Epidemiologie van Infectieziekten congres 11

22-10-2014
• Algemene microbiologie / infectieziekten
Epidemiologie van Infectieziekten
• Uitbraken
Uitbraken, resistentie, aantonen nieuwe ziekteverwekkers
–
–
–
–
11 oktober 2014, Congres Praktijk de Nieuwe Ham
Miquel Ekkelenkamp, arts-microbioloog
Fylogenetische stamboom
Principes van infectieziektenepidemiologie
Aantonen van nieuwe ziekteverwekkers
Uitbraken met resistente micro-organismen
Ebola
Fylogenetische stamboom
T. pallidum
B. burgdorferi
Ascaris
Loa loa
Staphylococcus aureus
Candida
A. fumigatus
E. histolytica
E. coli
Pseudomonas
Leishmania
B. fragilis
Trichomonas
Giardia
Micro-organismen zijn overal
•
•
•
•
Op / in planten, dieren en mensen
In het water
In de grond
In de lucht
1
22-10-2014
Diversiteit
•
+/- 1.250.000 erkende diersoorten (vooral insecten)
– Schatting daadwerkelijke aantal: 10-30 miljoen
Bacteriën groeiend op rotsen
•
+/- 300.000 erkende plantsoorten
•
Schimmels: 100.000 beschreven
Bacteriën in zeewater
– Schatting daadwerkelijke aantal: >5 miljoen
•
Bacteriën:
•
Virussen: ???
Bacteriën in geisers
– 1 gram grond bevat +/- 1 miljoen verschillende species
Schimmels op brood
Slechts klein deel van de micro-organismen
veroorzaakt humane ziekte
•
Prion
Bekende pathogenen:
–
–
–
–
–
208 virussen en prionen
538 bacteriën
317 schimmels
57 protozoën
287 helminthen
•
Verkeerd gevouwen eiwit
– Kan niet worden afgebroken
– Vouwt andere eiwitten in dezelfde vorm
•
Enige ziekteverwekker zonder DNA of RNA
•
Resistent tegen ontsmettingsmiddelen en
hitte
•
Voorbeelden:
– BSE, scrapie
– Creutzfeldt-Jakob ziekte
Woolhouse e.a., 2005
Virus
•
Genetisch materiaal in een eiwitkapsel, dat zich slechts vermenigvuldigt in
gastheercellen
– Soms ook envelop
•
DNA / RNA
•
Voorbeelden:
– Dubbelstrengs / enkelstrengs
– Influenza, HIV, HBV, EBV, rhinovirus
Bacterie
•
•
•
Eencellig micro-organisme zonder kern
Doorgaans met celwand
Voorbeelden:
–
–
–
–
E. coli
Staphylococcus aureus
Mycobacterium tuberculosis
Syfilis, Lyme
2
22-10-2014
Protozoa
Schimmel
•
•
•
•
•
•
Eukaryoot micro-organisme met celwand
Groei met hyphen
Ongeslachtelijke voortplanting met sporen
Geslachtelijke voortplanting met
vruchtlichamen (=bv paddenstoel)
Voorbeelden:
– Vaak beweeglijk
– Vaak cyste-vorm
•
Voorbeelden:
–
–
–
–
– Aspergillus
– Trichophyton
Entamoeben
Plasmodia (malaria)
Giardia
Microsporidiën
Microbiële flora
Helminthen
•
•
Eencellige micro-organismen met kern
Parasitaire wormen
Voorbeelden:
– Schistosoma
– Filariën
– Ascaris
•
Micro-organismen die iemand bij zich draagt
– Darmflora, keelflora
•
Commensaal: normaal verwacht micro-organisme = residente flora
•
Kolonisanten: aanwezig op het lichaam zonder ziekte te veroorzaken
– Transiënte flora
•
Commensalen menselijk lichaam
Pathogenen = ziekteverwekkers
Commensalen beschermen tegen infectie
Huidflora: stafylococcen, anaeroben
Keel / neus / mondflora:
streptococcen, neisseriae, anaeroben
• Gaan competitie aan met pathogenen
• Verstoring van microbiële flora, o.a. door:
Darmflora: anaeroben, enterobacteriaceae,
streptococcen, enterococcen
– Antibiotica
– Antacida
– Beademing
Typisch in ziekenhuis
• Verstoring microbiële flora mogelijkheden kolonisatie en
infectie door opportunisten / nosocomiale pathogenen
– Typische infecties bij gestoorde flora: Clostridium difficile, Candida,
enterobacteriaceae
3
22-10-2014
Infecties
Geïnfecteerde mens
… met schadelijke gevolgen voor het lichaam
Geïnfecteerde koe
Geïnfecteerd varken
Wat bepaalt of een micro-organisme ziekte
veroorzaakt?
