Beeldvorming van de hersenontwikkeling bij te

11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Rakic P. Specification of cerebral cortical areas. Science 1988;241:
170-6.
O’Leary DDM, Koester SE. Development of projection neuron
types, axon pathways, and patterned connections of the mammalian
cortex. Neuron 1993;10:991-1006.
Kollée LAA, Sauer PJJ. De pasgeborene. In: Brande JL van den,
Heymans HSA, Monnens LAH, redacteuren. Kindergeneeskunde.
Maarssen: Elsevier; 1998. p. 145-89.
Molnár Z, Blakemore C. How do thalamic axons find their way to
the cortex? Trends Neurosci 1995;18:389-97.
Métin C, Deléglise D, Serafini T, Kennedy TE, Tessier-Lavigne M.
A role for netrin-1 in the guidance of cortical efferents. Development 1997;124:5063-74.
Ghosh A, Shatz CJ. A role for subplate neurons in the patterning
of connections from thalamus to neocortex. Development 1993;117:
1031-47.
Brümmendorf T, Kenwrick S, Rathjen FG. Neural cell recognition
molecule L1: from cell biology to human hereditary brain malformations. Curr Opin Neurobiol 1998;8:87-97.
Joosten EAJ, Bär DPR. Axon guidance of outgrowing corticospinal
fibres in the rat. J Anat (Lond) 1999;194(Pt 1):15-32.
Dahme M, Bartsch U, Martini R, Anliker B, Schachner M, Mantei
N. Disruption of the mouse L1 gene leads to malformations of the
nervous system. Nat Genet 1997;17:346-9.
Humphrey T. The development of the pyramidal tracts in human fetuses, correlated with cortical differentiation. In: Tower DB, Schadé
JP, editors. Structure and function of the cerebral cortex. Amsterdam: Elsevier; 1960. p. 93-103.
Donkelaar HJ ten. Development and regenerative capacity of descending supraspinal pathways in tetrapods: a comparative approach. Adv Anat Embryol Cell Biol 2000;154:1-145.
Eyre JA, Miller S, Clowry GJ, Conway EA, Watts C. Functional corticospinal projections are established prenatally in the human foetus
permitting involvement in the development of spinal motor centres.
Brain 2000;123(Pt 1):51-64.
Norman MG, McGillivray BC, Kalousek DK, Hill A, Poskitt KJ.
Congenital malformations of the brain. Pathologic, embryologic,
clinical, radiologic and genetic aspects. New York: Oxford University Press; 1995.
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Donkelaar HJ ten, Wesseling P, Semmekrot BA, Liem KD,
Tuerlings J, Cruysberg JRM, et al. Severe, non X-linked congenital
microcephaly with absence of the pyramidal tracts in two siblings.
Acta Neuropathol (Berl) 1999;98:203-11.
Fransen E, Camp G van, Vits L, Willems PJ. L1-associated diseases:
clinical geneticists divide, molecular geneticists unite. Hum Mol
Genet 1997;6:1625-32.
Barth PG, Gabreëls FMJ. Ziekten van het zenuwstelsel. In: Brande
JL van den, Heymans HSA, Monnens LAH, redacteuren. Kindergeneeskunde. Maarssen: Elsevier; 1998. p. 575-604.
Rakic P, Yakovlev PI. Development of the corpus callosum and
cavum septi in man. J Comp Neurol 1968;132:45-72.
Donkelaar HJ ten, Lohman AHM, Keyser A, Thijssen HOM. Het
centrale zenuwstelsel. In: Lohman AHM, Donkelaar HJ ten, redacteuren. Klinische anatomie en embryologie. Utrecht: Bunge; 1997.
p. 901-1049.
Aicardi J. Malformations of the CNS. In: Aicardi J, editor. Diseases
of the nervous system in childhood. Clinics in developmental medicine. Nr 115-118. Londen: MacKeith Press; 1992. p. 108-202.
Kollias SS, Ball WS. Congenital malformations of the brain. In: Ball
WS, editor. Pediatric neuroradiology. Philadelphia: LippincottRaven; 1997. p. 91-174.
Donkelaar HJ ten, Hoevenaars F, Wesseling P. A case of Joubert’s
syndrome with extensive cerebral malformations. Clin Neuropathol
2000;19:85-93.
