Recurrente koorts na een vakantie in de Verenigde Staten

C a s u ï s t i e k
Recurrente koorts na een vakantie in de
Verenigde Staten
Recurrent fever after a holiday in the United States
Auteurs
C.L. Vermont, R.W. Vreede en N. van der Lely
Trefwoorden
doxycycline, ehrlichiose, humane granulocytaire anaplasmose, Ixodes-teek
Key words
doxycyclin, ehrlichiosis, human granulocytic anaplasmosis, Ixodes tick
Samenvatting
Een tiener presenteerde zich met koorts, malaise,
myalgie, gewichtsverlies en braken na een vakantie in de natuurparken in het zuidwesten van de
Verenigde Staten. De klachten bleken veroorzaakt
door humane granulocytaire anaplasmose, voorheen bekend als ehrlichiose, een door teken gemedieerde infectieziekte die wordt veroorzaakt door
Anaplasma phagocytoliticum. Deze infectie kan
ook in Nederland worden opgelopen.
Summary
A teenager suffered from fever, malaise, myalgia, weight loss and vomiting after travelling
around in several national parks in the south
west of the United States. She suffered from
human granulocytic anaplasmosis, formerly
known as ehrlichiosis, a tick-borne bacterial
infection caused by Anaplasma phagocytoliticum. This infection can also be contracted in
the Netherlands.
(Tijdschr Infect 2008;3:153-7)
Inleiding
Koorts met onbekende oorzaak vormt telkens weer
een uitdaging voor de clinicus, zeker omdat de oorzaak zich zowel op immunologisch, oncologisch als
infectieus gebied kan bevinden. Bij een verdenking
op een importziekte met koorts speelt de epidemiologische achtergrond van voorkomende ziekteverwekkers een belangrijke rol. Micro-organismen die
via een vector, zoals harde en zachte teken, worden
overgebracht, nemen hierbij een prominente plaats
in. Een bekend voorbeeld is lymeborreliose, hoewel koorts hierbij niet altijd op de voorgrond staat.
Wanneer de patiënt recurrente episoden van koorts
heeft, staan vooral de tekengemedieerde ‘relapsing
fever’ en humane ehrlichiose boven aan de differentiaaldiagnose. In dit artikel wordt een patiënte beschreven met recidiverende koortsepisoden, bij wie
serologisch aanwijzingen werden gevonden voor een
infectie met Anaplasma phagocytophilum, de verwek-
153
vol.
3
nr.
4 - 2008
ker van humane granulocytaire anaplasmose, voorheen ehrlichiose genoemd.
Ziektegeschiedenis
Een 14-jarig meisje met een blanco voorgeschiedenis werd verwezen naar de polikliniek Kindergeneeskunde van een algemeen ziekenhuis. Twee dagen daarvoor was zij met haar familie teruggekeerd
van een vakantie van 3 weken in de zuidwestelijke
staten van de Verenigde Staten (VS), waar zij een
trektocht hadden gemaakt door verschillende natuurparken. De laatste 4 dagen van deze vakantie
had zij klachten van koorts, malaise, pijnlijke spieren en gewrichten en in het bijzonder een pijnlijke
onderrug, misselijkheid en braken. Zij had zich na
thuiskomst bij de huisarts gemeld. Deze had oriënterend laboratoriumonderzoek laten verrichten.
Hieruit kwamen de volgende resultaten: bezinking
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
64 mm/uur (normaalwaarde <12 mm/uur), Hb 5,8
mmol/l (normaalwaarde 7,5-9,5 mmol/l), trombocyten 63 x 109/l (normaalwaarde 150-400 x 109/l)
en leukocytengetal 4,8 x 109/l (normaalwaarde 4,010,0 x 109/l), waarvan 60% neutrofiele granulocyten. De huisarts had de patiënte hierop naar de polikliniek verwezen.
De aanvullende anamnese vermeldde dat de rest
van de familie (ouders en broer) niet ziek waren.