• Virulentiefactoren micro-organisme
Geïnfecteerde bacterie
• Wijze van contact / expositie
Geïnfecteerde vlieg
– Inhalatie / huidcontact / slijvliescontact / bloedcontact
– Hoe veel micro-organismen?
• Gastheer
– Immuunstatus / immuunspecifiteit (HLA)
•
•
•
•
•
•
Geïnfecteerd virus
Geïnfecteerde boom
Wat bepaalt de uitkomst bij infectie?
Eerdere infectie / vaccinatie
Voedingsstatus
Immuundeficiënties / co-morbiditeit / medicatie
Immunologische overreacties
Onderbreking barrières
Kunstmaterialen
Samengevat
• Gastheer
– Immuunstatus: deficiëntie / overreactie
– Andere genetische factoren
•
Er zijn heel, heel micro-organismen op deze wereld.
•
Slechts een heel beperkt deel hiervan is in staat infecties te
veroorzaken.
•
Infectie afhankelijk van gastheer, micro-organisme, expositie
•
Uitkomst afhankelijk van gastheer, micro-organisme en behandeling
• Micro-organisme
– Virulentiefactoren
– Co-infecties / co-infecterende micro-organismen
– Gevoeligheid voor therapie
• Therapie
– Medicatie: dosis, tijdig starten
– Ander ingrijpen: bijvoorbeeld chirurgisch
4
22-10-2014
Uitbraken en epidemiologie
• Algemene principes
• Aantonen nieuwe verwekkers van infectieziekten
• Uitbraken met resistente micro-organismen
• Ebola
Besmettingsbronnen
Mens-op-mens: wijzen van overdracht
• Moeder op kind (verticale transmissie)
– Door placenta, via moedermelk
•
•
•
•
•
•
•
• Andere mensen
– Verkoudheid, griep, impetigo, giardia
• Dieren (zoönose)
– Q-koorts, rabiës, brucellose
• Andere mensen via vector
– Malaria, Trypanosoma gambiense
• Dieren via vector
– Japans encephalitis virus, St. Louis encephalitis
Faeco-oraal
Bloed-bloed contact
Slijmvliescontact
Druppelverspreiding
Aerogene verspreiding
Huidcontact
Via zorgverleners
• Omgeving
– Water: schistosomiasis, legionella
– Stof / lucht / vuil: Aspergillus, Cryptococcus gatii, tetanus, anthrax
– Voedsel: Campylobacter, E. coli reizigersdiarree
Verspreiding van micro-organismen
Verspreiding van micro-organismen
Kolonisatie
Kolonisatie
Transmissieroute
bron
Mens
Dier
Voedsel
Omgeving
Transmissieroute
Klaring
besmetting
Druppelcontact
Aerogeen
Faeco-oraal
Bloed
Trauma
bron
Mens
Dier
Voedsel
Omgeving
Infectie
Chronische
infectie
besmetting
Druppelcontact
Aerogeen
Faeco-oraal
Bloed
Trauma
Asymptomatische
infectie
Klaring
Infectie
Chronische
infectie
5
22-10-2014
Nieuwe epidemieën
Nieuwe humane infectieziekten
Als “nieuwe” ziekten overspringen op de mens
•
Niet specifiek op ons aangepast
– Kunnen daardoor gevaarlijk zijn (bij vatbare mensen)
– Weinig besmettelijk van mens op mens
•
Voorbeelden: SARS, ebolavirus, vogelgriep
– (Zeer) beperkt overdraagbaar van mens-op-mens
•
Continue overdracht (niet/nauwelijks mens-op-mens):
– Q-koorts
– Hondsdolheid
•
Om zich te handhaven moet de ziekte meestal verder muteren: naar
meer overdraagbaar en minder gevaarlijk
• Micro-organismen veranderen (muteren) voortdurend
• Soms zoveel verandering dat een nieuwe ziekte ontstaat
– Binnen dezelfde gastheer
– Bij een andere diersoort
• Nieuwe uitbraken in de mens soms via
tussengastheer
– Influenza: vogels varkens mens
– SARS: vleermuizen civetkatten mens
R0
Blijft een (nieuwe) infectie bij een enkel
geval of wordt het een “pandemie”?
