Naar het off-label of unlicensed gebruik van geneesmiddelen in de

Off-label gebruik van geneesmiddelen
Inleiding
1. Inleiding
Met het off-label gebruik van geneesmiddelen wordt het gebruik van
geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie bedoeld. Aan het
voorschrijven van geneesmiddelen voor een indicatiegebied dat buiten de
registratie valt, kunnen veel nadelen zitten. Off-label indicaties zijn
namelijk, omdat ze niet geregistreerd zijn, niet goed onderzocht op de
balans schadelijkheid/wenselijkheid. Het inzetten van geneesmiddelen voor
deze off-label indicaties kan dus onverwachte bijwerkingen en interacties
geven, maar ook een groot probleem hierbij kan zijn dat de
werkzaamheid niet wordt behaald.(1)
DGV Nederlands instituut voor verantwoord medicijngebruik heeft de
Wetenschapswinkel Geneesmiddelen van de Rijksuniversiteit Groningen
gevraagd zich te verdiepen in het voorschrijven van geneesmiddelen die
niet voor die indicatie geregistreerd (off-label) zijn in Nederland. DGV
Nederlands instituut voor verantwoord medicijngebruik, is een organisatie
die zich inzet voor de bevordering van rationeel geneesmiddelengebruik.
Zij doen dit door verschillende projecten waarbij zij zich enerzijds
richten op artsen en apothekers en anderzijds op het publiek. De
belangrijkste onderzoeksvragen van dit onderzoek zijn:
1. In welke mate komt off-label gebruik van geneesmiddelen voor in
Nederland?
2. Vormt off-label gebruik van geneesmiddelen een probleem in
Nederland?
3. Welke aanbevelingen zijn er om het eventuele probleem van off-label
gebruik van geneesmiddelen in Nederland in te perken?
De aanpak van de hele studie staat beschreven in hoofdstuk 2. Om deze
onderzoeksvragen te beantwoorden is eerst een literatuurstudie gedaan
naar off-label gebruik van geneesmiddelen. Deze literatuurstudie staat
weergegeven in hoofdstuk 3. Aangezien er weinig in de wetenschappelijke
literatuur staat vermeld over de mate van off-label gebruik van
1
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Inleiding
geneesmiddelen en de problemen die hierbij optreden, zijn er bij diverse
organisaties interviews afgenomen om dit eventuele probleem in kaart
proberen te brengen. In hoofdstuk 4 worden de resultaten van de
verschillende interviews uiteen gezet en in hoofdstuk 5 wordt over de
resultaten gediscussieerd. In hoofdstuk 6 staan de conclusies en
aanbevelingen van het onderzoek vermeld aan de hand van antwoorden
op de eerder genoemde onderzoeksvragen. In hoofdstuk 7 staat de
gebruikte literatuur weergegeven. De uitgewerkte interviews staan in de
bijlage vermeld.
Maartje Mantel
Paul Malingré
Evelyn Schaafsma
Groningen,
april 2002
2
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Methode
2. Methode
2.1 Literatuuronderzoek
Met behulp van elektronische databestanden Medline en Embase
(Winspirs 4.1) is gezocht naar internationaal gepubliceerde artikelen aan
de hand van trefwoorden zoals off-label, unlicensed, unlabeled. Dit
leverde een kleine 300 publicaties op, die handmatig doorgenomen zijn.
Publicaties die niet verkrijgbaar waren of te juridisch getint werden
geëxcludeerd. Dit leverde uiteindelijk slechts kleine publicaties op.
Daarnaast werd de Nederlandstalige vakliteratuur elektronisch (kombirom) en handmatig (Pharm Weekbl, Med Cont, NTVG) doorzocht op
trefwoorden als off-label, unlicensed, niet-geregistreerd, buiten
(geregistreerde) indicatie. Dit leverde niet meer op dan de
literatuurreferenties in het Geneesmiddelenbulletin(1). Tot slot hebben
we 3 niet-gepubliceerde studies meegenomen die we via persoonlijke
contacten ter inzage kregen.
2.2 Interviews
Aangezien er weinig in de wetenschappelijke literatuur vermeld staat
over de mate van off-label gebruik van geneesmiddelen en de problemen
die hierbij optreden, met name in Nederland, zijn er bij diverse
organisaties interviews afgenomen om mogelijke problemen in kaart te
brengen.
2.3 Organisaties
Met vertegenwoordigers van acht organisaties zijn gesprekken gevoerd. In
tabel 1 zijn de organisaties en de geïnterviewde vertegenwoordigers
genoemd.
Organisatie
Vertegenwoordigers
College voor Zorgverzekeringen
mevrouw Dr. N.F. Wieringa
(CVZ)
beleidsmedewerker Farmacie, BOG
de heer Dr. J.W.A. van Loenhout,
3
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Methode
internist
senior medisch adviseur (DZ/CZ)
Landelijke Huisartsen Vereniging
de heer drs. C.F.H. van Rosmalen;
(LHV)
huisarts
beleidsmedewerker kwaliteit &
beroepsinhoud
Koninklijke Nederlandsche
mevrouw drs. E.M. De Bruijn, arts
Maatschappij tot bevordering der
beleidsmedewerker beleid &
Geneeskunst (KNMG)
advisering
Nederlandse verenging van de
de heer Dr. M. de Graaff
research-georiënteerde
manager farmaceutische technologie
farmaceutische industrie(Nefarma)
en farmaceutische zaken
Stichting Landelijke Registratie
mevrouw drs. M.H. Monster-
Bijwerkingen
Simons, apotheker
(LAREB) regio Groningen
regiocoördinator Lareb Groningen
Nederlandse Patiënten Consumenten
de heer E. Visser
Federatie
programmamedewerker
(NPCF)
Koninklijke Nederlandse Maatschappij
mevrouw drs. L. Grandia, apotheker
ter bevordering der Pharmacie
mevrouw drs. A.P. Hielema,
(KNMP) samen met
apotheker
Wetenschappelijk Instituut
afd. geneesmiddeleninformatie
Nederlandse Apothekers
de heer Dr. H.J.M.
(WINAP)
Beijeronderzoeker
afd. farm. patiëntenzorg WINAP.
College ter Beoordeling van
de heer Dr. J.F.F. Lekkerkerker,
Geneesmiddelen
voorzitter
(CBG)
De heer van Rosmalen heeft niet het standpunt van de gehele LHV
willen verwoorden, maar is geïnterviewd als praktiserend huisarts.
Bij de KNMP zijn oriënterende gesprekken gevoerd over het thema offlabel en unlicensed gebruik. Mevrouw Grandia en mevrouw Hielema
hebben een toelichting gegeven op het nieuw op te zetten
4
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Methode
informatiesysteem over off-label indicaties. Dhr Beijer heeft het
voorgenomen onderzoek rondom off-label indicaties toegelicht en
voorlopige resultaten van een voorstudie naar off-label indicaties van
verapamil (28) ter hand gesteld. Deze gesprekken staan niet in de
bijlage vermeld, maar zijn wel meegenomen in de literatuurstudie (28)
en de aanbevelingen.
Na afronding van het voorlopige verslag is dit opgestuurd naar de heer
Lekkerkerker van het College ter beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).
Deze heeft telefonisch commentaar geleverd op het verslag en heeft de
standpunten van het CBG omtrent dit onderwerp toegelicht.
2.4 Opzet interviewvragen
De belangrijkste leidraad voor de interviews waren de onderzoeksvragen:
1. In welke mate komt off-label gebruik van geneesmiddelen voor in
Nederland?
2. Vormt off-label gebruik van geneesmiddelen een probleem in
Nederland?
3. Welke aanbevelingen zijn er om het eventuele probleem van off-label
gebruik van geneesmiddelen in Nederland in te perken?
4.
Darnaast zijn er vragen gesteld over de doelgroep waarbij off-label
gebruik van geneesmiddelen het meeste voorkomt, over redenen voor
een arts om off-label voor te schrijven, over of de informatie en
documentatie omtrent off-label gebruik wel voldoende is, over
registratie van indicaties van geneesmiddelen en over de vergoeding bij
off-label gebruik van geneesmiddelen. Tevens zijn er bij elk interview een
aantal vragen gesteld die specifiek zijn voor de verschillende organisaties
en die betrekking hebben op off-label gebruik van geneesmiddelen. Een
voorbeeld hiervan is een vraag aan het LAREB of er meer bijwerkingen
optreden als een geneesmiddel voor een off-label indicatie wordt ingezet
dan voor een geregistreerde indicatie.
5
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
3. Off-label gebruik van geneesmiddelen: Literatuur
3.1 Definitie
In dit rapport zal onderscheid worden gemaakt tussen de begrippen offlabel use en unlicensed gebruik van geneesmiddelen. We volgen daarbij de
definities zoals beschreven in het overzichtsartikel in het
Geneesmiddelenbulletin. Als een geneesmiddel buiten de geregistreerde
indicatie wordt gebruikt, wordt dit het off-label of unlabeled gebruik
van geneesmiddelen genoemd. Dit begrip omvat veel aspecten. Hieronder
valt het voorschrijven van geneesmiddelen boven de maximaal toegestane
dosering, voor een ander indicatiegebied, voor een andere leeftijdsgroep
of tegen adviezen over contra-indicaties in. Unlicensed gebruik van
geneesmiddelen wordt gedefinieerd als het gebruik van geneesmiddelen in
een andere farmaceutische vorm dan waarvoor registratie heeft
plaatsgevonden. Het gaat dan bijvoorbeeld om het vermalen van
tabletten en met de ‘grondstof’ capsules te bereiden met een
aangepaste dosering.(1)
3.2 Registratie
Als een nieuw geneesmiddel wordt geregistreerd vindt er een zorgvuldige
afweging plaats van de balans tussen het therapeutisch effect en de
bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende
indicatie. Echter, een farmaceutische fabrikant is niet verplicht alle
mogelijke indicaties van een geneesmiddel in de aanvraag op te nemen.