Yakovlev P, Lecours A. The myelogenetic cycles of regional maturation of the brain. In: Minkowski A, editor. Regional development
of the brain in early life. Oxford: Blackwell; 1967. p. 3-70.
Brody BA, Kinney HC, Kloman AS, Gilles FH. Sequence of central
nervous system myelination in human infancy. I. An autopsy study
of myelination. J Neuropathol Exp Neurol 1987;46:283-301.
Valk J, Knaap MS van der. Magnetic resonance of myelin, myelination, and myelin disorders. Berlijn: Springer; 1989.
Ruggieri PM. Metabolic and neurodegenerative disorders and disorders with abnormal myelination. In: Ball WS, editor. Pediatric
neuroradiology. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 175-237.
Aanvaard op 2 oktober 2000
Capita selecta
Beeldvorming van de hersenontwikkeling bij te vroeg geborenen
g.van wezel-meijler en m.s.van der knaap
Zeer prematuur geboren kinderen verblijven de eerste,
kwetsbaarste periode van hun extra-uteriene bestaan in
een couveuse op een neonatale intensive-careafdeling.
Velen van hen zouden niet kunnen (over)leven zonder
intensieve ademhalings-, circulatie- en voedingsondersteuning. Prematuren met een zeer laag geboortegewicht die de neonatale periode overleven, hebben ondanks die intensieve zorg een verhoogd risico op een abnormale neurologische ontwikkeling in vergelijking met
voldragen kinderen.1 Sommigen van deze kinderen
hebben al antenataal te maken gehad met omstandigheden die ongunstig waren voor hun hersenontwikkeling.
Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Kindergeneeskunde,
Amsterdam.
Mw.dr.G.van Wezel-Meijler, kinderarts-neonatoloog (thans: Leids
Universitair Medisch Centrum, afd. Kindergeneeskunde, Postbus 9600,
2300 RC Leiden); mw.prof.dr.M.S.van der Knaap, kinderneuroloog.
Correspondentieadres: mw.dr.G.van Wezel-Meijler (g.van_wezel-meijler
@lumc.nl).
410
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
Zie ook het artikel op bl. 401.
Samenvatting: zie volgende bladzijde.
Als gevolg van de prematuriteit kan tijdens de neonatale periode (verdere) hersenschade ontstaan.1 Dit risico
wordt nog vergroot, doordat de intensieve behandeling
die de meesten van deze kinderen nodig hebben, zoals
kunstmatige ventilatie en vaso-actieve medicatie, de cerebrale bloeddoorstroming in ongunstige zin kan beïnvloeden.
Moderne beeldvormingstechnieken maken het mogelijk hersenschade in een vroeg stadium op te sporen en
de lokalisatie en omvang daarvan vast te stellen. Herhaald schedelechografisch onderzoek behoort sinds enige decennia tot de routinematige zorg voor te vroeg geborenen en heeft veel inzicht verschaft in het verband
samenvatting
– In 3 deelonderzoeken werd de hersenontwikkeling van 42 te
vroeg geborenen die geen of geringe cerebrale afwijkingen
hadden, onderzocht met MRI.
– Met behulp van een scoringssysteem werden 5 stadia in gyrale ontwikkeling herkend, die overeenkwamen met de leeftijd
van het kind gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie van de moeder (postmenstruele leeftijd).
– Bij een postmenstruele leeftijd van 30-34 weken was myeline
zichtbaar in vele structuren van de hersenstam, het diëncefalon
en het cerebellum, en in slechts enkele hemisferale structuren.
Daarna werd tot 46 weken postmenstruele leeftijd weinig
voortgang van myelinisatie waargenomen.
– Restanten van de germinale matrix contrasteerden scherp
met nog ongemyeliniseerde periventriculaire witte stof en veroorzaakten vóór de aterme datum een karakteristiek beeld.
Brede periventriculaire zones met geringe signaalintensiteitsverandering bleken eveneens fysiologisch.