• R0: het aantal secundaire gevallen dat één besmet
persoon veroorzaakt
• Afhankelijk van de R0-waarde
• Functie van:
–
–
–
–
Aantal contacten per tijdseenheid
Percentage vatbare contacten
Kans op overdracht van pathogeen op contact
Duur van besmettelijkheid
• R0 > 1: epidemie
• R0 < 1: geen epidemie
R0 = 2
6
22-10-2014
R0 = 0,75
Doorbreken verspreidingcyclussen
• Overdracht verminderen
– Isolatiemaatregelen
– Hygiënemaatregelen
– Profylaxe
• Aantal personen at risk verminderen
– Vaccinatie
– Evacuatie
• Aantal besmette personen verminderen
– Behandeling
– Ruimen (vooral bij vee)
• Evt: Selectiedruk verminderen
• Evt: Opsporen en verwijderen bron
Nieuwe ziekteverwekker aantonen
• Vaak lastig
• Gouden standaard: Postulaten van Koch
– Ongewoon grote hoeveelheid micro-organisme in ziek dier/plant
Hoe tonen we nieuwe ziekteverwekkers aan?
– Isoleren van ziekteverwekker van patiënt met de ziekte
– Micro-organisme opkweken
– Ander individu besmetten
Of proefdier
– Zelfde symptomen
– Micro-organisme is van besmette proefdier/plant te isoleren
Niet alle ziekteverwekkers voldoen hieraan:
bijvoorbeeld prionen en pneumocysten
Methoden voor aantonen micro-organismen
Kweek bacterieel / viraal
• “Zien”: Microscopie (kleuringen), electronenmicroscopie
• “Oude kweekmethoden”
– Kweekmedia
– Celkweken
– Proefdieren (vooral cavia’s)
• “Indirecte methoden”
– Antistoffen
– Aspecifieke reacties (syfilis, M. Pfeiffer)
• “Nieuwe methoden”
– Sequencing / whole genome sequencing
– DNA-probes
7
22-10-2014
“Zien”: microscopie / electronenmicroscopie
SARS / MERS CoV
• 2002: SARS-CoV
–
–
–
–
–
–
China en Hong Kong o.a. Canada
Koorts, hoesten, spierpijn, koude rillingen
Soms progressie naar longfalen
8096 gevallen, 774 sterfgevallen (9,4%)
Civetkat waarschijnlijk tussengastheer
Oorspronkelijke bron lijkt vleermuis
• 2012: MERS-CoV
–
–
–
–
–
Verspreiding MERS CoV
Saudi Arabië, later ook in rest van de regio
Beeld lijkt op SARS
(Jonge) dromedarissen waarschijnlijke gastheer
Slecht overdraagbaar mens-op-mens
834 gevallen gerapp., 288 sterfgevallen (35%)
Kweekmethode: aantonen SARS / MERS CoV
Kon worden gekweekt en overgebracht op makaken
(Postulaten van Koch)
Reusken, e.a., NTvG-infectieziekten, sept 2014
Alternatief: epidemiologisch
• Aantonen significant verschil “zieke” groep en “controle” groep
– Meer positieve testen
– Meer expositie
• Gaat wel eens niet goed
Meer evidence:
• Reactie op bekende behandeling
• Aantonen van micro-organisme in “steriel” lichaamsdeel
• Kan misleidend zijn: bijv. parvovirus DNA in hartspierweefsel
– Moeilijk om goede controlegroepen samen te stellen
– Sommige micro-organismen spelen op bij ziekten die ze zelf niet
veroorzaken (bv verwekker van Pfeiffer)
– Alleen aanwijzingen, nooit bewijs
– “Evidence” , geen “proof”
8
22-10-2014
Metagenomic Shotgun Sequencing
Nieuwe methoden: Metagenomic Shotgun Sequencing
• Mogelijk om niet-kweekbare micro-organismen te ontdekken
• Al het DNA typeren / lezen in een monster
• Het menselijk DNA “wegstrepen”
Sequence gewoon ALLES!