Een firma kan bijvoorbeeld afzien van een registratie voor een bepaalde
indicatie om bedrijfseconomische redenen, zoals een kleine markt voor
een (in Nederland) zeldzame indicatie versus grote investering voor
klinisch onderzoek. Ook kan productaansprakelijkheid een reden zijn. Als
een geneesmiddel niet is geregistreerd voor risicovolle patiëntengroepen,
kan de registratiehouder ook niet aangesproken worden bij
bijwerkingen.(1) Zo is het middel misoprostol (Cytotec®) geregistreerd
door de fabrikant voor preventie van ulcus ventriculi en ulcus duodeni bij
patiënten die behandeld worden met prostaglandinesynthetaseremmers.
6
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
Echter, misoprostol wordt ook gebruikt als abortivum in de verloskunde
en gynaecologie. De fabrikant weigert misoprostol voor deze indicatie te
registreren, ondanks dat er veel wetenschappelijke bewijzen bestaan die
aantonen dat het geneesmiddel effectief en veilig is wanneer het tijdens
de zwangerschap wordt gebruikt. Zij baseren hun mening op het feit
dat er in de medische literatuur gevallen bekend zijn van uturusruptuur
bij zwangere vrouwen na de toediening van misoprostol en dat er
suggesties bestaan over een teratogene werking van misoprostol. Er is
nu grote kritiek op de fabrikant, omdat de juridische medewerkers,
apothekers en directie van ziekenhuizen zich verzetten tegen het
gebruik van misoprostol als abortivum door de afwijzing van de fabrikant
om redenen van productaansprakelijkheid. Hiermee benadeelt de fabrikant
de patiënten die behandeld worden buiten de geregistreerde
indicatie.(2)
3.3 Redenen voor off-label voorschrijven
Enkele redenen voor off-label of unlicensed gebruik van geneesmiddelen
kunnen zijn:
-
Gebruik voor een indicatie die in de wetenschappelijke literatuur en
bij de beroepsbeoefenaren bekend is, maar niet is geregistreerd.
-
Een groep geneesmiddelen waarvan er slechts enkele zijn geregistreerd
voor een bepaalde indicatie, worden allemaal gebruikt voor die
indicatie.
-
Sterke aandrang van de patiënt.
-
Niet in Nederland geregistreerde geneesmiddelen met toestemming
van de Inspectie en een artsenverklaring
Maar de belangrijkste reden voor off-label of unlicensed gebruik van
geneesmiddelen is het gebruik van deze middelen bij patiëntengroepen
waar deze geneesmiddelen niet voor geregistreerd zijn. Hierbij gaat het
voornamelijk om kinderen, maar ook om zwangeren en bejaarden. Er is
namelijk maar bij 20% van de geneesmiddelen die worden voorgeschreven
bij kinderen, onderzoek uitgevoerd. Als geneesmiddelen die bij kinderen
worden toegepast niet langer off-label zouden mogen worden
voorgeschreven, ontstaat de situatie dat kinderen vaak niet
medicamenteus kunnen worden behandeld.(1)
7
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
3.4 Standpunt van de overheid
Als uitgangspunt geldt dat in Nederland in beginsel slechts
geregistreerde geneesmiddelen worden voorgeschreven en toegepast, en
dat het gebruik van deze geregistreerde middelen wordt beperkt tot de
geregistreerde indicaties. Dit betekent overigens niet dat er in de
medische praktijk in het geheel geen plaats zou zijn voor toepassing van
een geregistreerd geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie.
Volgens de minister van VWS -in antwoord op kamervragen in de
tweede helft jaren 90- zijn er drie verschillende gevallen te
onderscheiden waarin een geneesmiddel wordt gebruikt voor een indicatie
waarvoor het niet geregistreerd is(1):
1. De arts past een geneesmiddel toe zonder dat de werkzaamheid of
effectiviteit van die toepassing wetenschappelijk is onderzocht. Hij
doet dit omdat hij vermoedt dat het geneesmiddel ook werkzaam is
bij een andere dan de geregistreerde indicatie. In zo’n geval is er
sprake van een experimentele behandeling. In deze situatie kan de
arts op zijn handelen tuchtrechtelijk en onder omstandigheden ook
civielrechtelijk worden aangesproken. Dit betekent dat de werkwijze
van de arts moet passen in de standaard die in de geneeskunde
wordt gehanteerd en dat voldaan moet worden aan de eisen van
toestemming van en informatie aan de patiënt.
2. De arts past een geneesmiddel toe voor een indicatie die weliswaar
niet geregistreerd is, maar die in de beroepsgroep van de artsen is
geaccepteerd op basis van wetenschappelijke gegevens. In dat geval
heeft de behandeling geen experimenteel karakter.
3. De arts past het geneesmiddel toe in het kader van een
wetenschappelijk onderzoek naar de werking van het geneesmiddel
voor de nieuwe indicatie. Voordat een dergelijk onderzoek wordt
uitgevoerd dient een ethische commissie een positief advies te
hebben uitgebracht over het onderzoeksprotocol. (1)
De eerste situatie waarbij de arts het geneesmiddel voorschrijft op basis
van een experimentele behandeling wordt beschreven in een artikel van
Gebhardt.(4) Hier wordt een casus beschreven waarin een huisarts in de
jaren veertig een onwetenschappelijk experiment doet op zijn zieke
8
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
vrouw. Na hormooninjecties verminderen haar subjectieve klachten en hij
besluit daarom ook andere reumapatiënten met deze injecties te
behandelen. De zoon van deze huisarts gaat in zijn praktijk door met
deze behandeling van reuma, terwijl dit niet geregistreerd is. In 1996
keurt het Centraal Medisch Tuchtcollege deze behandeling toch goed, na
een klein experiment in een ziekenhuis waarin de werkzaamheid van
testosteron bij reuma wordt onderzocht. Er is dan nog geen publicatie
over de gunstige werking van testosteroninspuiting bij reuma
geaccepteerd door een internationaal wetenschappelijk tijdschrift. Het
Centraal Medisch Tuchtcollege baseert zijn oordeel onder meer op het
argument dat de arts vrij moet zijn te experimenteren met nieuwe
behandelmethoden.(4) Bij de derde situatie waarbij de arts een
geneesmiddel voorschrijft in het kader van een wetenschappelijk
onderzoek naar de werking van het geneesmiddel voor de nieuwe
indicatie kan er gediscussieerd worden of dit wel onder off-label gebruik
van geneesmiddelen valt. Het middel is dan in feite nog in
onderzoek.(3)
3.5 Nadelen en problemen van off-label/unlicensed gebruik
Voor geneesmiddelen die off-label of unlicensed worden voorgeschreven is
de balans schadelijkheid - werkzaamheid is niet goed onderzocht. Er
kunnen bijwerkingen optreden die niet voorzien zijn, aangezien de
veiligheid van het middel voor die indicatie of in de andere
farmaceutische vorm nog niet goed onderzocht is. Daarnaast is er vaak
te weinig bekend over de effectiviteit en dat kan ook schadelijk zijn
voor een patiënt. Dit hangt ook weer af van de manier waarop de arts
het geneesmiddel off-label gebruikt: met experimenteel karakter, zonder
experimenteel karakter of voor een wetenschappelijk onderzoek(1). In de
eerste en de laatste situatie zal de kans op het optreden van
onvoorziene bijwerkingen het grootst zijn. In de studie van Turner et al
(5) waarbij bijwerkingen werden onderzocht na het off-label of
unlicensed gebruik van geneesmiddelen, kwam naar voren dat er
waarschijnlijk een hogere risico op bijwerkingen was als geneesmiddelen
off-label of unlicensed worden gebruikt.
9
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
Naast onvoorziene bijwerkingen of onvoldoende effectiviteit kan het offlabel/unlicensed gebruik van geneesmiddelen voor verwarring zorgen bij de
patiënt. De patiënt moet daarom goed geïnformeerd zijn over het offlabel/unlicensed voorgeschreven geneesmiddelen. Tot slot wordt het voor
de apotheker moeilijk om z'n taak uit te voeren als hij moet gissen naar
de indicatie, zeker als deze volledig buiten het normale gebied valt.(1)
Een voorbeeld waarbij er problemen ontstonden na het off-label gebruik
van geneesmiddelen is de historie van methotrexaat. Methotrexaat was
alleen geregistreerd voor de behandeling van bepaalde types
levensbedreigende kankers toen het ook in de dermatologie werd gebruikt
voor de behandeling van psoriasis. Door dit off-label gebruik van
methotrexaat gingen 15 mensen dood en waren er nog verscheidene
bijwerkingen gemeld na het gebruik van dit middel. Methotrexaat is
later wel als een belangrijk geneesmiddel geregistreerd bij de behandeling
van psoriasis en artritis.(6)
Een voorbeeld waarbij er problemen ontstonden na het off-label gebruik
van geneesmiddelen waarbij de patiënt niet goed geïnformeerd was over
dit off-label voorschrijven deed zich voor in 1998. De patiënt klaagde
met twee inspecteurs van de gezondheidszorg bij het Centraal Medisch
Tuchtcollege een arts aan vanwege de volgende feiten:
-
De patiënt werd tijdens de zwangerschap behandeld met een
geneesmiddel (nifedipine, Adalat®) dat volgens de bijsluiter schadelijk
kon zijn voor de vrucht en niet geregistreerd was voor de indicatie
waarvoor het gebruikt werd (weeënremmer). Er waren echter wel
onderzoeken geweest waar nifedipine als weeënremmer werd
onderzocht.