– Zones met uitgesproken veranderde signaalintensiteit ten
opzichte van de overige witte stof bleken daarentegen representanten van geringe ischemische schade.
tussen hersenschade enerzijds en de neurologische prognose anderzijds.2 3 Een groot voordeel van schedelechografie is dat deze, mits technisch juist en door ervaren
onderzoekers uitgevoerd, een betrouwbare methode is
om de bij prematuren frequent voorkomende hemorragische en ischemische vormen van hersenschade in beeld
te brengen. Verder kan het kind tijdens het onderzoek
in de eigen couveuse blijven liggen en behoeft het niet
te worden vervoerd. Schedelechografie is daarmee voor
de kwetsbare prematuur een betrouwbare, minimaal belastende en onschadelijke onderzoeksmethode.
Sommige normale rijpingsprocessen van de hersenen,
zoals de ontwikkeling van de hersenschors en myelinisatie, die bij aterm geboren kinderen voor een belangrijk deel reeds vóór de geboorte hebben plaatsgevonden, vinden bij zeer premature kinderen hoofdzakelijk
ná de geboorte plaats. Deze zijn door middel van echografie niet gedetailleerd te vervolgen. Hieraan werd tot
dusver dan ook weinig aandacht geschonken. Inzicht
hierin is echter essentieel voor de vroege herkenning
van vertraagde rijping en/of schade. Met behulp van
MRI is het wél mogelijk deze rijpingsprocessen goed in
beeld te krijgen.4-7
In dit artikel vatten wij een MRI-onderzoek naar verschillende aspecten van normale hersenrijping bij te
vroeg geborenen samen.8 Tevens bespreken wij het subtiele onderscheid tussen normale MRI-beelden bij prematuren en de bij deze kinderen frequent voorkomende
geringe ischemische afwijkingen van de periventriculaire witte stof.8 9
Kenmerken van de onderzochte te vroeg geborenen.
Als onderdeel van een onderzoek naar de effecten op de
hersenrijping van vrije lange-ketenvetzuren ondergingen 42 te vroeg geborenen in de neonatale periode een
MRI-onderzoek. Tevoren was van de ouders toestemming voor dit onderzoek verkregen. Dit was goedgekeurd door de medisch-ethische commissie.
De volgende inclusiecriteria werden gehanteerd:
– Amenorroeduur bij de geboorte (gestatieduur) < 34
weken;
– Geboortegewicht < 1750 g;
– Herhaald klinisch-neurologisch onderzoek niet afwijkend;10
– Herhaald schedelechografisch onderzoek: normaal of
gering afwijkend. Onder geringe afwijkingen werden
verstaan: peri- en intraventriculaire bloedingen graad 1
en 2 volgens de classificatie van Papile11 en voorbijgaande periventriculaire echodensiteiten, zonder cysteuze
veranderingen.
De gemiddelde gestatieduur bij geboorte bedroeg 30,9
week (SD: 1,6; uitersten: 27,4-34) en de postmenstruele
leeftijd (de leeftijd van het kind gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie van de moeder) ten
tijde van de MRI 33,2 week (SD: 1,4; uitersten: 30,1-37).
Voor de technische uitvoering van zowel echografisch
onderzoek als MRI-onderzoek wordt verwezen naar
eerdere publicaties.7 9
In 3 separate deelonderzoeken werden bij alle 42 kinderen respectievelijk de ontwikkeling van het hersenoppervlak, de myelinisatie en het aspect van de periventriculaire witte stof onderzocht. Retrospectief werden
bovendien de scans onderzocht van 13 aterm geboren
kinderen die in de leeftijd van 0 tot 12 weken wegens klinische redenen (voornamelijk epilepsie) een MRI ondergingen en bij wie zowel het MRI-onderzoek als het
verdere klinisch-neurologische beloop normaal was.
ontwikkeling van de hersenschors 7
Gyratie van de hersenschors begint in het tweede trimester van de zwangerschap.12 13 Tussen 22 en 30 weken
gestatieduur vindt een snelle gyrale ontwikkeling plaats.