– Eventueel DNA “wegstrepen” van bekende micro-organismen
• Wat overblijft is het nieuwe micro-organisme
– Gamma-papillomavirus, plantenvirussen, SIV in roodstaartmeerkat
Nieuwe ziekteverwekkers die niet bleken te
bestaan
te bestaan
• XMRV virus: verwekker chronische vermoeidheid
Niet bestaand virus: DNA-contaminatie lab
• Bradyrhizobium: verwekker Cord Colitis Syndrome
Ook gevonden als lab-contaminatie, status onduidelijk
• Nanobacteriën: verwekkers o.a. prostatitis, reagerend op
antibiotica-behandeling
Geen bacteriën maar eiwit-mineraal complexen
Samengevat:
Hoe tonen we nieuwe ziekteverwekkers aan?
• Klassiek: postulaten van Koch
– Isolatie kweek infectie met zelfde symptomen
– Lastig te bereiken
– Gaat niet op voor alle ziekteverwekkers
• Alternatieven: epidemiologisch, microbiologisch, DNA-technieken
• In het algemeen: niet eenvoudig
• Gaat wel eens mis
Historische sterfte door infectieziekten
Uitbraken met resistente microorganismen
Spaanse griep, 95% v/d
sterfte door bacteriële
superinfectie
Antibiotica
Sterfte in de Verenigde Staten 1900 -1999
9
22-10-2014
Reductie in sterfte door infectieziekten
•
•
•
•
•
•
Wie gaan er nu nog dood aan infecties?
Kennis
Hygiëne
Betere voedingstoestand
Minder crowding
Vaccinaties
Antibiotica (vroeger antisera)
•
•
•
•
Patiënten (gezondheidszorg-gerelateerde infecties)
Arme mensen
Jonge kinderen
Oude bejaarden
– Reductie sterfte door infecties
– Maakt medische ingrepen mogelijk voorkomen / behandelen
complicaties
Antimicrobiële middelen
Gezondheidszorg-gerelateerde infecties
•
VS: jaarlijks 1,7 miljoen gevallen, 100.000 sterfgevallen
•
België: jaarlijks 125.000 infecties, 2600 sterfgevallen
•
Nederland: “onnodige” sterfte in ziekenhuizen 1700/jaar, 21% tgv
infecties
•
Toenemende complexiteit behandelingen infecties
• Antibiotica
– Geproduceerd door micro-organisme: penicillines, cefalosporines,
vancomycine, aminoglycosiden, etc…
• Antimicrobiële chemotherapeutica (in de praktijk ook “antibiotica”)
– Volledig chemische synthese: fluoroquinolonen, sulfonamiden,
oxazolidinonen
• Antivirale middelen
– Transplantaties
– Longterm medical devices
• Anti-schimmel middelen
– Prothesen
• Passieve immunisatie
– Immuunremmende therapieën
• Immuunactivatoren
Ontdekking van antibiotica
Antibiotica historisch
•
1928: Fleming ondekt remming in laboratorium
•
1930: Genezing ooginfecties met penicilline extract
•
1935: Sulfa-preparaten commercieel beschikbaar
•
1941-42: Penicilline op “grotere schaal” geproduceerd (genoeg voor 10
patiënten)
•
1943: Eerste resistente bacterie ontdekt (S. aureus)
•
1944: Grootschalige productie penicilline mogelijk voor Amerikaanse
leger
10
22-10-2014
Jaren 50-60: veel antibiotica ontdekt
Weinig nieuwe antibiotica ontwikkeld
Hoe werken antibiotica?
Hoe werken antibiotica?
Selectief verschil tussen doden van bacteriën en doden van mensen
Selectief verschil tussen doden van bacteriën en doden van mensen
Aangrijpingspunt: specifiek onderdeel bacterie
Aangrijpingspunt: specifiek onderdeel bacterie
Eiwit-productie
DNA
Hoe werken antibiotica?