Het meisje had nooit huidverschijnselen bemerkt en
voor zover bekend geen tekenbeet gehad. Wel had
zij meerdere muggenbulten opgelopen. Bij het bezoek aan de polikliniek was zij reeds aan de beterende hand. Er werd een niet ziek, wat bleek meisje
gezien met een temperatuur van 37,1°C en een gewicht van 61 kg. Er waren geen vergrote lymfeklieren in de hals, de oksels of de liezen. Exantheem
of andere huidafwijkingen ontbraken. Bij algemeen
pediatrisch onderzoek van hart, longen en abdomen
werden geen afwijkingen gevonden, met name geen
hepatosplenomegalie. De gewrichten waren normaal
en oriënterend neurologisch onderzoek was niet afwijkend. Gezien het feit dat het meisje klinisch niet
ziek was en opknapte, werd een expectatief beleid
gevoerd. Bij telefonisch contact 2 dagen later was ze
in goeden doen, behoudens nog wat geringe malaiseklachten. Er werd controle van het laboratoriumonderzoek afgesproken voor over 3 dagen. De nacht
voordat opnieuw bloed afgenomen zou worden,
werd zij wederom ziek met hoge koorts met daarbij een koude rilling, misselijkheid en braken. Ze
klaagde opnieuw over pijnlijke polsen en onderrug
en over hoofdpijn.
Bij lichamelijk onderzoek overdag oogde ze niet ziek
en voelde zij zich alweer wat beter. De temperatuur
was 38,1°C en het gewicht 58 kg. Verder algemeen
pediatrisch en neurologisch onderzoek leverde geen
bijzonderheden op. Het laboratoriumonderzoek van
die dag toonde een BSE van 60 mm/uur, Hb 5,8
mmol/l, een genormaliseerd trombocytengetal van
173 x 109/l, een leukocytengetal van 6,9 x 109/l met in
de differentiatie 82% segmenten, 3% staven en 14%
lymfocyten, en een CRP van 169 mg/l (normaalwaarde 0-10 mg/l). Differentiaaldiagnostisch werd
op dat moment gedacht aan een infectieuze oorzaak,
een auto-immuunziekte of een hemato-oncologische
afwijking.1 Een thoraxfoto liet geen afwijkingen zien.
Serologisch onderzoek naar epstein-barrvirus (EBV),
cytomegalovirus (CMV), adenovirus, Borrelia en
humaan parvovirus B19 werd ingezet. Het serumlactaatdehydrogenase, ANA en creatininekinase waren
niet afwijkend, een urinesediment evenmin.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n Gezien het feit dat zij ook na deze tweede episode
spontaan opknapte, werd het expectatieve beleid
aangehouden en werd aan de hand van de differentiaaldiagnose van recurrente koorts en de specifieke
reisanamnese onderzoek naar onder andere ehrlichiose ingezet.
De aanvullende anamnese leverde verder nog op dat
zij geen rauwmelkse producten had gegeten, niet
direct in aanraking was gekomen met vee en niet
in een dierentuin of kinderboerderij was geweest.
Bij telefonisch contact 2 dagen later was de patiënte
weer volledig klachtenvrij. Enkele dagen na dit contact traden echter opnieuw dezelfde klachten met
piekende koorts en malaise op. Onder de verdenking
van ‘relapsing fever’ dan wel ehrlichiose werd gestart
met doxycycline tweemaal daags 100 mg per os gedurende 7 dagen. Tijdens deze behandeling werden
de eerste serologie-uitslagen bekend. Er waren geen
aanwijzingen voor een recente infectie met adenovirus, CMV of humaan parvovirus B19. Wel werd
een licht verhoogd IgM-gehalte tegen het EBV-capsideantigeen gevonden, waarbij de IgG-antistoffen
negatief waren. Daarnaast waren de IgM-antistoffen in de Borrelia-ELISA sterk verhoogd, bevestigd
door een positieve uitslag van de immunoblot. De
IgG-antistoffen tegen Borrelia waren negatief. Deze
uitslagen zouden het beste passen bij een infectie
met Borrelia burgdorferi sensu stricto, B. garinii of
B. afzelii (verwekkers van de ziekte van Lyme). Het
recidiverende karakter van het klinische beeld paste
echter het beste bij een ‘tick-borne relapsing fever’
veroorzaakt door andere Borrelia-soorten, zoals B.
hermsii en B. turicatae. De bovengenoemde immunoblot is in dat geval gewoonlijk negatief.