In het laatste trimester ontwikkelen reeds gevormde gyri
zich verder en ontstaan secundaire en tertiaire gyri.12 13
Teneinde het gyratieproces op gestructureerde wijze
te kunnen bestuderen, ontwierpen wij het volgende scoringssysteem, gebaseerd op de verhouding tussen de
breedte van de gyri en de diepte van de sulci: gyratiescore 1: glad of enigszins gegolfd hersenoppervlak; gyratiescore 2: de wijdte van de gyri is groter dan de diepte van de sulci (figuur 1a en b); gyratiescore 3: de wijdte
van de gyri is gelijk aan de diepte van de sulci (zie figuur
1c); gyratiescore 4: de wijdte van de gyri is kleiner dan
de diepte van de sulci (zie figuur 1d); gyratiescore 5: vertakte gyri en sulci. Deze scoringsmethode kon zowel
voor sagittale als voor transversale en coronale opnamen worden toegepast. Er werd gescoord door 2 ervaren, onafhankelijke onderzoekers, die niet op de hoogte
waren van de gestatieduur van de kinderen. Wanneer op
één hersengebied twee verschillende gyratiescores van
toepassing waren, werd de gemiddelde score voor dat
gebied gehanteerd.
Binnen het hersenoppervlak konden 3 regio’s worden
herkend die een verschillende graad van gyrale ontwikkeling vertoonden. Het mediale occipitale gebied en het
gebied rond de centrale sulcus vertoonden de snelste
ontwikkeling; de rest van de pariëtale en occipitale hersenkwabben, evenals het achterste deel van de temporaalkwab, had een gemiddelde snelheid van ontwikkeNed Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
411
ren met een postmenstruele leeftijd van 37-40 weken: de
gyratiescore bedroeg 3,5-4 in de traagste gebieden, 5 in
de snelste gebieden en 4-4,5 in de gemiddelde gebieden.
Alle kinderen met een postmenstruele leeftijd van meer
dan 41 weken vertoonden reeds een grotendeels matuur
hersenoppervlak.
Het scoringssysteem dat is gebruikt voor dit onderzoek maakt het mogelijk de ontwikkeling van de cerebrale gyri en sulci bij pasgeborenen op eenvoudige wijze vast te stellen. De uitkomst van het onderzoek kan
gebruikt worden als referentie bij de beoordeling van
hersen-MRI’s van zowel te vroeg als aterm geboren kinderen.
a
b
c
d
figuur 1. Gyrale ontwikkeling: in een glad of enigszins gegolfd
hersenoppervlak ontstaan gyri en sulci. Aanvankelijk is de
wijdte van de gyri groter dan de diepte van de sulci (a en b),
daarna is de wijdte van de gyri daaraan gelijk (c), vervolgens is
de wijdte van de gyri kleiner dan de diepte van de sulci (d), en
tenslotte vertakken de gyri en sulci.
ling, terwijl de frontaalkwabben en het voorste gedeelte
van de temporaalkwabben zich het traagst bleken te
ontwikkelen.
Wanneer de gyratiescore werd gerelateerd aan de
postmenstruele leeftijd, konden 5 vrij duidelijk afgrensbare stadia van algemene corticale ontwikkeling worden
onderscheiden: gyratiestadia I tot en met V (tabel). Figuur 2 toont twee voorbeelden van corticale ontwikkeling bij verschillende postmenstruele leeftijden. Figuur
2a is representatief voor gyratiestadium I, zoals dit gezien werd bij de jongste kinderen (postmenstruele leeftijd bij MRI: 30 tot 32 weken): bij hen bedroeg de gyratiescore 1 in de gebieden met de traagste ontwikkeling,
3 in de gebieden met de snelste ontwikkeling en 2-2,5 in
de gebieden met een gemiddelde ontwikkeling. Figuur
2b toont gyratiestadium IV, dat werd gezien bij kindeGemiddelde gyratiescore per regio bij verschillende gestatieduren bij
42 pasgeborenen
gyratiestadium
I
II
III
IV
V
postmenstruele leeftijd*
(in weken)
30-31
32-33
34-36
37-40
41
gemiddelde gyratiescore
FPcs en Om
P, O en Tp
F en Ta
3
4
5
5
5
2-2,5
2,5-3
3-4
4-4,5
5
1
2-2,5
2,5-3
3,5-4
4,5-5
FPcs = gebied rond sulcus centralis (frontopariëtaal grensgebied); Om =
mediaal occipitaal gebied; P = pariëtaalkwab minus gebied rond sulcus
centralis; O = occipitaalkwab minus mediaal occipitaal gebied; Tp = achterste deel temporaalkwab; F = frontaalkwab minus gebied rond sulcus
centralis; Ta = voorste deel temporaalkwab.
