met SCID-muizen (immuundeficiënte muizen) die
intranasaal geïnoculeerd werden met pneumocysten, waarna Pneumocystis aangetoond kon worden
in hun longen. Na immuunreconstitutie bleken de
pneumocysten zowel cytologisch als moleculair-biologisch niet meer aantoonbaar. Wanneer de muizen
opnieuw immuungecompromitteerd werden gemaakt door toediening van monoklonale antilichamen tegen CD4 of door corticosteroïden, ontwikkelen ze géén pneumocystose. Hieruit kan worden
geconcludeerd dat zij de pneumocysten volledig
hadden geklaard.17,18
Al deze argumenten wijzen in dezelfde richting, namelijk dat een klinisch manifeste PCP bij een immuungecompromitteerde patiënt een gevolg is van
een nieuwe infectie met een andere exogene stam.
Diagnostiek
De diagnostiek van een patiënt met een verdenking
op PCP richt zich op het microscopisch aantonen
van 1 of meerdere vormen van Pneumocystis jiroveci
in een gekleurd preparaat van het patiëntenmateriaal (geïnduceerd sputum, bronchoalveolaire lavage
(BAL) of longbiopt). Gezien de intra-alveolaire vestiging van de pneumocysten is sputumonderzoek
alleen meestal niet informatief. Een invasieve benadering voor de diagnostiek, zoals een BAL, is dan
nodig. Hoe dieper het materiaal uit de luchtwegen
komt, hoe hoger de opbrengst.
Er zijn 2 belangrijke kleurtechnieken in gebruik:
de giemsakleuring en de zilvernitraatkleuring. De
giemsakleuring toont met name de dunwandige trofozoïeten aan, maar ook de 8 dochtercellen binnen
de cyste zonder gekleurde wand. Men ziet veel tro-
90
vol.
3
nr.
3 - 2008
fozoïeten in de vorm van wolkjes (‘alveolar casts’).19
In de zilvernitraatkleuring zoekt men met name
naar dikwandige cysten. Men ziet tegenover elkaar
2 haakvormige verdikkingen van de cystewand of
komma’s, donkerbruin aangekleurd tegen een groene achtergrond.20 Omdat de cysteuze vormen niet
altijd aanwezig zijn tijdens een infectie, kan de diagnose op grond van alleen de zilvernitraatkeuring
niet worden uitgesloten. Andere gebruikte kleuringen zijn toluïdineblauw, Cresyl echt violet, DiffQuik en Calcofluor white.
Het gebruik van een immuunfluorescentietest met
monoklonale antistoffen gericht tegen het ‘major
surface’ glycoproteïne leidt tot een hogere sensitiviteit. Deze antistoffen binden zowel aan trofozoïeten
als aan cysten. De monoklonale antistoffen kunnen
kruisreageren met Candida-organismen, wat kan leiden tot fout-positieve uitslagen. Om die reden moet
ook altijd een giemsakleuring worden verricht.
Het serologisch onderzoek is diagnostisch gezien
weinig informatief. Meer dan 80% van de populatie
is seropositief. Als het om welke reden dan ook niet
mogelijk is materiaal te bemachtigen voor microbiologisch onderzoek, dan kan de aanwezigheid van een
cellulaire immuunstoornis, een röntgenfoto van de
thorax, een hogeresolutie-CT-scan en de diffusiecapaciteit helpen om een PCP aannemelijk te maken.21,22
De diagnostische opbrengst van Pneumocystis wordt
Tabel 2. Doseringsschema voor adjuvant gebruik van corticosteroïden bij Pneumocystispneumonie (bij pO2 <70 mmHg).
Dag 1-5
2 dd 40 mg
Dag 6-10
2 dd 20 mg
Dag 11-21
1 dd 20 mg
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Tabel 3. Middelen voor de profylaxe van Pneumocystis-pneumonie.
Middel
Dosering
Toedieningsvorm
Opmerking
cotrimoxazol
1 dd 480 mg
intraveneus of per os
stop indien CD4 + >200 cellen/μl
dapson
1 dd 100 mg
per os
pentamidine
300 mg per maand
vernevelen
atovaquon
1 dd 1.500 mg
per os
niet gereduceerd door een voorafgaande Pneumocystisbehandeling. Na aanvang van de therapie duurt het
enkele dagen voordat de pneumocysten verdwijnen.
Moleculaire diagnostiek, waarmee genetisch materiaal van de pneumocysten wordt aangetoond, is een
andere diagnostische optie. De sensitiviteit van PCR
kan sterk variëren door gebrek aan standaardisatie
van de gekozen techniek (denk aan primer-probeset,
targetgen). De sensitiviteit van PCR op de BAL ligt
boven 90%. In afwezigheid van een typische klinische
presentatie wijst een positieve PCR eerder op kolonisatie dan op een daadwerkelijke PCP. De waarde van
PCR voor het onderscheid tussen PCP en asymptomatisch dragerschap is echter nog onvoldoende onderzocht. Het is dus de vraag of een positieve PCRuitslag de oorzaak van de klachten van de patiënt
bewijst. Veelbelovende methoden zijn de bepaling
van de Pneumocystis-load door middel van kwantitatieve realtime-PCR en de detectie van PneumocystismRNA. Een positieve uitslag bij de laatste bepaling
wijst eerder op een actief proces dan op kolonisatie.