Enkele dagen later werd de uitslag bekend van de
serologie op ehrlichiose, die een sterk verhoogd
IgM-gehalte toonde tegen humane granulocytaire
anaplasmose met een titer van 1:512, waarbij de IgGantistoftiter 1:8 was. Na het voltooien van de kuur
met doxycycline bleef de patiënte klachtenvrij.
Geconcludeerd werd dat de patiënte een Ehrlichiainfectie doormaakte, met aanwijzingen voor een
asymptomatische co-infectie met een Borreliaspeciës.
Discussie
Kliniek
Het klinisch beeld en het beloop van recidiverende
koortsepisoden met klachtenvrije intervallen bij deze
jonge patiënte deed in eerste instantie denken aan
febris recurrens, beter bekend als ‘relapsing fever’.
vol.
3
nr.
4 - 2008
154
C a s u ï s t i e k
Hiervan bestaat een luisgemedieerde vorm en een
variant die door teken wordt overgebracht. De ziekte kenmerkt zich door hoge koorts en griepachtige
verschijnselen die enkele dagen duren (spreiding 2
tot 9 dagen) en na 2 tot 4 dagen weer terugkomen.2
Gastro-intestinale symptomen komen hierbij frequent voor. Oriënterend bloedonderzoek laat nietspecifieke afwijkingen zien, zoals een verhoogde bezinkingsnelheid van erytrocyten en leukocytose.
Borrelia recurrentis veroorzaakt de luisgebonden
variant; diverse andere Borrelia-soorten, zoals B.
hermsii en B. turicatae, die niet tot de verwekkers
van lymeborreliose behoren, zijn de oorzaak van de
tekengemedieerde vorm. De vector van deze laatste
variant is een zogeheten zachte teek uit de groep van
Ornithodoros, die leeft in nesten van knaagdieren.
De teek bijt gewoonlijk ‘s nachts en neemt snel, dat
wil zeggen binnen enkele minuten, het bloedmaal
tot zich.2,3 De incubatietijd is meestal 1 week met
een spreiding van 5 tot 15 dagen.
De tekengemedieerde variant komt voor in tropisch Afrika en bepaalde delen van Noord-Afrika,
het Iberische schiereiland, Azië en het Amerikaanse
continent.3 Diagnostiek kan plaatsvinden middels
een giemsakleuring van een bloeduitstrijkje of serologische bepalingen.4
De klinische verschijnselen en de uitkomsten van
het aanvullende onderzoek bij dit 14-jarige meisje
leverde uiteindelijk de diagnose ‘anaplasmose’ op.
Deze koortsende ziekte wordt veroorzaakt door
Ehrlichia-soorten, obligaat intracellulaire bacteriën
die behoren tot de Rickettsiae, en kent 2 vormen, afhankelijk van de soort verwekker en het celtype dat
wordt geïnfecteerd. Bij humane monocytotrope ehrlichiose (HME) dringt de bacterie in de monocyten en veroorzaakt meestal een ernstig, soms fataal
verlopend ziektebeeld met aseptische meningitis en
multiorgaanfalen. Ehrlichia-soorten die de granulocyten binnendringen, namelijk Ehrlichia phagocytophilia en E. equi, zijn recentelijk geclassificeerd als
1 soort binnen een nieuwe familie: Anaplasma phagocytophilia. De nieuwe benaming van het ziektebeeld dat wordt veroorzaakt door deze verwekkers,
is derhalve humane granulocytaire anaplasmose geworden (HGA).5 Deze vorm komt vaker voor dan
HME en kenmerkt zich veelal door een mild verlopend ziektebeeld, waarbij zelden specifieke organen zijn betrokken. Voor het algemene gebruik is de
term ehrlichiose ook wel in zwang.
