Gaatjes boren in bacteriën

Gaatjes boren in bacteriën
Volkskrant, 25 september
Steeds meer bacteriën worden resistent tegen antibiotica. De ontwikkeling van nieuwe middelen blijft achter. Het
conserveringsmiddel nisine lijkt nu een veelbelovend alternatief.
Utrechtse wetenschappers zijn bezig een geheel nieuw soort antibioticum te ontwikkelen. Hoewel, nieuw, dat is misschien wat
overdreven. Als uitgangspunt gebruiken ze een conserveringsmiddel dat al vijftig jaar in de levensmiddelenindustrie wordt gebruikt.
Toch is er nog geen resistentie tegen bekend. En dat maakt het middel zo interessant, want bacteriën worden steeds vaker resistent tegen
antibiotica.
Het veelbelovende middel heet nisine, ook bekend als het conserveringsmiddel E234. Nisine is op zich dus niet nieuw, maar het is nog
niet eerder als antibioticum gebruikt. Tussen de bestaande antibiotica vormt nisine een geheel andere soort. `Daardoor hebben
bacteriën er nog geen resistentie tegen ontwikkeld', zegt dr. Eefjan Breukink, scheikundige aan de Universiteit Utrecht die met zijn
collega prof. dr. Rob Kaptein het onderzoek leidt.
Andere nieuwe antibiotica die de afgelopen jaren zijn ontwikkeld, zijn slechts varianten van al bekende antibiotica. Uitzondering was
linezolid van fabrikant Pfizer dat in 2001 op de markt kwam. Breukink: 'Linzolid was het laatste echt nieuwe antibioticum sinds de jaren
zestig, maar ook tegen linezolid is al resistentie bekend.'
Er zijn de afgelopen jaren toch al niet veel nieuwe antibiotica bijgekomen, terwijl resistentie tegen antibiotica steeds zorgwekkender
wordt. Bij sommige infecties met de 'methicilline resistente Staphylococcus aureus' (MRSA, oftewel de ziekenhuisbacterie), is het
antibioticum vancomycine nog een van de laatste middelen die werken.
Een MRSA-uitbraak is niet alleen voor een ziekenhuis maar ook voor de betrokken patiënten erg vervelend. De MRSA-bacterie kan
bijvoorbeeld bij mensen die net geopereerd zijn een vervelende wondinfectie veroorzaken. Deze infectie moet worden behandeld met
antibiotica, maar omdat de MRSA al tegen de meeste antibiotica resistent is, wordt dit steeds lastiger.
In Nederland komt door sober antibioticagebruik nog relatief weinig resistentie voor. Maar in de Verenigde Staten, waar veel
vancomycine wordt gebruikt, zijn al enkele gevallen van vancomycine resistente MRSA gemeld. Breukink: 'De komende tien, twintig jaar
krijgen we steeds meer problemen met resistentie.'
Volgens Breukink ontwikkelen bacteriën veel minder gauw resistentie tegen nisine dan tegen vancomycine. Zijn onderzoekers toonden
aan dat bacteriën een vrij grote genetische verandering moeten ondergaan om resistent te worden tegen nisine. `Daardoor zullen
bacteriën niet zo snel resistent worden tegen nisine, maar op den duur gebeurt dat natuurlijk wel', erkent Breukink.
Nisine behoort tot een groep eiwitten die gaatjes in de celmembraan van bacteriën boren. Meestal komt een bacterie zo'n
aanslag niet meer te boven. Om zo'n gaatje te boren, bindt nisine aan het molecuul Lipide II dat in de celmembraan van een bacterie zit.
Hierdoor is nisine heel effectief en zijn lage concentraties al genoeg. Dat is gunstig want dat geeft minder bijwerkingen,
zoals jeuk of vergiftigingsreacties van de nieren. Bovendien bevatten menselijke cellen geen Lipide II, waardoor nisine ze met rust
laat.
Nadeel is alleen dat nisine een vrij groot molecuul is. Hierdoor kan het waarschijnlijk niet in het bloed worden opgenomen en door het
lichaam vervoerd. Dat is voor antibiotica juist wel belangrijk, omdat ze via het bloed naar zieke lichaamsdelen worden getransporteerd.
Daarom wilden de onderzoekers precies weten welk deel van nisine bindt aan de bacteriën en dus essentieel is voor zijn werking.
De onderzoekers ontdekten dat het om twee ringen uit de kern van nisine gaat. Breukink: `Nu we weten hoe nisine de bacterie aanvalt,
is het de truc om die twee ringen na te bootsen.' Dat moet een veel kleiner molecuul opleveren dat nog wel de antibacteriële
eigenschappen van nisine bevat.'
Het duurt nog zeker een aantal jaren voordat een antibioticum gebaseerd op nisine op de markt komt. Het valt moeilijk te voorspellen
wanneer en of het er ook echt van komt. Daarvoor is nog heel wat onderzoek nodig.
Nieuwe medicijnen worden eerst uitvoerig getest bij gezonde vrijwilligers en daarna bij patiënten. Het kan best zijn dat in een van de
laatste fasen van het onderzoek pas blijkt dat de nieuwe middelen toch niet beter werken dan al bestaande middelen of meer
bijwerkingen hebben. Dan wordt de ontwikkeling alsnog stopgezet.
Volgens dr. Han de Neeling, van het Laboratorium voor Infectieziektenonderzoek van het Rijks Instituut voor Volksgezondheid en
Milieu verklaart dit gedeeltelijk waarom er de laatste jaren zo weinig nieuwe antibiotica op de markt zijn gekomen. De Neeling: `Omdat
er al zoveel antibiotica zijn, stelt de industrie steeds hogere eisen aan de werkzaamheid en de bijwerkingen.'
Toch benadrukt hij wel degelijk het belang van goed onderzoek bij gezonde vrijwilligers en patiënten, ook in het geval van nisine. 'Nisine
is net als vancomycine een peptide en die staan bekend om hun toxische werking bij mensen. De eventuele toxiciteit van nisine moet
zeker eerst goed worden onderzocht. Maar in het verleden hebben peptiden nooit tot grote successen geleid.'
Breukink schat de kosten van het vervolgonderzoek tot en met de marktintroductie op zo'n 1,7 miljard euro. `Dat is natuurlijk veel te
duur voor onze vakgroep. Daarom zijn we op zoek naar een partner in de farmaceutische industrie.'
Overigens vindt Breukink het niet alleen belangrijk dat er naar nieuwe antibiotica wordt gezocht, maar ook dat antibiotica correct
worden gebruikt. `In Nederland hebben we nog relatief weinig problemen met resistentie, omdat we altijd zuinig zijn geweest met het
voorschrijven van antibiotica, maar bacteriën trekken zich niets aan van de grens. Daarom moeten we ons zuinige voorschrijfbeleid
voortzetten en tegelijkertijd ook nieuwe antibiotica ontwikkelen', zegt Breukink.
De Neeling is sceptischer. Hij verwacht het meest van restrictief antibioticagebruik. `Uiteindelijk zullen bacteriën toch tegen elk nieuw
antibioticum resistentie ontwikkelen.'