-
De patiënt werd door de behandelende arts hiervan niet op de
hoogte gesteld.
De apotheker was niet op de hoogte van het oneigenlijk gebruik van het
geneesmiddel, omdat de indicatie van het middel niet op het recept
stond vermeld. Het Centraal Medisch Tuchtcollege concludeerde dat de
arts zonder bezwaar Adalat® als weeënremmer mocht gebruiken, maar
dat hij wel de patiënt hieromtrent had moeten inlichten en om
toestemming had moeten vragen.(7)
10
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
De arts zou de patiënt dus altijd moeten informeren als hij off-label
een geneesmiddel voorschrijft. Het is de vraag of dit altijd voldoende
gebeurt. Pavis et al hebben het off-label /unlicensed voorschrijfgedrag
van dokters in Engelse ziekenhuizen onderzocht.(8) Hierbij kwam naar
voren dat geen enkele respondent altijd geschreven toestemming vraagt
aan de patiënt bij het voorschrijven van unlicensed geneesmiddelen en
een minderheid (<5%) van de respondenten vraagt altijd mondelinge
toestemming, schrijft unlicensed gebruik neer in het dossier van de
patiënt of informeert andere specialisten hierover. Dit onderzoek geeft
dus aan dat weinig van de onderzochte artsen de patiënt informeren
over het gebruik van off-label/unlicensed geneesmiddelen. De artsen
geven hiervoor als reden aan dat een discussie over off-label/unlicensed
gebruik van geneesmiddelen onnodige angst bij de patiënt kan
veroorzaken.(8)
3.6 Omvang van geneesmiddelenvoorschriften buiten geregistreerde
indicatie
Naar het off-label of unlicensed gebruik van geneesmiddelen in de
praktijk is nog niet veel onderzoek gedaan. In 1996 deelde mevrouw
Borst na kamervragen mee dat artsen en apothekers middels FTO's en
behandelingsrichtlijnen onjuist gebruik van oneigenlijk gebruik van
geneesmiddelen voorkómen. Ze "acht het derhalve niet opportuun
onderzoek (dat wil zeggen onderzoek naar de omvang van het oneigenlijk
gebruik van geneesmiddelen) in te stellen of maatregelen te
treffen."(4)
De studies die gepubliceerd zijn gaan vooral over het off-label of
unlicensed gebruik bij kinderen. Veel van deze studies zijn in het
buitenland uitgevoerd. De mate van off-label en unlicensed gebruik bij
kinderen ligt bij de meeste onderzoeken rond een derde van het aantal
voorgeschreven recepten. Bij enkele ziekenhuizen is het aantal recepten
dat unlicensed of off-label wordt voorgeschreven ongeveer twee derde
van het totaal aantal recepten (5; 9-15). Twee studies hebben de
mate van off-label en unlicensed gebruik van geneesmiddelen in
11
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
Nederland (het Sophia kinderziekenhuis te Rotterdam) onderzocht.
Hierbij kwam naar voren dat ongeveer twee derde van het aantal
recepten dat is voorgeschreven off-label of unlicensed zijn voorgeschreven
(11; 16; 17). Tevens is er een studie in Nederland gedaan naar het offlabel en unlicensed gebruik van geneesmiddelen bij kinderen buiten het
ziekenhuis. Ongeveer 40% van het aantal recepten dat is voorgeschreven
buiten de muren van het ziekenhuis is off-label of unlicensed.(18)
Andere onderzoeken richten zich ook op specifieke doelgroepen. Zo is er
een studie gedaan onder patiënten met het HIV virus (USA). Hierbij
kwam naar voren dat de meerderheid van de patiënten (81%) tenminste
één geneesmiddel off-label krijgt voorgeschreven. Bijna de helft (40%)
van de gerapporteerde therapieën voor het HIV virus is off-label.(19)
Weiss et al(20) hebben het off-label voorschrijven van antipsychotica bij
Oostenrijkse patiënten onderzocht. Bij ongeveer twee derde (66.5%)
van het aantal patiënten die antipsychotica gebruiken werd off-label een
geneesmiddel voorgeschreven. Uit de studie van Rijcken et al(29) blijkt
dat dit percentage lager in Nederland vermoedelijk lager ligt (37,4%
off-label bij 97 mannen en 22,1% bij 95 vrouwen). Weiss(20) vond
lagere incidenties van bijwerkingen bij off-label gebruik en schrijft dit toe
aan de vermoedelijk lagere doseringen. Rijcken(29) bevestigt het
vermoeden dat het aantal PDD's van off-label voorschriften lager ligt
dan bij de on-label indicaties. Tot slot is er ook onderzoek uitgevoerd
onder zwangeren in de USA. Ongeveer twee vijfde (22.6%) van het
aantal zwangeren heeft off-label geneesmiddelen gebruikt.(21)
3.7 Voorbeelden van off-label gebruik
Rofecoxib (Vioxx®) is november 1999 in Nederland in het
handelsregister geregistreerd. Met de indicatie symptomatische
behandeling van artrose. Echter, na een onderzoek bij huisartsen blijkt
dat rofecoxib in 2000 maar in 13% van de gevallen wordt
voorgeschreven voor de diagnose (osteo)artrose. Dit betekent dat ruim
80% van de patiënten het middel bij een andere diagnose dan ‘artrose’
krijgt voorgeschreven. Ruim 60% van de diagnosen valt binnen het
hoofdstuk ‘bewegingsapparaat’, maar heeft geen betrekking op
12
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
artrose.(22) In het Pharmaceutisch Weekblad staat rofecoxib ook
beschreven als geneesmiddel bij reumatische aandoeningen, terwijl het
middel niet voor die indicatie geregistreerd staat.(23) Weening pleit
ervoor dat artsen rofecoxib niet off-label moeten gebruiken, omdat
volgens hem het niet het veiligste NSAID is.(24)
Teitelman(25) beschrijft het middel modafinil dat is geregistreerd voor
de behandeling van overmatige slaperigheid overdag en narcolepsie in de
USA. Hij vindt dat modafinil ook kan worden gebruikt voor overmatige
slaperigheid overdag geassocieerd met een hersenoperatie en met
sederende antipsychotica en noemt dit een off-label indicatie. Hij heeft
zijn idee getoetst in een pilot van een open label studie. Hij geeft wel
aan dat er nog goede gecontroleerde clinical trials nodig zijn om deze
effecten te daadwerkelijk bewijzen.(25)
De vorige twee voorbeelden gaan vooral in op de voor en nadelen van
ruimere indicaties van middelen, dus de effectiviteit. Gebhart beschrijft
in het PW echter de problematiek van bijwerkingen in de casus van
mitomycine.(26) Dit middel is goedgekeurd door het College ter
beoordeling van geneesmiddelen voor de behandeling van oppervlakkig
blaascarcinoom en een aantal andere kwaadaardige tumoren. Echter,
mitomycine wordt ook gebruikt in de oogheelkunde bij een operatieve
behandeling van patiënten die leiden aan glaucoom. Volgens Gebhardt is
bij de toepassing van mitomycine in de oogheelkunde een goede bewaking
nodig, omdat mitomycine ernstige bijwerkingen kan veroorzaken zoals
hypotone maculopathie en endophtalmitis en omdat er geen nauwkeurige
dosering mogelijk is doordat het middel met een sponsje in de
wondholte wordt aangebracht. Patiënten die een oogheelkundige
behandeling moeten ondergaan waarbij mitomycine wordt gebruikt,
moeten volgens Gebhardt dan ook geïnformeerd worden over de
eventuele carcinogene werking van dit cytostaticum.(26)
Gebhardt(27) beschrijft ook het off-label gebruik van ciclosporine.
Ciclosporine is geregistreerd om de afstoting van organen tegen te gaan.
De werking hierbij berust op het onderdrukken van de immunologische
afweer van de patiënt. Echter, ciclosporine wordt ook gebruikt bij de
13
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuur
ziekte van Crohn. Omdat ciclosporine na langdurig gebruik ten gevolge
van zijn afweeronderdrukkende eigenschappen, kanker kan induceren is dit
middel niet geschikt voor het behandelen van de ziekte van Crohn. Dit
risico op kanker is voor een patiënt met een niertransplantaat dat
dreigt te worden afgestoten beter te aanvaarden. (27) Laatste 2
voorbeelden maken duidelijk hoe bijwerkingen dus kunnen verschillen per
indicatie, bijvoorbeeld omdat er anders gedoseerd wordt (het sponsje)
of omdat de balans effectiviteit/schadelijkheid voor patiënten met hele
diverse ziektebeelden anders ligt. Daarnaast maken deze voorbeelden
duidelijk dat informatie naar de patiënt een belangrijke rol speelt.