-Tetracyclines
-Rifampicine
-Aminoglycosiden
-Beta-lactam antibiotica (penicilline)
-Vancomycine
-Daptomycine
Celwand
Celmembraan
Niet elk antibioticum werkt tegen elke infectie
• Farmacologische oorzaken
• Resistentie
– Intrinsieke resistentie: het middel werkt nooit
– Verworven resistentie
Eiwit-productie
DNA
Celwand
Celmembraan
-Chinolonen
-Sulfonamiden
11
22-10-2014
Hoe werkt resistentie?
Antibioticum
Hoe werkt resistentie?
Antibioticum
1. Binnendringen antibiotica blokkeren
Hoe werkt resistentie?
Hoe werkt resistentie?
Antibioticum
Antibioticum
2. Aanpassing aangrijpingspunt
1. Binnendringen antibiotica blokkeren
2. Aanpassing aangrijpingspunt
1. Binnendringen antibiotica blokkeren
Hoe werkt resistentie?
Waar komt resistentie vandaan?
3. Wegpompen
antibiotica
Antibioticum
3. Wegpompen
antibiotica
4. Vernietigen antibiotica
•
Selectie binnen een patiënt / mutatie
•
Overdracht resistentie tussen bacteriën
– Ziekenhuisbacteriën: vaak genetische mechanismen voor verzamelen
meerdere resistenties
•
2. Aanpassing aangrijpingspunt
Verspreiding resistente stammen tussen patiënten
– Voordeel t.o.v. andere bacteriën in een ziekenhuis
1. Binnendringen antibiotica blokkeren
12
22-10-2014
Selectie van resistentie
Selectie van resistentie
R
R
Antibiotica
Bacteriën
Selectie van resistentie
Selectie van resistentie
mutatie
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
Selectie van resistentie
R
R
R
R
46 lineaire chromosomen
R
R
1 circulair chromosoom
13
22-10-2014
Plasmides (klein, circulair)
1 circulair chromosoom
Verzameling van resistentie-genen
Verzameling van resistentie-genen
Resistentie antibioticum 4
Resistentie antibioticum 3
Resistentie antibioticum 1
Resistentie antibioticum 2
Verzameling van resistentie-genen
Verzameling van resistentie-genen
Resistentie antibioticum 4
14
22-10-2014
Overdracht binnen één soort, maar ook tussen
verschillende soorten
Resistent
Gevoelig
• ESBL (plasmide) van E. coli E. coli
• ESBL (plasmide) van E. coli Klebsiella Proteus
• Methicilline resistentie (gen) S. epidermidis S. aureus
• Vancomycine resistentie (gen) enterococ S. aureus
Resistent
Resistent
Nieuwe middelen worden ontwikkeld…
Toenemende resistentie door selectie
Resistentie beschreven in:
S
R
R
R
R
Staphylococcus
aureus,
volledig gevoelig
Staphylococcus
aureus,
penicilline
resistent
MRSA
MRSA,
vancomycine
resistent
Waar komt resistentie vandaan?
Penicilline (1941)
1943
Methicilline (1961)
1962
Vancomycine (1956)
1997
Daptomycine (2003)
2008
… maar resistentie volgt doorgaans snel.
Resistentie voor penicilline snel verspreid
Resistentie tegen penicilline
Staphylococcus aureus in ziekenhuizen
•
Selectie binnen een patiënt / mutatie
•
Overdracht resistentie tussen bacteriën
Introductie penicilline
• Verspreiding resistente stammen tussen
patiënten: voordeel t.o.v. andere bacteriën
– In ziekenhuis
Resistentie tegen penicilline
Staphylococcus aureus in bevolking
– Buiten ziekenhuis?
15
22-10-2014
MRSA in Verenigd Koninkrijk
MRSA wereldwijd enkele clusters
Percentage Staphylococcus aureus dat MRSA is
Waar leidt resistentie toe?
• Gebruik van
–
–
–
–
Minder geschikte middelen
Middelen met meer bijwerkingen
Duurdere middelen
Middelen met lastigere toegangsweg
Vragen?