De kweek heeft in de diagnostiek geen plaats. Veel
pogingen zijn ondernomen om Pneumocystis kweekbaar te houden, maar zonder succes.
Behandeling
De aanbevolen medicamenteuze behandeling staat
vermeld in Tabel 1. De therapie van keuze is cotrimoxazol 3 dd 36 mg/kg, maximaal 3 dd 1.920 mg
oraal of intraveneus.23 De intraveneuze toedieningsvorm is geïndiceerd bij patiënten die ernstig ziek
zijn, of in geval van gastro-intestinale symptomen.
De hoge dosis wordt in het algemeen goed verdragen. Patiënten die cotrimoxazol wegens bijwerkingen of een allergie niet kunnen verdragen, maar bij
wie men vanwege de ernst van de infectie snel een
hoge plasmaspiegel wil bereiken, kunnen als alternatief pentamidine krijgen via een langzaam lopend
infuus (>1 uur).24
Uit een meta-analyse bleek dat een gunstig effect
op de mortaliteit werd bereikt met het adjuvante
gebruik van corticosteroïden.25 Het gaat met name
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n inname bij vette maaltijd
om patiënten met een pO2 <70 mmHg (zie Tabel 2).
Bij een minder ernstige infectie zijn dapson in combinatie met trimethoprim, clindamycine met primaquine of atovaquon monotherapie goede alternatieven van cotrimoxazol. De behandelingsduur is in
alle gevallen 3 weken.
Profylaxe
Primaire profylaxe is geïndiceerd bij patiënten met
een aantal CD4+-T-lymfocyten onder 200/μl,26 secundaire profylaxe bij patiënten die eerder een PCP
doormaakten. Het middel van eerste keuze is cotrimoxazol per os (zie Tabel 3). Onderzoek heeft
aannemelijk gemaakt dat eenmaal daags 480 mg
net zo effectief is als eenmaal daags 960 mg.27 De
Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren
adviseert om profylaxe te staken indien het aantal
CD4+-lymfocyten gedurende 3-6 maanden boven
200/μl is gebleven.28 Patiënten met een blijvende
immuundeficiëntie komen in aanmerking voor levenslang secundaire profylaxe.
Conclusie
Pneumocystis jiroveci wordt gediagnosticeerd als
opportunistische infectie bij hiv-patiënten die niet
reageren op HAART en bij gebruik van immuunsuppressiva (corticosteroïden en monoklonale antilichamen). De gouden standaard voor de diagnostiek is de microscopie van materiaal dat is verkregen
uit de diepe luchtwegen.
Ondanks de sterke uitbreiding van de microbiologische inzichten in de laatste decennia, ontbreekt de
basale kennis omtrent Pneumocystis. Het is nog niet
bekend welke vorm infectie veroorzaakt, waardoor
bewezen adviezen voor de isolatie van patiënten nog
ontbreken.
Referenties
1. Calderón-Sandubete EJ, Varela-Aguilar JM, MedranoOrtega FJ, Nieto-Guerrer V, Respaldiza-Salas N, De La Horra-
vol.
3
nr.
3 - 2008
91
O v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Overweeg Pneumocystis-pneumonie (PCP) bij immuungecompromitteerde patiënten met
interstitiële longafwijkingen op een röntgenfoto van de longen.
2.De diagnostiek berust op giemsa- en zilvernitraatkleuring van bronchoalveolaire lavage,
geïnduceerd sputum of longbiopt.
3.Cotrimoxazol blijft het middel van eerste keuze voor de behandeling van PCP.
Padilla C, et al. Historical perspective on Pneumocystis carinii infection. Protist 2002;153:303-10.
2. Poelma FG. Pneumocystis carinii in hares, Lepus europaeus
Pallas, in The Netherlands. Z Parasitenkd 1972;40:195-202.
3. Vanêk J, Jirovec O, Lukes J. Interstitial plasma cell pneumonia in infant. Ann Pediatr 1952;180:1-21.
4. Edman JC, Kovacs JA, Masur H, Santi DV, Elwood HJ,
Sogin ML. Ribosomal RNA sequence shows Pneumocystis carinii to be a member of the fungi. Nature 1988;334:519-22.
5. De Hoog GS, Guarro J, Gene J, Figueras MJ. Atlas of Clinical Fungi, 2nd ed. Centraalbureau voor Schimmelcultures,
Utrecht. 2000.
6. Stringer JR. Antigenic variation in pneumocysti. J Eukaryot
Microbiol 2007;54:8-13.
7. Stringer JR, Beard CB, Miller RF, Wakefield AE. A new
name for Pneumocystis from humans. Emerg Infect Dis
2002;8:891-6.
8. Vargas SL, Hughes WT, Santolaya ME, Ulloa AV, Ponce
CA, Cabrera CE, et al. Search for primary infection by Pneumocystis carinii in a cohort of normal, healthy infants. Clin
Infect Dis 2001;23:855-61.