Door het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse apothekers WINAp is
onderzoek gedaan naar de off-label indicaties van verapamil. Verapamil
staat boven aan de lijst met letaal verlopende intoxicaties. Het is
geregistreerd voor 6 indicaties, met 9 dosisregimes. Uit de voorlopige
resulataten blijkt dat ongeveer 13% van de verapamil recepten wordt
buiten de geregistreerde dosering voorgeschreven.(28)
14
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
4. Resultaten: Interviews
In dit hoofdstuk wordt er aan de hand van de aandachtspunten de
standpunten en opvattingen van de verschillende organisaties
weergegeven.
4.1 Begrippen
De definitie van het begrip ‘off-label gebruik van geneesmiddelen’ is bij
elke vertegenwoordiger van alle organisaties bekend. Alle
vertegenwoordigers definiëren het begrip als ‘het gebruik van een
geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie’. Bij de verschillende
vertegenwoordigers roept dit begrip wel andere associaties op.
Dit in tegenstelling tot de term ‘unlicensed gebruik van
geneesmiddelen’. Deze term geeft nogal veel verwarring. Enkelen zijn
niet bekend met het begrip (Visser, de Bruijn), terwijl anderen er een
andere betekenis aan geven, namelijk nog niet geregistreerd. (v.
Loenhout, de Graaff, vertegenwoordigers inspectie). Wieringa (CVZ) en
Monster (LAREB) verwoorden de definitie zoal beschreven in het artikel
uit het Geneesmiddelenbulletin(1). Tijdens de gesprekken is meestal van
gedachten gewisseld over gevallen van off-label gebruik.
4.2 Doelgroepen
De meeste vertegenwoordigers (van Rosmalen, CVZ(NW), Nefarma,
Inspectie, LAREB) zijn van mening dat het off-label gebruik van
geneesmiddelen voornamelijk voorkomt bij kinderen. Ook de groep van
ouderen wordt vaak genoemd (van Rosmalen, CVZ(L), Inspectie). Van
der Graaff (Nefarma) vermeldt dat het off-label gebruik van
geneesmiddelen bij zwangeren veel voorkomt. Echter, van Rosmalen is
van mening dat bij zwangeren het gebruik van geneesmiddelen buiten de
geregistreerde indicaties juist veel minder is, omdat bij deze doelgroep
er nog wel goed wordt opgepast. Ter aanvulling hierop wijst
Lekkerkerker (CBG) op een nieuw beleid waarbij uitsluitend een contra15
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
indicatie in de bijsluiter wordt opgenomen als een geneesmiddel helemaal
niet mag worden gebruikt bij een zwangerschap. Eerder was het zo dat
als er geen ervaring was met het middel tijdens zwangerschap dit ook
als een contra-indicatie op de bijsluiter werd vermeld. Nu wordt dit
door middel van een waarschuwing op de bijsluiter weergegeven. Dit
geeft meer helderheid aan de voorschrijver en aan de patiënt. Voor de
afweging welke informatie in de bijsluiter over zwangerschap verschijnt
zou de ervaringen van artsen meer moeten gaan tellen.
Op de vraag bij welke ziekten of geneesmiddelengroepen het off-label
gebruik het meeste voorkomt, werden zeer uiteenlopende antwoorden
gegeven. De woordvoerder van Nefarma denkt dat het off-label gebruik
het meeste voorkomt bij ziekten als kanker en AIDS. De woordvoerder
van het CBG zegt dat juist bij ziektes als kanker en AIDS er wordt
gewerkt volgens strenge richtlijnen. “Bij bijvoorbeeld geneesmiddelen voor
AIDS wordt een middel in een snel stadium geregistreerd, omdat deze
middelen zeer hard nodig zijn. Hier zal denk ik dus weinig off-label
gebruik plaatsvinden. Nieuwe middelen voor kanker worden ook niet veel
off-label gebruikt, maar de oude middelen worden wel in combinaties
gebruikt die niet beschreven zijn. Dit is dan misschien wel volgens de
protocollen, maar is dan niet geregistreerd.” Van Loenhout (CVZ)
maakt onderscheidt in “kwantitatief en kwalitatief”. Kwantitatief zal
off-label gebruik het meeste voorkomen bij hart en vaatziekten, dat wil
zeggen veel middelen worden off-label ingezet, maar kwalitatief komt
het meest voor bij de oncologie. Van alle middelen die in de oncologie
worden gebruikt wordt een heel groot deel off-label ingezet. Ook
Wieringa (CVZ) is er van overtuigd dat er bij hart en vaatziekten veel
off-label gebruik voorkomt. De woordvoerders van de Inspectie denken
dat bij de astmamiddelen veel off-label gebruik voorkomt. Lekkerkerker
(CBG) vult hierop aan dat bij astmamiddelen de praktijk erg voorop is
gelopen op de wetenschap. “Daarbij wordt niet evidence-based
gehandeld”. De vertegenwoordiger van het LAREB denkt dat bij
zeldzame ziektes het off-label gebruik het meeste voorkomt. Van
Rosmalen is van mening dat hoe breder een geneesmiddel wordt ingezet,
hoe groter de kans op off-label gebruik is. Vooral bij nieuwe middelen
kan je, volgens hem, problemen verwachten. Visser (NPCF) heeft geen
16
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
zicht bij welke doelgroep het off-label gebruik van geneesmiddelen het
meeste voorkomt.
De meeste vertegenwoordigers (KNMG, van Rosmalen en CVZ(L)) zijn
van mening dat de specialisten in vergelijking tot de huisartsen het
meeste off-label voorschrijven, omdat specialisten een andere
patiëntenpopulatie hebben dan huisartsen. Lekkerkerker (CBG) zegt dat
specialisten juist ‘evidence-based medicines’ gebruiken, waardoor het offlabel gebruik afneemt. Anderen hebben geen mening over dit onderwerp,
of dit onderwerp is niet in het gesprek naar voren gekomen.
4.3 Mate
Van Rosmalen en de vertegenwoordigers van het LAREB en de KNMG
hebben geen zicht op de mate van het off-label gebruik van
geneesmiddelen. Beide vertegenwoordigers van het CVZ zijn van mening
dat het off-label gebruik veel voorkomt in Nederland. Van Loenhout
(CVZ) zegt zelfs dat alle nieuwe geneesmiddelen wel off-label worden
ingezet. De vertegenwoordigers van de Inspectie denken dat de mate
van off-label gebruik erg afhankelijk is van het middel en kan variëren
van 0 tot 80 procent. De woordvoerder van het NPCF zegt dat het
hem "niet zal verbazen als het in de praktijk meer voorkomt dan we
denken… (maar) ik kan daar geen maten en getallen aan geven".
4.4 Redenen
Een reden voor een arts om off-label voor te schrijven is volgens van
der Graaff (Nefarma) dat de arts niet alleen afgaat op de officiële IB
tekst, opgesteld door de registratiehouder, maar zich ook laat leiden
door wetenschappelijke literatuur en informatie van vakgenoten. Een
belangrijke reden om off-label voor te schrijven is volgens de Inspectie
dat een arts gedwongen wordt om een patiënt te helpen als er geen
andere mogelijkheden zijn. In reactie hierop geeft Lekkerkerker (CBG)
hierbij een voorbeeld uit Duitsland van een arts die een bepaald middel
niet heeft voorgeschreven omdat dit off-label was. In een rechtszaak is
deze arts wel veroordeeld, omdat hij dit middel niet heeft
17
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
voorgeschreven. “De arts moet dus soms wel off-label voorschrijven”.
Volgens Wieringa (CVZ) schrijft de arts off-label voor, omdat hij zich
baseert op eigen kennis en ervaring en ook omdat het in sommige
gevallen niet anders kan. Van Loenhout (CVZ) geeft meerdere redenen
om off-label te gaan voorschrijven. Ten eerste omdat alle andere
middelen niet werken, ten tweede omdat er geen geneesmiddelen
beschikbaar zijn voor die indicatie, ten derde dat de arts uitgekeken is
op de oude middelen, omdat die een beperkt effect laten zien en ten
vierde dat de arts het in zijn aard heeft om te experimenteren. De
woordvoerder van het CBG is het niet eens met de laatste reden. De
arts schrijft juist veel op basis van procedures en protocollen voor. Ook
de woordvoerder van de patiëntenorganisatie geeft enkele redenen voor
het off-label voorschrijven van een geneesmiddel. Als eerste noemt
Visser (NPCF) het “placeboachtige effect” wat in off-label gebruik zit,
ten tweede het feit dat “de arts puur intuïtief voorschrijft” en als
laatste kan de arts op theoretische aannames off-label gaan
voorschrijven. Lekkerkerker (CBG) geeft aan dat ook veel op basis van
een groepseffect off-label wordt voorgeschreven. “De bijwerkingen gelden
meestal wel voor alle middelen uit één groep, maar de werkzaamheid
moet per middel bekeken worden”. Hij geeft het voorbeeld aan van de
statines waarvan de arts denkt dat ze allemaal de kans op een nieuw
hartinfarct verlagen. Uit studies is echter gebleken dat maar een paar
statines dit effect hebben.
4.5 Bewust of onbewust off-label voorschrijven?
Alle vertegenwoordigers (Nefarma, van Rosmalen, Inspectie en KNMG)
waaraan de vraag is gesteld of de arts zich altijd bewust is als hij offlabel een geneesmiddel voorschrijft, spreken het vermoeden uit dat de
voorschrijver hiervan niet altijd bewust is. De woordvoerder van het CBG
beaamt dit. De vertegenwoordiger van de KNMG zegt hierbij dit niet
schadelijk te vinden een off-label voorschrift duidelijk door de
wetenschappelijke literatuur onderbouwd is en in die zin ‘gebruikelijk’
geworden is. Volgens van Rosmalen en de woordvoerders van de Inspectie
en Nefarma moet de arts zich meer bewust worden van het feit dat
hij off-label voorschrijft.