De incubatieperiode is, net als bij ‘tick-borne relapsing fever’, kort, namelijk 5 tot maximaal 14
155
vol.
3
nr.
4 - 2008
dagen.6 Het klinisch beeld van de granulocytaire
vorm bestaat uit acuut ontstane koorts met (zware)
hoofdpijn en koude rillingen. Verder kunnen myalgieën - vrij kenmerkend zijn spierkrampen - en
arthralgieën, misselijkheid en braken (30%), anorexie en acuut gewichtsverlies voorkomen.7,8 Een
bifasisch of recurrent beloop met een klachtenvrij
interval, zoals bij deze patiënte, komt voor.9 Terwijl
bij HME regelmatig cutane verschijnselen worden
gerapporteerd, zoals maculeus of maculo-papuleus
exantheem of zelfs petechieën, treedt bij HGA in
minder dan 10% van de gevallen een exantheem
op.8,10 Vooral dit laatste symptoom maakt het onderscheid mogelijk met ‘Rocky Mountain spotted
fever’, een andere rickettsiose die voorkomt in de
VS en eveneens wordt overgedragen door teken
(Dermacentor).3 Beide infectieziekten vertonen
veel gelijkenis, waardoor waarschijnlijk veel gevallen van ehrlichiose aanvankelijk klinisch zijn
gediagnosticeerd als ‘Rocky Mountain spotted
fever’, maar later serologisch als HME zijn bevestigd.11 De rash bij ‘Rocky Mountain spotted fever’
ontstaat vaak vroeg in het ziektebeeld en ontwikkelt zich van een erythemato-papuleuze rash,
die zich binnen enkele uren kan uitbreiden, naar
een vasculitisbeeld met petechieën en oedeem.
Bij oriënterend laboratoriumonderzoek bij anaplasmose worden een verhoogde bezinkingsnelheid van erytrocyten en een verhoogd gehalte
C-reactief proteïne gevonden. Daarnaast kunnen
een milde anemie, trombopenie en leukopenie, vaak
met een opvallende lymfopenie, voorkomen.3,12
Ook de transaminasen zijn vaak verhoogd.3
Een enkele keer komen complicaties voor bij HGA,
zoals insulten op basis van meningo-encefalitis, diffuse intravasale stolling, hart-, long-, of nierfalen,
en beenmerghypoplasie.13 Een ernstig beloop wordt
met name gezien bij patiënten met een verstoorde
afweer, zoals bij gebruik van immuunsuppressieve
therapie of bij een hiv-infectie. Geschat wordt dat
0,5-1% van de patiënten overlijdt aan de infectie.6
Epidemiologie
Anaplasma phagocytophilia komt voor bij herten
en kleinere zoogdieren en wordt via een zogeheten
harde teek, behorend tot de groep van Ixodes, overgedragen op de mens.3 In Europa is dit de Ixodes
ricinus, in de VS de I. scapularis en de I. pacificus.
Deze tekensoorten zijn vooral bekend als vector van
B. burgdorferi, B. afzelii en B. garinii, de verwekkers van lymeborreliose. In de VS is 2 tot 26% van
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Anaplasmose, voorheen ehrlichiose genoemd, hoort thuis in de differentiaaldiagnose van
febris recurrens bij een patiënt na een verblijf in de natuurparken van de Verenigde Staten of
in andere endemische gebieden, inclusief Nederland, in een seizoen waarin teken actief zijn.
2. Co-infecties met meerdere door teken overdraagbare micro-organismen kunnen voorkomen.
3. Anaplasmose wordt steeds vaker onderkend.
4. De therapie van eerste keuze voor anaplasmose is doxycycline.
de teken besmet met zowel Borrelia als Anaplasma.12
Co-infecties bij patiënten worden dan ook steeds
vaker gediagnosticeerd.14,15 Daarnaast wordt in de
literatuur gesuggereerd dat bij patiënten met ehrlichiose een fout-positieve serologische kruisreactie
tegen Borrelia wordt gevonden.16 Deze harde teken
hebben 3 dagen nodig om hun bloedmaal tot zich te
nemen. Indien de teek wordt verwijderd binnen 24
uur, vindt geen overdracht plaats.
