Farmacotherapeutische actualiteit

Farmacotherapeutische actualiteit
Farmacotherapeutisch Bijblijven 18 september 2013
L.M. Van Bortel, M. Petrovic en P. De Paepe
Heymans Instituut voor Farmacologie, Universiteit Gent
Nieuwe geneesmiddelen
Pepermuntolie (Tempocol®) was reeds te koop als voedingssupplement. Het is nu
geregistreerd als geneesmiddel onder de vorm van maagsapresistente capsules voor de
behandeling van lichte maagdarmspasmen, flatulentie en buikpijn. De capsules bevatten 182
mg pepermuntolie. De dosering voor kinderen van 8 tot 12 jaar bedraagt 3x daags 1 capsule;
voor kinderen ouder dan 12 jaar en volwassenen is de dosering 1 à 2 capsules 1 tot 3x daags.
De aanbevolen behandelingsduur is 2 tot 4 weken, met een maximum van 3 maanden. De
belangrijkste bijwerkingen zijn hoofdpijn, brandend maagzuur, brandend gevoel perianaal en
monddroogte. Zelden zijn allergische reacties tot anafylactische shock beschreven. De
evidentie voor een gunstig effect bij prikkelbare darmsyndroom is eerder zwak. (1)
Pravafenix® is een combinatiepreparaat dat 40 mg pravastatine en 160 mg fenofibraat bevat.
Het wordt voorgesteld voor de behandeling van patiënten met gemengde dislipidemie met
verhoogde triglyceriden of verlaagd HDL cholesterol waarvan het LDL cholesterol met 40 mg
pravastatine onder controle is. De dosering is 1 capsule per dag. De bijwerkingen zijn die van
de afzonderlijke bestanddelen, maar met een verhoogd risico op spiertoxiciteit. Het
combinatiepreparaat heeft een goed effect op de lipidenstoornis. Gegevens over een effect op
de harde eindpunten ontbreken. Tevens is het nog onduidelijk of een daling van
hypertriglyceridemie een effect heeft op de harde eindpunten. (1)
Rifaximine (Targaxan®) is een antibioticum behorend tot de rifampicinegroep, dat niet in de
darm wordt geresorbeerd. Het werkt op de darmflora met verlaging van de productie van
ammoniak. Het wordt voorgesteld als behandeling van hepatische encefalopathie bij patiënten
die niet voldoende reageren op andere behandelingen of bij wie andere behandelingen
gecontraïndiceerd zijn. De dosering bedraagt 1 tablet à 550 mg 2 maal daags. De belangrijkste
bijwerkingen zijn perifeer oedeem, ascites, anemie, arthralgieën, koorts en vertigo. Ook werd
diarree door Clostridium difficile beschreven (2)
Ulipristal is een selectieve progesteronreceptormodulator, die als tablet van 30 mg onder de
naam Ellaone® reeds enkele jaren op de markt is. Nu is ulipristal ook als 5 mg tablet onder de
naam Esmya® geregistreerd voor de preoperatieve behandeling van matig tot ernstige
symptomen van benigne uterusfibromen bij premenopauzale vrouwen. De dosering is 1x
daags 5 mg gedurende maximaal 3 maanden. Ongewenste effecten zijn amenorree, verdikking
van het endometrium, borstpijn en gastro-intestinale stoornissen. De doeltreffendheid van
ulipristal op bloedingen blijkt gelijk aan die van het gonadoreline analoog leuproreline
(Lucrin®, Depo-Eligard®). Ook werd met ulipristal een lichte afname van fibromen
gevonden versus placebo. Er zijn echter geen bewijzen voor een verminderd operatief risico
door preoperatieve behandeling met ulipristal. Ook zijn ongewenste effecten op de langere
termijn niet bekend. Ulipristal is een substraat voor CYP3A4 met mogelijkheid tot interacties.