18
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
4.6 Informatie en documentatie
Op de vraag of de arts de patiënt altijd moet informeren als hij offlabel een geneesmiddel voorschrijft, antwoordden alle vertegenwoordigers
dat dit expliciet aan de patiënt moet worden gemeld. Wieringa (CVZ)
en de Bruijn (KNMG) zeggen dat bij geneesmiddelen waarvan de offlabel indicatie maatschappelijk is geaccepteerd, dit niet expliciet aan de
patiënt gemeld hoeft te worden naast de algemene informatie die de
arts over het geneesmiddel geeft. De woordvoerder van de NPCF vindt
dat de keuze voor een geneesmiddel altijd door de patiënt gemaakt
moet worden, de zorgverleners moeten als een adviseur van de patiënt
optreden. Twee vertegenwoordigers (KNMG en Inspectie) dragen het
voorbeeld van een zwangere vrouw aan die een weeënremmer kreeg
voorgeschreven waarin de bijsluiter vermeld staat dat zwangerschap een
contra-indicatie is. Deze patiënt heeft dit aangekaart bij de tuchtraad.
De tuchtraad zei dat het middel terecht is voorgeschreven, maar dat de
voorschrijver de patiënt over de, in dit geval afwijkende indicatie en
contra-indicatie, had moeten informeren.
Aan enkele vertegenwoordigers (KNMG, Nefarma en van Rosmalen) is
vervolgens gevraagd of de voorschrijver in het dossier van de patiënt
moet opschrijven als hij off-label een geneesmiddel voorschrijft. De
vertegenwoordigers van de KNMG en Nefarma vinden dat dit wel moet
gebeuren. De woordvoerder van de KNMG denkt dat met het
opschrijven van de off-label indicatie er meer bewustwording bij de
voorschrijver ontstaat. Van Rosmalen vindt het niet nodig om dit
routinematig op te moeten schrijven. De enige reden waarom je het
volgens van Rosmalen moet opschrijven is om “jezelf in te dekken”.
Eén van de andere problemen in verband met informatieverstrekking is
volgens Wieringa ( CVZ) dat als een fabrikant een nieuw indicatiegebied
aanvraagt en het wordt afgewezen het niet openbaar wordt gemaakt.
“Daarmee onthoud je de praktijk belangrijke informatie. Dit is een

zie voor de details van de casus ook p. 4 literatuuroverzicht (7).
19
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
belangrijk signaal, want eigenlijk zeg je dat je het niet moet toepassen
in die indicatie”. De woordvoerders van de Inspectie zeggen dat het
gewenst is dat er meer openheid van informatie is, voornamelijk bij
negatief uitpakkende studies en afgewezen indicaties. Op die manier is
er meer informatie over off-label indicaties voor de voorschrijver
beschikbaar. Lekkerkerker (CBG) benadrukt dit ook. “Negatieve besluiten
bij voorstellen voor bijvoorbeeld veranderingen van de IB tekst zouden
naar buiten gebracht moeten worden”.
Op de vraag of de informatie van off-label indicaties van geneesmiddelen
op een gestructureerde wijze aan de voorschrijvers moet worden
aangeboden, antwoordde de woordvoerder van het NPCF dat de
voorschrijvers en patiënten informatie en kennis nodig hebben, de
informatie moeten kunnen krijgen en dat er een mogelijkheid moet zijn
om geprotocolleerd af te kunnen wijken van de geregistreerde indicatie.
“Ik denk wel dat het heel moeilijk is om standaarden te maken over de
off-label indicatiegebieden van geneesmiddelen, omdat hier te weinig
informatie over is”. De woordvoerder van de KNMG zegt dat de
informatie van de off-label indicaties op farmaceutische stofnaam
beschikbaar moet zijn. Dit kan elektronisch, maar dit kan ook in
boekvorm geregeld worden. Uit gesprekken met vertegenwoordigers van
de KNMP blijkt dat zij op dit moment bestuderen hoe ze een beter
informatiesysteem kunnen opzetten rondom off-label indicaties in de
vorm van een puntenwaarderingsysteem. De woordvoerders van de
Inspectie geven aan dat als je meer gestructureerde wetenschappelijke
informatie krijgt over off-label indicaties van geneesmiddelen, de drive
voor fabrikanten om een off-label indicatie te registreren minder wordt;
“Dat is dus een dilemma”.
4.7 Indicatie op recept
Lost de indicatie op recept de problemen van informatie en
documentatie op? Van Loenhout (CVZ) vindt dat de indicatie op het
recept wel duidelijkheid geeft, maar de arts zal zich in de vrijheid van
zijn voorschrijfgedrag aangetast voelen. De woordvoerder van de KNMG
vindt dit deels een terreindiscussie en deels een inhoudelijke discussie en
20
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
is tegen om in alle gevallen de indicatie op het recept te schrijven. “De
indicatie is een deel van het behandelproces en als je los ervan alleen de
indicatie eruit haalt en op het recept zou vermelden, zal dat een heel
andere betekenis kunnen krijgen, omdat de context niet bekend is. Een
andere reden waarom we er niet voor zijn is dat je onnodig de privacy
van de patiënt schendt. Echter, met een off-label indicatie die niet
algemeen bekend is, is het evident dat je de indicatie wel op het recept
vermeldt”.
4.8 Registratie
Een woordvoerder van het NPCF geeft aan dat er een aantal redenen
zijn om een indicatie wel of niet te registreren. De fabrikant maakt
deze beslissing op basis van onderzoektechnische en economische redenen.
Naast de fabrikant zijn er ook verschillende beroepsgroepen die belang
hebben om nieuwe indicaties te registreren. Volgens een
vertegenwoordiger van Nefarma liggen de redenen voor het wel of niet
registreren van een nieuwe indicatie onder andere op het gebied van
onderzoektechnische mogelijkheden. Bij zeldzame indicaties kan je te
maken hebben met te weinig patiënten om onderzoek te doen.
Lekkerkerker (CBG) voegt hier aan toe dat de eisen voor bewijsvoering
voor een registratie afhangt van het aantal patiënten dat beschikbaar
is. Bij weesgeneesmiddelen is de bewijsvoering wel eens met minder dan
30 patiënten gedaan. Het farmacokinetiek onderzoek moet dan wel
volledig worden uitgevoerd. Van der Graaff (Nefarma) zegt dat ook de
positie ten opzichte van de concurrenten in overweging wordt genomen.
Als laatste noemt hij dat als het maatschappelijk wenselijk is om een
nieuwe indicatie te registreren, de fabrikant dat wel doet. Om
fabrikanten te stimuleren om een nieuwe indicatie te registreren, geeft
de woordvoerder van Nefarma een mogelijke oplossing. Als tijdens de
beschermtijd blijkt dat het wenselijk is om een nieuwe indicatie te
registreren, het een mogelijkheid is om de gehele beschermtijd met een
jaar te verlengen. Dit lijkt een mogelijke oplossing te zijn, alleen is het
verbonden aan een paar belangrijke beperkingen waarvan niet bekend is
hoe ze geïnterpreteerd moeten worden. Lekkerkerker (CBG) is ook voor
deze verlenging van de beschermtijd. “Zo stimuleer je de fabrikant om
21
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
nieuwe indicaties te registreren. In Amerika wordt er ook een verlenging
van een half jaar gegeven als kinderen worden meegenomen in het
onderzoek. Dat is een goede zaak.” Ook geeft Lekkerkerker aan dat je
een fabrikant kan stimuleren om nieuwe indicaties te registreren door
de off-label indicaties niet te vergoeden. Zo zal de fabrikant deze
indicaties eerder gaan registreren.
Van Loenhout (CVZ) geeft aan dat in Amerika subsidies aan fabrikanten
worden gegeven voor het registreren van off-label indicatiegebieden. In
Nederland is dat alleen mogelijk voor weesgeneesmiddelen. De overheid
zou druk kunnen leggen op de fabrikanten om bepaalde off-label
indicatiegebieden te laten registreren. Ook zou een oplossing kunnen zijn
dat wanneer generieke middelen op de markt komen, de off-label
indicatiegebieden geëvalueerd worden en zonodig in de IB tekst worden
opgenomen. Lekkerkerker (CBG) geeft hierbij wel aan dat een generieke
fabrikant geen geld heeft om dit onderzoek te verrichten. Het
stimuleren om nieuwe indicaties te registreren moet dus volgens hem al
eerder gebeuren, als het middel nog in zijn beschermtijd is.
Op de vraag of er een beleid moet komen dat fabrikanten verplicht offlabel indicaties van geneesmiddelen te registreren, antwoordde een
vertegenwoordiger van het KNMG dat zij wel een voorstander hiervan
is. “De kosten en moeite moeten daar wel tegenover staan. Dit mag
niet alleen op het bordje van de industrie komen. Aan de andere kant
zou het prachtig zijn als die indicatie er wel komt ter verduidelijking
voor iedereen.” Van Rosmalen en de woordvoerders van de Inspectie en
Nefarma vinden het geen optie om de fabrikant te verplichten een
indicatie te registreren. De woordvoerders van de Inspectie zeggen dat
”dit niet binnen het systeem past. Als je iets zou kunnen verplichten is
dat de fabrikant onderzoek moet doen naar de indicatie, maar niet om
het te registreren”. Van der Graaff (Nefarma) is van mening dat de
overheid niet kan bepalen welke investeringen een bedrijf zal moeten
doen. Echter, als de overheid kan aantonen dat er een wezenlijk
gezondheidsbelang mee is gemoeid, zal het bedrijf deze indicatie
registreren.