Ehrlichia-soorten komen wereldwijd voor. Opvallend is dat de verspreiding van besmette teken groter is dan de verspreiding van de ziekte. Zo blijkt
uit onderzoek van Wielinga et al. dat in Nederland
45% van de teken die bij herten worden gevonden,
DNA van Ehrlichia bevat.17 Serologisch onderzoek
bij patiënten met koorts zonder focus of met een
verdenking op de ziekte van Lyme toonde in 4%
van de gevallen aanwijzingen voor HGA.18 Dit onderstreept nog eens het belang om ook in Nederland
te denken aan anaplasmose als oorzaak van onbegrepen koorts. In de VS wordt HGA vooral gezien
in het noordoosten en het midwesten. Op het Europese continent komt de ziekte vooral voor in centraal Europa en in Scandinavië. Daar worden eveneens veel dubbelbesmettingen bij teken gezien.
Diagnostiek
Het is mogelijk om de bacteriën direct waar te nemen in een bloeduitstrijkje. Na toepassing van een
giemsakleuring kunnen intraleukocytaire bacteriën
in clusters worden gezien, de zogeheten morula: bij
HME in de monocyten, bij HGA in de granulocyten. Dit onderzoek is evenwel vaak fout-negatief,
met name in de eerste dagen van de infectie.12 Een
hogere gevoeligheid wordt verkregen bij serologisch
onderzoek met ELISA voor specifieke IgM- en IgG-
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n antistoffen. Dit wordt onder andere uitgevoerd door
het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu.
Met deze methode kan onderscheid worden gemaakt tussen de verwekkers van HME en HGA.
PCR-tests zijn in ontwikkeling.
Behandeling en preventie
Bij milde vormen komt spontaan herstel voor.6 Vanwege de kans op een ernstig beloop wordt geadviseerd symptomatische patiënten wel te behandelen.
Ehrlichia-soorten zijn resistent tegen vele klassen
antibiotica, waaronder b-lactamantibiotica, macroliden, clindamycine en co-trimoxazol.12 De therapie
van eerste keuze bestaat uit doxycycline tweemaal
daags 100 mg (4,5 mg/kg in 2 doses bij kinderen
<45 kg) gedurende 5-7 dagen. Bij complicaties
wordt geadviseerd langer te behandelen. Bij een verdenking op een co-infectie met een verwekker van
lymeborreliose wordt geadviseerd 10-14 dagen te
behandelen.9,12 Een alternatief voor doxycycline is
rifampicine.9,12 De preventie bestaat uit controleren
en het verwijderen van teken na een wandeling in
gebieden waar Ixodes-teken voorkomen.
Conclusie
Deze casus illustreert dat men aan anaplasmose
moet denken bij een patiënt met een acute, koortsende ziekte na een bezoek aan een geografisch gebied en tijdens het seizoen waarin teken actief zijn.
Opvallend bij de hier beschreven patiënte was het
recurrente karakter van het ziektebeeld. Tevens
wordt geïllustreerd dat men bedacht moet zijn op
zowel mogelijke co-infecties met een verwekker
van lymeborreliose, als op mogelijke fout-positieve
kruisreacties in de serologie.
vol.
3
nr.
4 - 2008
156
C a s u ï s t i e k
Referenties
1. John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever in children. Pediatr
Infect Dis J 2002;21:1071-7.
2. Heyman DL, ed. Control of Communicable Diseases.
American Public Health Association, Washington; 2004.
3. Kraus H, Weber A, Appel M, Enders B, Isenberg HD,
Schiefer HG, et al. Zoonoses: infectious diseases transmissible from animals to humans. 3rd edition. ASM Press,
Washington DC; 2003.
4. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Principles and practice
of infectious diseases. Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia; 2005.