Hiervoor wordt verwezen naar tabel 1b in de inleiding van het gecommentarieerd
geneesmiddelenrepertorium. (3, 4)
Brentuximab vedotine (Adcetris®) is een ‘antilichaam-geneesmiddel’ conjugaat. Het bestaat
uit een monoklonaal antilichaam tegen het CD30-antigeen waaraan het antimitoticum
monomethyl auristin E werd gekoppeld. Het CD30 antigeen komt tot expressie op het
oppervlak van maligne lymfocyten bij ziekte van Hodgkin en het anaplastisch grootcellig
lymfoom. Door binding van het antilichaam op het antigeen wordt verwacht dat de
concentratie van het antimitoticum ter hoogte van de tumorcellen veel hoger zal zijn dan in de
rest van het lichaam, wat tot minder bijwerkingen kan leiden. Het geneesmiddel is geïndiceerd
als 2de lijnsbehandeling van de ziekte van Hodgkin en anaplastisch grootcellig lymfoom. De
voornaamste bijwerkingen zijn leuko-encefalopathie, perifere neuropathie, hematologische
stoornissen en Stevens-Johnsonsyndroom. (5, 6)
Crizotinib (Xalkori®) is een proteïnekinaseremmer die voorgesteld wordt voor de
behandeling van bepaalde gevallen van gevorderd kleincellig longcarcinoom. De voornaamste
ongewenste effecten zijn verlenging van het QT-interval, hepatotoxiciteit, interstitiële
pneumonie, visusstoornissen, en neuropathie. (5)
Methylthioniniumchloride of methyleenblauw is in een 5 mg/ml oplossing voor intraveneus
gebruik geregistreerd onder de naam Proveblue®. Het is geïndiceerd als antidotum voor de
behandeling van methemoglobinemie door geneesmiddelen of chemische producten
(waaronder bepaalde antibiotica, lokale anesthetica en nitraten). Het traag intraveneus gebruik
van methyleenblauw is voorbehouden voor hospitaalgebruik en noodsituaties. De
voornaamste ongewenste effecten zijn: nausea, buikpijn, hoofdpijn, vertigo, hyperhydrosis,
cardiovasculaire stoornissen, dyspneu, en verwardheid. (5, 7)
Aflibercept (Eylea®) is een vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-inhibitor die
voorgesteld wordt voor de behandeling van leeftijdsgebonden macula degeneratie. Andere
VEGF-inhibitoren voor deze indicatie zijn ranibizumab (Lucentis®) en pegaptanib
(Macugen®). Het geneesmiddel wordt intravitreaal toegediend, de eerste 3 maanden
maandelijks en daarna 1x per 8 weken. Het effect van het geneesmiddel is niet beter dan
ranibizumab, dat als standaard geldt. Mogelijk heeft het een voordeel omdat het in
tegenstelling tot de standaardtherapie na 3 maanden slechts om de 8 weken dient te worden
toegediend. De voornaamste bijwerkingen zijn cardiovasculaire stoornissen en bijwerkingen
ten gevolge van de injectieprocedure zoals traumatisch cataract, infectie en retinaloslating of
scheur. (2)
Teruggetrokken geneesmiddelen
Prunasine® op basis van Cassia senna, een anthrachinon laxativum verdween van de markt.
(2)
Tetrazepam (Epsipam®, Myolastan®) is sedert 1 september 2013 uit de handel na negatieve
baten/risico analyse. Enerzijds was de doeltreffendheid bij spiercontractuur onvoldoende
bewezen, en anderzijds waren er ten opzichte van andere benzodiazepines meer meldingen
van ernstige huidreacties waaronder volgende syndromen: Stevens-Johnson, Lyell en DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (5, 8, 9).