22
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
4.9 Vergoeding
Als geneesmiddelen off-label worden gebruikt, worden ze in principe in
alle gevallen vergoed, mits zij geregistreerd zijn. De vertegenwoordiger
van CVZ, Van Loenhout, geeft hierbij wel aan dat voor een verzekering
de zorg doelmatig moet zijn. Collega Wieringa (CVZ) zegt dat er in het
Farmaceutisch Kompas in bijlage II geneesmiddelen staan die aan bepaalde
voorwaarden moeten voldoen om vergoed te worden. De woordvoerder
van NPCF vraagt zich alleen wel af of geneesmiddelen die off-label
worden gebruikt en waar geen enkele verklaring voor is, vergoed moeten
worden. “Dit is echter wel een probleem van de voorschrijver en niet
van de patiënt”.
4.10 Problemen
De woordvoerders van de Inspectie en van het NPCF zien off-label
gebruik van geneesmiddelen in Nederland als een probleem. De Inspectie
zegt dat “de overheid goed haar best doet om een goed middel op de
markt te brengen door naar onderzoek te kijken voor een bepaalde
indicatie, maar op het moment dat het middel de gezondheidszorg
ingaat ze de verantwoordelijkheid over laat aan de professionele
bekwaamheid van de beroepsbeoefenaren. Wanneer het middel off-label
wordt gebruikt, kan de overheid de veiligheid niet meer waarborgen”.
De vertegenwoordiger van het NPCF onderkent dat de problemen
moeten worden opgelost, maar ziet het niet als een hoogste prioriteit
op dit moment. De woordvoerder van de KNMG vermoedt dat het offlabel gebruik in Nederland geen probleem is. “Het zou wel een probleem
zijn als off-label wordt voorgeschreven zonder wetenschappelijke basis.
Zover mij bekend is dat in Nederland niet aan de orde. De veiligheid is
ook minder in het geding omdat reeds FASE I, II en III studies zijn
doorlopen. De off-label indicatie op zich kan wel mogelijk een gevaar
vormen”. De woordvoerders van CVZ(L) en het LAREB en van
Rosmalen kunnen niet inschatten of off-label gebruik van geneesmiddelen
in Nederland een probleem is. Zij hebben daarvoor behoefte aan meer
kwantitatief onderzoek. De woordvoerder van het LAREB geeft aan dat
als een bijwerking wordt gemeld wel naar de indicatie wordt gekeken,
23
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
maar er wordt niet gekeken of deze indicatie wel geregistreerd is.
Wieringa (CVZ) kan niet in zijn algemeenheid zeggen of off-label gebruik
schade toebrengt aan de gezondheid. “Dit hangt van de situatie en het
middel af”. De woordvoerder van Nefarma vindt off-label gebruik een
fenomeen en niet zozeer een probleem. Het is niet een levensgroot
probleem, maar in een aantal gevallen heeft het wel gevaarlijke kanten.
De nadelen van bewust off-label gebruik zijn in veel gevallen niet
verschrikkelijk groot. “All improper use is off-label but not all off-label
use is improper”.
Bijwerkingen worden als het belangrijkste probleem genoemd van het offlabel gebruik van geneesmiddelen. Van Loenhout (CVZ) zegt dat de
problemen die ontstaan bij off-label gebruik van geneesmiddelen ten
eerste de bijwerkingen zijn. “Ten tweede is het gebrek aan effect ook
een probleem. Ten derde kunnen de interacties genoemd worden. Deze
interacties zijn niet verwacht of er is niet bewust mee omgegaan. Een
ander groot probleem met off-label gebruik is dat artsen vaak door niet
wetenschappelijke informatie denken veilig te zijn met off-label gebruik,
terwijl dit niet het geval is. Er zijn dan al wel FASE I en FASE II
studies verricht bij de geregistreerde indicatie, maar dat zegt nog niks
over de veiligheid van de off-label indicatie”. Ook Wieringa (CVZ) denkt
dat één van de problemen die kunnen ontstaan met het off-label
gebruik van geneesmiddelen is dat de werkzaamheid niet wordt bereikt.
“Ik vind dat minstens zo schadelijk als ongewenste bijwerkingen, omdat
je het off-label gebruik van zo’n middel primair doet om een betere
werkzaamheid te krijgen”. De woordvoerders van de Inspectie geven aan
dat “het grootste gevaar van off-label gebruik is, dat we het niet
weten. Voor een off-label indicatie heb je niet dezelfde waarborg als
voor een geregistreerde indicatie”. De vertegenwoordiger van Nefarma
geeft aan dat er een gevaar bestaat wanneer twee middelen een
interactie vertonen. Dit is minder duidelijk bij off-label gebruik dan bij
gebruik voor geregistreerde indicaties.
4.11 Off-label gebruik: wanneer onwenselijk?
24
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
Er is aan de verschillende woordvoerders gevraagd of ze vinden dat offlabel gebruik van geneesmiddelen ten allen tijden onwenselijk is of
wanneer het wel kan. De woordvoeder van het NPCF maakt onderscheid
tussen verschillende ziekten. Bij ziekten met een dodelijke afloop,
bijvoorbeeld AIDS, waar geen redelijke behandeling mogelijk is, is het
volstrekt legitiem deze patiënt te behandelen met geneesmiddelen die
niet voor die indicatie zijn geregistreerd. Monster (LAREB) en Wieringa
(CVZ) geven aan dat off-label gebruik van geneesmiddelen soms wel de
optimale zorg is. Dit moet per geval bekeken worden. De woordvoerder
van de KNMG en van Rosmalen zeggen dat artsen bijna nooit
onverantwoord medicijnen voorschrijven. Die risicoafweging bij off-label
gebruik kunnen ze goed maken. De woordvoerders van de Inspectie
zeggen dat het off-label gebruik van geneesmiddelen tot een minimum
moet worden beperkt. Bewezen off-label indicaties moet je de praktijk
niet ontnemen, maar alles wat daar buiten valt zou je zoveel mogelijk
moeten ontmoedigen. “Er zijn situaties waarbij je wel off-label moet
gaan voorschrijven”.
4.12 Aanbevelingen
De woordvoerder van het NPCF geeft als aanbeveling dat alles wat de
arts doet openbaar en transparant moet zijn, zeker als het om off-label
gebruik van geneesmiddelen gaat. “Als de arts aan de patiënt moet gaan
uitleggen waarom hij off-label voorschrijft, dan zal de arts bewuster
gaan voorschrijven. Hoe bewuster de arts off-label gaat voorschrijven,
hoe beter dit zal zijn”. Echter, dit moet gelden voor de hele zorg. De
woordvoerder van CVZ(L) geeft als aanbeveling dat als een middel op
de markt komt dit in een “controled release model” moet gebeuren.
“Dit betekent dat artsen de indicatie op het recept moeten vermelden.
Hierdoor wordt een beter inzicht verkregen in niet geregistreerde
indicaties”. Ook vindt hij dat het off-label voorschrijven van
geneesmiddelen bewuster plaats moet vinden. Ook zal dit
gedocumenteerd moeten worden. Aan de andere kant zegt hij dat ”er
academisch onderzoek moet worden verricht om de grootte van het
probleem van off-label gebruik in kaart te brengen”. Andere
vertegenwoordigers, bijvoorbeeld Visser (NPCF), geven ook aan dat er
25
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
bij nieuwe middelen extra aandacht besteedt moet worden om het offlabel gebruik van geneesmiddelen in te perken. De woordvoerder van
CVZ(NW) zegt dat “vanuit het registratieperspectief je graag twee
dingen zal willen. Als eerste moeten de registratieautoriteiten
fabrikanten kunnen verplichten om off-label indicaties goed te
onderzoeken. Een alternatief is dat een aantal deskundigen een dossier
samenstelt om de literatuur over off-label indicaties te verzamelen, te
beoordelen en te wegen”. De woordvoerders van de Inspectie stellen dat
de arts zich meer bewust moet zijn van dat hij off-label voorschrijft en
dat er duidelijkheid moet zijn in de balans van werkzaamheid en
schadelijkheid. Er zou ook meer onderzoek naar moeten worden verricht.
“Kortom, de veiligheid is de ondergrens, de arts moet zich bewust zijn,
de informatie moet beschikbaar zijn en de WGBO is van kracht”. De
woordvoerder van het LAREB geeft aan dat de voorlichting naar de
patiënt beter moet zijn met off-label gebruik van geneesmiddelen. “Ik
denk ook dat de samenwerking tussen de apothekers en de artsen beter
kan door goede afspraken te maken omtrent dit off-label gebruik”. Van
Rosmalen is van mening dat als je iets met off-label gebruik moet gaan
doen, dit ten eerste bij de nieuwe middelen moet gebeuren. “Als naar
het off-label gebruik van geneesmiddelen onderzoek gedaan moet worden,
moet dit gedaan worden bij die groepen waarbij je de meeste problemen
verwacht”.