5. Dumler JS, Barbet AF, Bekker CP, Dasch GA, Palmer GH,
Ray SC, et al. Reorganization of genera in the families Rickettsiaceae and Anaplasmataceae in the order Rickettsiales: unification of some species of Ehrlichia with Anaplasma,
Cowdria with Ehrlichia and Ehrlichia with Neorickettsia,
descriptions of six new species combinations and designation of Ehrlichia equi and ‘HGE agent’ als subjective synonyms of Ehrlichia phagocytophila. Int J Syst Evol Microbiol
2001;51:2145-65.
6. Bakken JS, Dumler JS. Clinical diagnosis and treatment
of human granulytotropic anaplasmosis. Ann NY Acad Sci
2006;1078:236-47.
7. Lantos P, Krause PJ. Ehrlichiosis in children. Semin Pediatr
Infect Dis 2002;13:249-56.
8. Dumler JS, Madigan JE, Pusteria N, Bakken JS. Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis
and treatment. Clin Infect Dis 2007;45:S45-51.
9. Verheyen J, Govaert K, Eykens L, De Cauwer H. Koorts van
onbekende oorsprong, met als oorzaak anaplasmose. Ned
Tijdschr Geneeskd 2006;50:2766-70.
10. Schutze GE, Buckingham SC, Marshall GS, Woods CR,
Jackson MA, Patterson LE, et al. Human monocytic ehrlichiosis in children. Pediatr Infect Dis J 2007;26:475-9.
11. Bera GW, Steele JH, ed. Handbook of Zoonoses Section
A: Bacterial, Rickettsial, Chlamydial and Mycotic. CRC Press
Boca Raton, London, New York, Washington DC; 1994.
12. Swanson SJ, Neitzel D, Reed KD, Belongia EA. Coinfections
acquired from Ixodes ticks. Clin Microbiol Rev 2006;19:708-27.
13. Walker DH and the Task Force on Consensus Approach for
Ehrlichiosis. Diagnosing human ehrlichioses: current status
and recommendations. ASM News 2000;66:287-91.
14. Mitchell PD, Reed KD, Hofkes JM. Immunoserologic evidence of coinfection with Borrelia burgdorferi, Babesia microti,
and human granulocytic Ehrlichia species in residents of Wisconsin and Minnesota. J Clin Microbiol 1996;34:724-7.
15. Hermanowska-Szpakowicz T, Skotarczak B, Kondrusik M,
157
vol.
3
nr.
4 - 2008
Rymaszewska A, Sawczuk M, Maciejewska A, et al. Detecting DNAs of Anaplasma phagocytphilum and Babesia in the
blood of patients suspected of Lyme disease. Ann Agric Environ Med 2004;11:351-4.
16. Wormser GP, Horowitz HW, Nowakowski J, McKenna D,
Dumler JS, et al. Positive Lyme disease serology in patients
with clinical and laboratory evidence of human granulocytic
ehrlichiosis. Am J Clin Pathol 1997;107:142-7.
17. Wielinga PR, Gasenbeek, C, Fonville M, De Boer A, De Vries A,
Dimmers W, et al. Longitudinal analysis of tick densities and
Borrelia, Anaplasma, and Ehrlichia infections of Ixodes ricinus ticks in different habitat areas in The Netherlands. Appl
Environ Microbiol 2006;72:7594-601.
18. Groen J, Koraka P, Nur YA, Avsic-Zupanc T, Goessens WH,
Ott A, et al. Serologic evidence of ehrlichiosis among humans
and wild animals in The Netherlands. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 2002;21:46-9.
Ontvangen 7 september 2007, geaccepteerd 17 december 2007.
Correspondentieadres
Mw. dr. C.L. Vermont, AIOS Kindergeneeskunde
Leids Universitair Medisch Centrum
Afdeling Kindergeneeskunde
Postbus 9600
2300 RC Leiden
Dhr. dr. R.W. Vreede, arts-microbioloog
Reinier de Graaf Groep
Vakgroep Medische Microbiologie
Postbus 5011
2600 GA Delft
Tel.: 015 260 30 60
E-mailadres: [email protected]
Dhr. dr. N. van der Lely, kinderarts
Afdeling Kindergeneeskunde
Correspondentie graag richten aan de tweede auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n