Ketoconazole was het eerste geneesmiddel voor de behandeling van systemische
schimmelinfecties. Ondanks het hoge risico op levertoxiciteit met soms lethale afloop werd
het indertijd versneld goedgekeurd omdat er geen alternatieve geneesmiddelen waren. Nu er
wel veiliger alternatieve antischimmelpreparaten op de markt zijn worden na evaluatie van de
EMA (European Medicines Agency) de tabletten van 200 mg geschorst. De topische
formuleringen (crème en shampoo) blijven nog op de markt. (10)
Levothyroxine is vanaf 1 november 2013 niet meer verkrijgbaar onder de specialiteitsnaam
Elthyrone®. Patiënten kunnen aan dezelfde dosis overgeschakeld worden naar een van de
twee andere specialiteitsnamen (Euthyrox®, L-Thyroxine®). (11)
Mencevax®, het polysaccharidevaccin tegen meningokokken van de serogroepen A, C, W en
Y verdween van de markt omdat meer immunogene geconjugeerde vaccins met een langere
beschermingsduur beschikbaar zijn. (5)
Melperon (Buronil®,) een antipsychoticum van de butyrofenongroep is eveneens van de
markt gehaald. (5)
Nieuwe informatie over geneesmiddelen
Diclofenac blijkt eenzelfde cardiovasculair risico te geven als de COX-2 inhibitoren. Daarom
is het nu gecontraïndiceerd bij ischemische hart- en vaatziekten en hartfalen. Deze
contraïndicatie geldt niet voor de topische formuleringen (crème en zalf). (12)
Codeïnepreparaten zijn in België voorschriftplichtig geworden (13) en gecontraïndiceerd bij
kinderen tot 6 jaar. In het Verenigd Koninkrijk is de MHRA (Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency) verder gegaan in de beperkingen voor codeïnegebruik bij
kinderen wegens het veroorzaken van levensbedreigende en soms fatale obstructieve
slaapapneu. Codeïne is daar nu gecontraïndiceerd bij kinderen tot 12 jaar. Tussen 13 en 18
jaar wordt restrictief gebruik aanbevolen: enkel voor acute pijn die niet onder controle is met
paracetamol of NSAID. De maximale dagdosis dient beperkt te worden tot 240 mg, te geven
in 3 tot 4 giften met een interval van minimum 6 uur en een behandelduur van maximaal 3
dagen. Het is daarbij ook gecontraïndiceerd bij tonsillectomie of adenoïdectomie,
ademhalingsstoornissen zowel van neuromusculaire, cardiale als infectieuze oorzaak. Tevens
is het gecontraïndiceerd bij supersnelle metaboliseerders van CYP2D6. Normaal wordt een
kleine fractie (ongeveer 10%) van codeïne via CYP2D6 omgezet tot morfine. Dit kan echter
substantieel meer zijn bij supersnelle metaboliseerders van CYP2D6. (14, 15) In dit verband
dient nog te worden vermeld dat morfine overgaat naar de moedermelk en dat een melding
van overlijden van een 13 dagen oude baby vermoedelijk door morfineïntoxicatie beschreven
is bij een moeder die borstvoeding gaf en zelf een supersnelle metaboliseerder van CYP2D6
bleek te zijn. (16)
Het gebruik van mucolytica zoals acetylcysteïne, broomhexine en carbocysteïne is af te raden
bij kinderen onder de leeftijd van 2 jaar met een luchtweginfectie. De argumentatie van het
FAGG (Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten) hiervoor is het
ontbreken van bewijs van doeltreffendheid, het ontbreken van farmacokinetische of dose
finding studies in deze leeftijdsgroep en de mogelijkheid van optreden van paradoxale reacties
met bronchiale obstructie en soms aanhoudende hoest. Dit laatste kan worden verklaard door
het feit dat jonge kinderen slechts een beperkt vermogen hebben om slijm te evacueren. (17)
Het FAGG heeft de aanbevelingen voor het gebruik van metoclopramide (Primperan®,
Dibertil®,Migpriv®) herzien omwille van [1] het optreden van extrapyramidale
verschijnselen met onder meer onomkeerbare tardieve dyskinesie bij langdurige behandeling,
[2] ernstige bradycardie, hypotensie, AVblok bij intraveneuze toediening (vooral bij oudere
patiënten met geleidingsstoornissen, gestoorde electrolyten, of gebruik van medicatie die het
QTinterval verlengt), en [3] de observatie dat de meldingen van extrapyramidale bijwerkingen
bij kinderen 6x hoger zijn dan bij volwassenen, terwijl het geneesmiddel bij kinderen minder
effectief lijkt te zijn. De herziening door het FAGG behelst een beperking van dosis, indicatie
en duur van behandeling. De duur wordt beperkt tot maximaal 5 dagen. De dosis wordt
beperkt tot maximaal 0,5 mg/kg/dag. Dit betekent een gebruikelijke dosering bij volwassenen
van 3x daags 10 mg, voor kinderen jonger dan 1 jaar is het gecontraïndiceerd, voor kinderen
ouder dan 1 jaar is de dosering 0,1 tot 0,15 mg/kg tot 3 maal daags. Er is geen indicatie voor
gastroparese, dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte of hulpmiddel bij chirurgische en
radiologische behandelingen wegens geen bewezen effect. Bij volwassenen is er wel een
indicatie voor de preventie van misselijkheid en braken postoperatief (PONV; postoperative
nausea and vomiting), door radiotherapie geïnduceerd en de door chemotherapie geïnduceerde
vertraagde (maar niet acute) misselijkheid en braken. Verder heeft het zijn plaats in de
symptomatische behandeling van misselijkheid en braken (vooral) geassocieerd met acute
migraine, om de absorptie van orale analgetica te verbeteren. Bij kinderen ouder dan 1 jaar
kan metoclopramide gebruikt worden bij de behandeling van PONV en als 2de
lijnsbehandeling voor de preventie van chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken.