4.13 Aandacht voor off-label gebruik
De woordvoerders van het NPCF, het LAREB, de KNMG en CVZ(NW)
vinden dat aan het onderwerp van off-label gebruik meer aandacht
besteed moet worden. “Via F(T)TO moet je proberen het off-label
voorschrijven van geneesmiddelen doorzichtig te maken”. Ook vinden de
woordvoerders van het CVZ(L) en Nefarma dat “F(T)TO’s ideale
middelen zijn om de artsen en apothekers bewuster om te laten gaan
met off-label gebruik. Daarin zal naar voren moeten komen welke
middelen off-label worden gebruikt en waarom”. Van Rosmalen vindt
echter dat het onderwerp off-label gebruik van geneesmiddelen niet in
het F(T)TO te sprake hoeft te komen. Pas als er problemen worden
gesignaleerd kan dit onderwerp tijdens een F(T)TO besproken worden.
26
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Interviews
Er moet echter wel meer aandacht besteed worden aan de gehele
farmacotherapie. “Het off-label voorschrijven van geneesmiddelen valt in
het geheel van hoe je geneesmiddelen voorschrijft”.
27
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Discussie
5 Discussie
Over het begrip off-label gebruik van geneesmiddelen bestaat onder de
geïnterviewden een eenduidige en geaccepteerde definitie. Deze definitie
komt overeen met de definitie die er is gesteld aan het begin van het
onderzoek, namelijk “het gebruik van het geneesmiddel buiten de
geregistreerde indicatie”(1). Dit in tegenstelling tot de definitie van het
begrip unlicensed gebruik van geneesmiddelen. In dit rapport wordt
hiermee verstaan “het gebruik van een geneesmiddel in een andere
farmaceutische vorm dan waarvoor registratie heeft plaatsgevonden”(1).
Enkele vertegenwoordigers verstonden onder het unlicensed gebruik van
geneesmiddelen, het gebruik van geneesmiddelen die geen registratie
hebben. Als er publiekelijk over het begrip unlicensed gebruik van
geneesmiddelen moet worden gepraat, moet men wel goed in
ogenschouw nemen dat dit begrip niet bij iedereen dezelfde associatie
oproept. Het is dan van belang duidelijk de gehanteerde definitie van
unlicensed gebruik van geneesmiddelen aan te halen.
De meest genoemde doelgroep waarbij off-label gebruik van
geneesmiddelen plaats vindt is kinderen. Bij deze doelgroep wordt al veel
onderzoek naar verricht zowel in Nederland als in het buitenland (5; 918). Dit is waarschijnlijk de reden waarom deze doelgroep door de
meeste geïnterviewden als voorbeeld wordt genoemd. Over andere
doelgroepen is veel minder beschreven in de literatuur. De
geïnterviewden geven aan dat bij ziekten waarvoor geen geneesmiddelen
bestaan, of geen alternatief voor bestaat, het evident is dat het offlabel gebruik van geneesmiddelen veel voorkomt.
De mate waarin geneesmiddelen off-label worden ingezet vinden de
meeste geïnterviewden moeilijk in te schatten. De antwoorden variëren
van 0 tot 100% van de nieuwe geneesmiddelen. Dit is ook weer
afhankelijk van het soort geneesmiddel en voor welke ziekte het bedoeld
is. Over de mate van off-label gebruik zijn namelijk geen cijfers bekend.
Als er onderzoek is verricht naar de mate van off-label gebruik betreft
28
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Discussie
dit specifieke doelgroepen, zoals kinderen (5; 9-18) en antipsychotica
(20) waardoor het algemene beeld van de mate van off-label gebruik
niet duidelijk is. Deze onderzoeken zijn bijna allemaal in het buitenland
uitgevoerd, zodat het beeld over de Nederlandse situatie helemaal niet
duidelijk is. Een aanbeveling zou daarom zijn om hiernaar meer
kwantitatief, maar ook kwalitatief onderzoek te verrichten.
Een belangrijke reden waarom een arts off-label een geneesmiddel
voorschrijft is dat hij soms geen andere mogelijkheid heeft. Door de
diverse geïnterviewden wordt dit het ‘rug tegen de muur beleid’
genoemd. De voorschrijver is dan gedwongen om een patiënt te helpen
als hij geen andere behandelingsmogelijkheden ziet. De geïnterviewden
vinden dit dan ook volstrekt legitiem. Een ander punt dat wordt
aangekaart is dat de arts zich in een aantal gevallen niet bewust is dat
hij off-label een geneesmiddel voorschrijft. Dit heeft te maken met het
feit dat artsen zich niet alleen informeren over geneesmiddelen middels
IB teksten, maar zich ook laten leiden door wetenschappelijke literatuur,
informatie van vakgenoten en eigen kennis en ervaring. Een nadeel
hiervan is dat de arts op dat moment de balans
schadelijkheid/wenselijkheid niet goed kan afwegen. Om meer bewustzijn
en duidelijkheid naar de arts en naar de patiënt te brengen moet er
daarom volgens de geïnterviewden meer gedocumenteerd worden, zowel
in het patiëntendossier wanneer er off-label een geneesmiddel wordt
voorgeschreven als in de wetenschappelijke literatuur. Ook zouden
negatieve resultaten van een onderzoek over off-label indicaties en
afwijzingen voor het registreren van een nieuwe indicatie bekend
gemaakt moeten worden. Er is tevens behoefte aan een naslagwerk
waarin ook de off-label indicaties van geneesmiddelen staan vermeld. Het
initiatief van de KNMP om voor bepaalde off-label indicaties een soort
puntenwaardering toe te kennen, zodat de arts bewuster en meer
overwogen een beslissing kan maken als hij off-label een geneesmiddel
gaat voorschrijven, sluit goed aan bij deze wens. Tevens moet de arts
volgens de geïnterviewden, als hij off-label een geneesmiddel voorschrijft,
dit altijd expliciet melden aan de patiënt. Op deze manier komt er
meer bewustwording bij de arts dat hij off-label voorschrijft.
29
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Discussie
De afweging voor een fabrikant om een off-label indicatie te registreren
vindt plaats op basis van economische en onderzoekstechnische redenen.
De fabrikant kan volgens de geïnterviewden op dit moment niet
gedwongen worden een indicatie te registreren. Wel kan de fabrikant
aangespoord worden door de beroepsgroepen om onderzoek te doen naar
off-label indicaties en om deze indicaties te registreren. Ook een
stimulatie vanuit de overheid is gewenst door bijvoorbeeld een verlenging
van de beschermtijd als nieuwe indicaties door de fabrikanten worden
geregistreerd. Het registreren van nieuwe indicaties schept namelijk
duidelijkheid voor alle betrokken partijen, te noemen de patiënt, de
arts, de apotheker en de fabrikant.
De problemen die kunnen optreden bij het off-label gebruik van
geneesmiddelen hangen samen met het feit dat bij off-label indicaties
niet dezelfde waarborg zijn als bij geregistreerde indicaties. De
problemen die worden genoemd door de geïnterviewden zijn de
onverwachte bijwerkingen, de onverwachte interacties en het gebrek aan
werkzaamheid. Maar of off-label gebruik van geneesmiddelen in
Nederland een groot probleem vormt is niet duidelijk. Het probleem
off-label gebruik is namelijk ook niet in de breedte te definiëren, omdat
het afhangt van de omstandigheden. Tevens zijn over de mate van offlabel gebruik geen cijfers bekend en zijn er weinig casus in de
wetenschappelijke literatuur vermeld waarin problemen worden
beschreven van off-label gebruik van geneesmiddelen. Het lijkt dus
wenselijk om meer onderzoek te verrichten naar de mate van off-label
gebruik in Nederland. Dit is ook aangegeven door verschillende
respondenten. Het onderwerp heeft vooral de aandacht van de
overheidsgerelateerde instituten als de Inspectie en het CVZ. De
artsenorganisaties zien het off-label gebruik van geneesmiddelen niet als
een probleem, omdat volgens hen artsen bijna nooit onverantwoord
geneesmiddelen voorschrijven.
30
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Conclusies en aanbevelingen
6 Conclusies en aanbevelingen
Off-label gebruik van geneesmiddelen is een zeer breed thema en wordt
op verschillende manieren geïnterpreteerd. Daarom alleen al is het niet
een onderwerp waarbij de woorden “goed of fout” in de mond genomen
kunnen worden. Ook wordt er vanuit verschillende belangen van de
diverse organisaties naar het fenomeen off-label gebruik van
geneesmiddelen gekeken.
De conclusies van het onderzoek zijn de antwoorden op de in de inleiding
genoemde onderzoeksvragen. Deze luiden:
1. In welke mate komt off-label gebruik van geneesmiddelen voor in
Nederland?
In de wetenschappelijke literatuur staat weinig vermeld over de mate
waarin off-label gebruik van geneesmiddelen voorkomt. De meeste
studies beperken zich tot kinderen en daarbij is ongeveer een derde van
alle recepten die worden voorgeschreven off-label(5; 9-18). Tevens zijn
er studies gedaan bij specifieke groepen patiënten, zoals AIDS patiënten,
zwangeren en psychiatrische patiënten(19-21). Echter, er is nog geen
algemeen beeld van de mate van off-label gebruik bij volwassenen. Ook
zijn de studies die Nederland betreffen erg schaars. Over de mate
waarin geneesmiddelen off-label worden ingezet bestaat bij de
vertegenwoordigers van de diverse organisaties geen eenduidig antwoord.
De antwoorden variëren van 0 tot 100% van de nieuwe geneesmiddelen.