9. Bartlett MS, Lee CH, Lu JJ, Bauer NL, Bettz JF,
McLaughlin GL, et al. Pneumocystis carinii detected in air.
J Eukaryot Microbiol 1994;41:75S.
10. Pop SM, Kolls JK, Steele C. Pneumocystis: immune recognition and evasion. Int J Biochem Cell Biol 2006;38:17-22.
11. Fraser IP, Takahashi K, Koziel H, Fardin B, Harmsen A,
Ezekowitz RA. Pneumocystis carinii enhances soluble mannose receptor production by macrophages. Microbes Infect
2000;2:1305-10.
12. Koziel H, Eichbaum Q, Kruskal BA, Pinkston P, Rogers RA,
Armstrong MY, et al. Reduced binding and phagocytosis of
Pneumocystis carinii by alveolar macrophages from persons
infected with HIV-1 correlates with mannose receptor downregulation. J Clin Invest 1998;102:1332-44.
13. Keely SP, Stringer JR, Baughman RP, Linke MJ, Walzer PD,
Smulian AG. Genetic variation among Pneumocystis carinii
hominis isolates in recurrent pneumocystosis. J Infect Dis
92
vol.
3
nr.
3 - 2008
1995;172:595-8.
14. Miller RF, Lindley AR, Copas A, Ambros HE, Davies RJ,
Wakefield AE. Genotypic variation in Pneumocystis jirovecii
isolates in Britain. Thorax 2005;60:679-82.
15. Beard CB, Carter JL, Keely SP, Huang L, Pieniazek NJ,
Moura IN, et al. Genetic variation in Pneumocystis carinii
isolates from different geographic regions: implications for
transmission. Emerg Infect Dis 2000;6:265-72.
16. Huang L, Beard CB, Creasman J, Levy D, Duchin JS,
Lee S, et al. Sulfa or sulfone prophylaxis and geographic region predict mutations in the Pneumocystis carinii dihydropteroate synthase gene. J Infect Dis 2000;182:1192-8.
17. Chen W, Gigliotti F, Harmsen AG. Latency is not an evitable outcome of infection wit Pneumocystis carinii. Infect
Immun 1993;61:5406-9.
18. Vargas SL, Hughes WT, Wakefield AE, Oz HS. Limited persistence in and subsequent elimination of Pneumocystis carinii from the lungs after P. carinii pneumonia. J Infect Dis
1995;172:506-10.
19. Hopkin JM, Wakefield AE. Diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia. Parasitol Today 1989;5:222-3.
20. Beckers PJ. Laboratoriumdiagnostiek van infecties met
Pneumocystis carinii. Ned Tijdschr Klin Chem 1999;24:75-8.
21. Gruden JF, Huang L, Turner J, Webb WR, Merrifield C,
Stancell JD, et al. High resolution CT in the evaluation of clinically suspected Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS
patients with normal, equivocal, or nonspecific radiographic
findings. AJR Am J Roentgenol 1997;169:967-75.
22. Huang L, Stancell L, Osmond D, Turner J, Shafer KP,
Fulkerson W, Kvale P, et al. Performance of an algoritm to
detect Pneumocystis carinii pneumonia in symptomotic HIVinfected persons. Chest 1999;115:1025-32.
23. Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid. Nationale AntibioticaBoekje. Te raadplegen op: www.swab.nl (bekeken op
9 juni 2008).
24. Green M, Avery RK, Preiksaitis J. Pneumocystis
jiroveci (formerly Pneumocystis carinii). Am J Transplant
2004;4(Suppl 10):135-41.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
25. Briel M, Boscacci R, Furrer H, Bucher H. Adjuvant corticosteroids for Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients
with HIV infections: meta-analyse of randomised trials. BMC
Infect Dis 2005;5:101.
26. Eeftinck Schattenkerk JK, Hoepelman IM. [When and
how should primary prevention against Pneumocystis carinii pneumonia be carried out in HIV infection?] Ned Tijdschr
Geneeskd 1990;134:1579-81.
27. Schneider MM, Nielsen TL, Nelsing S, Hoepelman AI,
Eeftinck Schattenkerk JK, Van der Graaf Y. Efficacy and toxicity of two doses of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia
in patients with human immunodeficiency virus. Dutch AIDS
Treatment Group. J Infect Dis 1995;171:1632-6.
28. Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren. Richtlijn
Antiretrovirale behandeling. Utrecht, 2006. Te raadplegen
op: www.cbo.nl (bekeken op 22 mei 2008).
Correspondentieadres
Ontvangen 31 oktober 2007, geaccepteerd 5 mei 2008.
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Dhr. drs. A. Al Moujahid, arts-microbioloog
Laboratorium voor de Volksgezondheid in Friesland
Postbus 21020
8900 JA Leeuwarden
Tel.: 058 293 93 45
E-mailadres: [email protected]
Mw. dr. R. Perenboom, internist-infectioloog
VU medisch centrum
Afdeling Interne Geneeskunde
Postbus 7057
1007 MB Amsterdam
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n vol.
3
nr.
3 - 2008
93