(18, 19)
Recent werd ook gemeld dat metoclopramide parkinsonisme kan induceren,
gekenmerkt
door
bradykinesie
gepaard
gaande
met
rigiditeit,
rusttremor
of
houdingsinstabiliteit. Dit metoclopramide-geïnduceerd parkinsonisme kan ernstige vormen
aannemen en komt mogelijk vaker voor dan gedacht. Het is dus belangrijk hieraan te denken
wanneer parkinsonisme ontstaat tijdens gebruik van metoclopramide. Risicofactoren zijn het
vrouwelijk geslacht, gevorderde leeftijd, polyfarmacie en diabetes mellitus. (20)
Drie meta-analyses konden geen beschermend effect van Omega-3 supplementen op
cardiovasculaire ziekte of mortaliteit aantonen in secundaire preventie. Het betrof een metaanalyse met enkel dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies (21), een meta-analyse met
gerandomiseerde dubbelblinde en open studies (22) en een meta-analyse met zowel
gerandomiseerde als observationele studies (23). In deze studies werd gemiddeld 1,5 g
Omega-3 per dag als supplement gegeven gedurende 2 jaar. (24) In een recente meta-analyse
waarin 1 g/dag gedurende 5 jaar werd gegeven kon ook in primaire preventie geen
beschermend cardiovasculair effect worden aangetoond. (25)
Een recente meta-analyse van 50 gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies met
minimum follow-up periode van 6 maanden bevatte 294.478 patiënten en vond geen effect
van vitamines en anti-oxidanten op hart- en vaatziekten. Vitamine E vertoonde een daling in
het aantal hartinfarcten t.o.v. placebo maar enkel in 8 onderzoeken waarin de industrie de
supplementen aanleverde. De auteurs concluderen dat, alhoewel natuurlijke vitamines een
gunstig effect hebben op hart- en vaatziekten, geen effect van vitamine- en antioxidantsupplementen kon worden aangetoond. Er is dan ook geen plaats voor het actief
aanbevelen van deze supplementen. (26, 27)
Een systematische Cochrane review van placebo-gecontroleerde studies ging na of extra
vitamine C inname van minimaal 200 mg/dag helpt bij verkoudheid. Er bleek geen
vermindering van duur of ernst van de verkoudheid aantoonbaar te zijn. Het preventief
gebruik van vitamine C halveerde het risico op het krijgen van een verkoudheid enkel bij die
personen die zware inspanning leverden zoals marathonlopers. Bij andere personen had het
preventief gebruik van vitamine C geen effect op het krijgen van een verkoudheid, maar
waren duur en ernst in lichte mate verminderd. (28)
Teruggetrokken studies
Recent werden 2 studies in hoog aangeschreven tijdschriften door de tijdschriften
teruggetrokken wegens twijfels over de kwaliteit van de gegevens of na heranalyse van de
data. Het betrof studies waarin een voordeel van valsartan werd gevonden ten opzichte van
non-ARB (angiotensione receptor blocker) therapie: de Kyoto Heart Study bij patiënten met
hart- en vaatziekten (29, 30), en de Jikei Heart Study bij patiënten met hypertensie, hartfalen
en coronairlijden (31, 32). Een derde studie waarvan de resultaten in twijfel getrokken werden
betrof de Decrease-1 studie (33) die een perioperatief beschermend effect van bisoprolol
versus placebo aantoonde. Een recente meta-analyse kon dit niet bevestigen en toonde eerder
een verhoogd risico op hartinfarct bij perioperatief gebruik van een beta-blokker, wanneer de
Decrease-1 studie niet in de meta-analyse werd opgenomen. Er zijn dus geen argumenten om
perioperatief gebruik van beta-blokkers aan te bevelen.(34)
Referenties
1.
Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:60.
2.
Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:70.
3.
Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:80;
4.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002
041/human_med_001542.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
5.
Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:80
6.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002
455/human_med_001588.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
7.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002
108/human_med_001444.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
8.
Goed om weten. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:51
9.
http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_tetrazepam_2013_07.jsp
10.
http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_ketoconazole.jsp
11.
Recente informatie. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:60-61.
12.
WHO Pharmaceuticals Newsletter 2013; 4:5-6
13.
Medegedeeld
door
het
Centrum
voor
Geneesmiddelenbewaking.
Folia
Pharmacotherapeutica 2013; 40:27.
14.
WHO Pharmaceuticals Newsletter 2013; 4:4-5
15.
Geneesmiddelenbewaking: beperking van het gebruik van codeïne als analgeticum bij
kinderen. Folia Pharmacotherapeutica 2013; 40:81
16.
Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Pharmacogenetics of morphine
poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet. 2006;
368:704
17.
Medegedeeld
door
het
Centrum
voor
Geneesmiddelenbewaking.
Folia
Pharmacotherapeutica 2013; 40:72.
18.
Het Europees Geneesmiddelenbureau beperkt het gebruik van metoclopramide. Folia
Pharmacotherapeutica 2013; 40:78
19.
http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_metoclopramide_2013_08.jsp
20.
de Ronde MWJ, Kingma HJ, Munts AG. Ernstig parkinsonisme door metoclopramide.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6037
21.
Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, Seo HG; Korean Meta-analysis Study Group. Efficacy
of omega-3 fatty acid supplements (eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid)
in the secondary prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized,
double-blind, placebo-controlled trials. Arch Int Med 2012; 172:686-94
22.
Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between
omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a
systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1024-33
23.
Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S, Ward H,
Johnson L, Crowe F, Hu FB, Franco OH. Association between fish consumption, long
chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and
meta-analysis. Br Med J 2012; 345:e6698.
24.
Omega-3-vetzuren
en
cardiovasculaire
preventie:
feit
of
fictie?
Folia
Pharmacotherapeutica 2013; 40:50-51.
25.
The Risk and Prevention Study Collaborative Group. n–3 Fatty Acids in Patients with
Multiple Cardiovascular Risk Factors. N Engl J Med 2013; 368: 1800-8
26.
Myung SK, Ju W, Cho B, Oh SW, Park SM, Koo BK, Park BJ; Korean Meta-Analysis
Study Group. Efficacy of vitamin and antioxidant supplements in prevention of
cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled
trials. BMJ. 2013;346:f10.
27.
van der Zee T, Blanker MH. Vitamines en antioxidanten hebben echt geen effect op
hartvaatziekte. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6132.
28.
Hemilä H, Chalker E. Vitamin C for preventing and treating the common cold.
Cochrane Database Syst Rev 2013; 1:CD000980
29.
Sawada T, Yamada H, Dahlöf B, Matsubara H, for the KYOTO Heart Study Group.
Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients
with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur Heart J 2009; 30:2461–
2469
30.
Retraction of: Effects of valsartan on morbidity and mortality in uncontrolled
hypertensive patients with high cardiovascular risks: KYOTO HEART Study. Eur
Heart J 2013; 34: 1023
31.
Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M, Ikewaki K, Yoshikawa M, Taniguchi I, Ohta M,
Yamada T, Ogawa K, Kanae K, Kawai M, Seki S, Okazaki F, Taniguchi M, Yoshida
S, Tajima N, for the Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with
hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised,
open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. The Lancet 2007; 369: 1431 –
9.
32.
The Lancet editors. RETRACTED: Valsartan in a Japanese population with
hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised,
open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. The Lancet 2013; 382:843.
33.
Poldermans D, Boersma E, Bax JJ, Thomson IR, van de Ven LLM, Blankensteijn JD,
Baars HF, Yo TI, Trocino G, Vigna C, Roelandt JRTC, Fioretti PM, Paelinck B, van
Urk H, for the Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress
Echocardiography Study Group. The Effect of Bisoprolol on Perioperative Mortality
and Myocardial Infarction in High-Risk Patients Undergoing Vascular Surgery. N
Engl J Med 1999; 341:1789-1794.
34.
Bouri S, Shun-Shin MJ, Cole GD, Mayet J, Francis DP. Meta-analysis of secure
randomised controlled trials of β-blockade to prevent perioperative death in noncardiac surgery. Heart doi:10.1136/heartjnl-2013-304262.