Dit is erg afhankelijk van het soort geneesmiddel en voor welke ziekte
het bedoeld is.
2. Vormt off-label gebruik van geneesmiddelen een probleem in
Nederland?
Als er naar de wetenschappelijke literatuur wordt gekeken, is er een
studie van Turner et al (5) waarin staat beschreven dat er
waarschijnlijk een hoger risico op bijwerkingen is als geneesmiddelen offlabel of unlicensed worden gebruikt. Verder zijn er uitsluitend casus
31
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Conclusies en aanbevelingen
beschreven in de wetenschappelijke literatuur waarin staat dat er een
bijwerking of probleem is opgetreden bij het off-label gebruik van
geneesmiddelen. Deze zijn echter ook schaars, maar wel illustratief.(6)
De vertegenwoordigers van de organisaties schatten het probleem zeer
verschillend in, van serieus tot niet-aanwezig.
3. Welke aanbevelingen zijn er om het eventuele probleem van off-label
gebruik van geneesmiddelen in Nederland in te perken?
Omdat elke organisatie een ander perspectief heeft, zijn de
aanbevelingen van de diverse organisaties ook verschillend. De meest
genoemde aanbevelingen worden hier op een rij gezet:

Off-label gebruik in Nederland moet transparant worden. Naar de
mate van off-label gebruik in Nederland moet daarom meer
onderzoek verricht worden. Er is wel onderzoek verricht onder
kinderen, maar er zou meer onderzoek moeten worden opgezet voor
volwassenen. Ook zou er meer informatie beschikbaar moeten komen
voor voorschrijvers en apothekers waarin off-label indicaties van
geneesmiddelen op een rijtje worden gezet en beoordeeld. De KNMP
is bezig om een opzet te maken voor een naslagwerk door aan
bepaalde off-label indicaties van geneesmiddelen een puntenwaardering
toe te kennen.

Als er nieuwe middelen op de markt komen moet er meer begeleiding
plaatsvinden. De inzet van deze middelen moet goed worden
gedocumenteerd en er moet onderzoek verricht worden naar de
indicaties waarvoor het middel wordt ingezet. Zo kunnen off-label
indicaties eerder worden gesignaleerd en kan onderzoek hiernaar
worden gestimuleerd.

De fabrikant moet worden gestimuleerd om onderzoek te verrichten
naar nieuwe indicaties van geneesmiddelen en deze te registreren. Eén
van de manieren waarop dit kan gebeuren is door middel van een
verlenging van de beschermtijd van het middel als er een nieuwe
indicatie wordt geregistreerd.
32
Off-label gebruik van geneesmiddelen

Conclusies en aanbevelingen
De voorschrijver moet bewuster met het off-label voorschrijven van
geneesmiddelen omgaan. Dit kan worden bewerkstelligd door aan de
ene kant de arts te stimuleren de patiënt en apotheker te
informeren als hij off-label een geneesmiddel voorschrijft en dit
vervolgens ook te laten documenteren. Aan de andere kant moet er
meer aandacht in F(T)TO’s worden gegeven aan het onderwerp offlabel gebruik van geneesmiddelen. Het is niet zinvol het onderwerp in
algemene zin op de agenda te plaatsen, maar altijd in context van
een ziektebeeld of geneesmiddelengroep te bespreken. Passend daarbij
is het off-label gebruik van geneesmiddelen aan de hand van casus die
in de praktijk voorkomen te bespreken.
33
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuurlijst
7 Literatuurlijst
1. Hekster, Y. A., Lisman, J. A., Heijmenberg, G. M., Koopmans, P. P., and
Loenhout, J. W. A. Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de
geregistreerde indicatie. Geneesmiddelenbulletin 34[12], 139-147. 2000.
2. Gebhardt, D. O. E. Fabrikant en off-label-gebruik. Pharmaceutisch Weekblad
136[28], 1002. 31-7-2001.
3. Kamervragen over oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen. Pharmaceutisch Weekblad
131[44], 1264-1265. 1996.
4. Gebhardt, D. O. E. Oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen opnieuw bezien.
Pharmaceutisch Weekblad 131[30], 856-857. 21-6-1996.
5. Turner, S., Nunn, A. J., Fielding, K., and Choonara, I. Adverse drug reactions to
unlicensed and off-label drugs on paediatric wards: a prospective study. Acta
Paediatrica [88], 965-968. 1999.
6. Torres, A. The Use of Food and Drug Administration- Approved Medications for
Unlabeled (Off-Label) Uses. Archives of dermatology 130, 32-36. 1994.
7. Gebhardt, D. O. E. Oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen. Pharmaceutisch
Weekblad 134[14], 478-479. 9-4-1999.
8. Pavis, H. and Wilcock, A. Prescribing of drugs for use outside their licence in
palliative care: survey of specialists in the United Kingdom. Britisch Medical Journal
323, 484-485. 1-9-2001.
9. Chalumeau, M., Treluyer, J. M., Salanave, B., Assathiany, R., Cheron, G.,
Crocheton, N., Rougeron, C., Mares, M., and Pons, G. Off-label and unlicensed drug
use among French office based paediatricians. Archives of disease in childhood [83],
502-505. 2000.
10. Conroy, S., McIntyre, J., and Choonara, I. Unlicensed and off-label drug use in
neonates. Archives of disease in childhood, Fetal Neonatal adition [80], F142-F145.
1999.
11. Conroy, S., Choonara, I., Impicciatore, P., Mohn, A., Arnell, H., Rane, A.,
Knoeppel, C., Seyberth, H., Pandolfini, C., Raffaelli, M. P., Rocchi, F., Bonati, M., 't
Jong, G., de Hoog, M., and van den Anker, J. Survey of unlicensed and off-label drug
use in paediatric wards in European countries. British Medical Journal 320, 79-82.
8-1-2000.
12. Conroy, S. and Peden, V. Unlicensed and off-label analgesic use in paediatric pain
management. Paediatric Anaesthesia [11], 431-436. 2001.
13. McIntyre, J., Conroy, S., Avery, A., Corns, H., and Choonara, I. Unlicensed and
off-label prescribing of drugs in general practice. Archives of disease in childhood [83],
498-501. 2000.
14. Turner, S., Gill, A., Nunn, T., Hewitt, B., and Choonara, I. Use of "off-label and
unlicensed drugs in paediatric intensive care unit. The Lancet 347, 549-550. 24-21996.
34
Off-label gebruik van geneesmiddelen
Literatuurlijst
15. Turner, S., Longworth, A., Nunn, A. J., and Choonara, I. Unlicensed and off-label
drug use in paediatric wards: prospective study. Britsh Medical Journal 316, 343345. 31-1-1998.
16. 't Jong, G. W., Vulto, A. G., de Hoog, M., Schimmel, K. J. M., Tibboel, D., and
van den Anker, J. N. Unapproved and Off-Label Use of Drugs in a Children's Hospital.
The New England journal of medicine 343[15], 1125. 12-11-2000.
17. 't Jong, G. W., Vulto, A. G., de Hoog, M., Schimmel, K. J. M., Tibboel, D., and
van den Anker, J. N. A Survey of the Use of Off-Label and Unlicensed Drugs in a
Dutch Children's Hospital. Pediatrics 108[5], 1089-1093. 2001.
18. Schirm, E., Tobi, H., and de Jong-van den Berg, L. T. W. Unlicensed and off-label
drug use by children outside the hospital. accepted for publication, 2001.
19. Brosgart, C. L., Mitchell, T., Charlebois, E., Coleman, R., Mehalko, S., Young, J.,
and Abrams, D. I. Off-Label Drug Use in Human Immunodefiency Virus Disease.
Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 12[1],
56-62. 1996.
20. Weiss, E., Hummer, M., Koller, D., Ulmer, H., and Wolfgang, W. Off-Label Use
of Antipsychotic Drugs. Journal of Clinical Psychopharmacology 20[6], 695-698.
2000.
21. Rayburn, W. F. and Farmer, K. C. Off-Label Prescribing During Pregnancy.
Obstetrics and Gynecology of North America 24[3], 471-479. 1997.
22. Jabaaij, L., Stokx, L. J., and de Bakker, D. H. Artrosemiddel in de lift. Medisch
Contact 56[42]. 19-11-2001.
23. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Farmacie in cijfers:Uitgaven stijgen met
10%. Pharmaceutisch Weekblad 136[33], 1207. 2001.
24. Weening, E. Farmacie in cijfers. Pharmaceutisch Weekblad 136[34], 1261. 16-82001.
25. Teitelman, E. Off-Label Uses of Modafinil. American Journal of Psychiatry
158[8], 1341. 2001.
26. Gebhardt, D. O. E. Mitomycine in de oogheelkunde oneigenlijk gebruikt.
Pharmaceutisch Weekblad 132[46], 1784-1785. 9-11-1997.
27. Gebhardt, D. O. E. Over oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen. Pharmaceutisch
Weekblad 131[12], 358. 27-2-1996.
28. de Blaey, C. J., Beijer, H. J. M., and Beiderbeck, A. B. Farmaceutische
Patientenzorg: de apotheker als behandelaar. voorlopige resultaten verapamil studie.
2002.
29. Rijcken, Claudia A.W; Boelema, G. Jan; Slooff, Cees. J.; Beuger Paul, J.; Tanja,
Teun A. and De Jong-van den Berg, Lolkje, T.W. Off-label use of antipsychotics; the
sex differences. Submitted.
35