• Meer complicaties
– Tot en met sterfte
• Hogere kosten
Trachten tegen te houden met:
-Preventiebeleid, isolatiebeleid
-Verstandig gebruik van antibiotica
Ebolavirus
• Filovirus
– Filamenteuze vorm onder electronenmicroscoop
• Verwekker hemorrhagische koorts
– = Koorts met bloedingen
– Orgaanfalen, inwendige en uitwendige bloedingen (30%), hoesten,
dyspneu, koorts, neuro-psychiatrische klachten, huiduitslag, diarree,
braken
Ebolavirus
• Natuurlijke gastheer: vleermuizen / vleerhonden
• Besmettingen van mensen, primaten, (varkens)
16
22-10-2014
Ebolavirus: 5 soorten
• 1. Bundigugyo ebolavirus (BDBV): 30% sterfte
• 2. Zaire ebolavirus (EBOV): 50% sterfte (tot mogelijk 80%)
Kraagvleerhond
• 3. Reston ebolavirus (RESTV)
Fruit bats
– Geen ziekte in mensen, wel uitbraken in makaken
Franquetvleerhond
Hamerkopvleerhond
• 4. Sudan ebolavirus (SUDV): 50% sterfte
• 5. Taï Forest / Ivory Coast ebolavirus (TAFV)
– Slechts één (niet-dodelijk) geval in mensen
• Gerelateerd aan Marburgvirus
Ziekteverschijnselen
Sudan ebolavirus (groen)
• Koorts (bijna 100%)
• Maag/darmklachten: diarree, braken, buikpijn
• Hoesten, benauwdheid, keelpijn, spierpijn
Ivoorkust
ebolavirus (rood)
• Huiduitslag
• Hemorragische verschijnselen (30%):
– Externe bloeding
– Interne bloeding
Zaire ebolavirus (geel)
Bundibugyo ebolavirus (zwart)
Overdracht marburgvirus & ebolavirus
• Transmissie via lichaamsvloeistoffen:
– Bloed, speeksel, braaksel, feces, urine
• Besmetting via slijmvliezen (mond, ogen) en wondjes
• Incubatietijd 2-19 d (meestal 5-10d):
Wat is wel besmettelijk?
• Contact van slijmvliezen / beschadigde huid met:
– Bloed
– Overige lichaamsvloeistoffen
• Blaarvocht, braaksel, faeces, semen, sputum, speeksel, urine, zweet
– Besmette materialen
• beddengoed, kleding, gecontamineerde oppervlakken
17
22-10-2014
Wat is niet besmettelijk?
• Mensen zonder klachten
Therapie
• Ondersteunende therapie
– geïnfecteerde mensen binnen incubatie periode
• Experimentele medicijnen?
• Uitgeademde lucht
– Werkt bij infectie/behandeling apen (erg beperkte testen tot dusver)
– Het virus blijft niet hangen in de lucht
• Druppel op intacte huid, waarna desinfectie
Uitbraak 2013-2014
• Begonnen in Guinee eind 2013
• Verspreid naar Nigeria, Senegal, Sierra Leone, Liberia
• Augustus 2014: Ebolavirus in Congo ander virus dan
van de grote uitbraak
• 10 oktober: meer dan 4000 doden gerapporteerd
5 september
• Antilichamen van patiënten die ebola hebben overleefd?
Waar speelt ebola uitbraak zich af?
Sierra Leone
Guinee (Franse Guinee)
Liberia
Nigeria (Lagos en Port
Harcourt)
Senegal (Dakar): 1 casus
Hoge sterfte: +/- 50%
8 oktober
http://www.who.int/csr/disease/ebola/situation-reports/en/
https://extranet.who.int/ebola/#
18
22-10-2014
Gezondheidszorg medewerkers in Afrika besmet:
• Situatie Afrika niet vergelijkbaar met situatie in Europa
– Begin van de uitbraak: ziekte niet herkend!
– Mythevorming
– Hier veel betere beschermingsmogelijkheden
• Vooral medewerkers geïnfecteerd voordat preventieve
maatregelen werden ingevoerd
• Maar toch…
Dank u voor uw aandacht…
19