*De leeftijd van het kind gerekend vanaf de eerste dag van de laatste
menstruatie van de moeder.
412
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
myelinisatie 14
Myelinisatie van het centraal zenuwstelsel begint in het
tweede trimester van de zwangerschap, vordert daarna
snel gedurende het foetale stadium en de eerste 2 levensjaren en is pas compleet op jongvolwassen leeftijd.15
T1- en T2-gewogen MRI-beelden maken beoordeling
van de progressie van myelinisatie mogelijk.4 6 Op T1-gewogen opnamen heeft ongemyeliniseerde witte stof een
lagere signaalintensiteit dan grijze stof. Op T2-gewogen
opnamen is de signaalintensiteit van ongemyeliniseerde
witte stof juist hoger dan van grijze stof. Volledig gemyeliniseerde witte stof heeft een hogere signaalintensiteit op T1-gewogen opnamen en een lagere signaalintensiteit op T2-gewogen opnamen dan grijze stof. Partieel
gemyeliniseerde structuren hebben een intermediaire
signaalintensiteit op T1-gewogen óf T2-gewogen opnamen of op zowel T1- als T2-gewogen opnamen (figuur 3).
Voor dit onderzoek werd de signaalintensiteit van 24
verschillende grijze- en wittestofstructuren vergeleken
met die van de nucleus caudatus en gerelateerd aan de
gestatieduur. De nucleus caudatus bevat in het rijpe stadium slechts weinig myeline. De signaalintensiteit van
deze structuur verandert daardoor nauwelijks tijdens de
voortschrijdende ontwikkeling, waardoor deze als interne referentie dienst kan doen. Tussen 30 en 34 weken
was reeds myeline aanwezig in vele structuren van de
hersenstam, het diëncefalon en het cerebellum. MRI liet
myeline zien in slechts enkele hemisferale structuren
(pericentrale cortex en hippocampus). Tot een postmenstruele leeftijd van 46 weken werd met MRI weinig
voortgang van het myelinisatieproces waargenomen:
tussen 34 en 46 weken verscheen alleen myeline in het
achterste been van de capsula interna en in het centrale
deel van de corona radiata. Myeline werd beter zichtbaar in de pericentrale cortex.
Het onderzoek verschaft dus inzicht in de voortgang
van het myelinisatieproces met de stijging van de gestatieduur, zoals dit met behulp van MRI kan worden gevisualiseerd. Gebieden van de hersenen waarin actieve
myelinisatie plaatsvindt, zijn waarschijnlijk gevoeliger
voor schade.16 Kennis van en bekendheid met de normale MRI-beelden van myelinisatie bij (premature)
pasgeborenen maken de vroege detectie mogelijk van
afwijkende, vertraagde of tot stilstand gekomen myelinisatie, zoals onder andere kan optreden als gevolg van
perinatale asfyxie.
sulcus centralis
a
frontaal
vertakte sulci
b
figuur 2. MRI-opnamen van de corticale ontwikkeling bij te vroeg geboren kinderen met verschillende gestatieduur: (a) gyratiestadium I: sagittale T1-gewogen opname bij een prematuur (postmenstruele leeftijd (de leeftijd van het kind gerekend vanaf de
eerste dag van de laatste menstruatie van de moeder): 30 3/7 week). De diepte van de sulcus centralis is ongeveer gelijk aan de
wijdte van de aangrenzende gyrus. De frontaalkwab en het achterste gedeelte van de temporaalkwab zijn nog vrijwel glad; (b) gyratiestadium IV: transversale T2-gewogen opname bij een ex-prematuur (postmenstruele leeftijd: 39 4/7 week). De sulcus centralis en de sulci in het mediale occipitale deel zijn vertakt. In de frontaal- en temporaalkwab is de diepte van de sulci gelijk aan of
groter dan de wijdte van de gyri. Het overig hersenoppervlak toont sulci waarvan de diepte groter is dan de wijdte van de gyri en
beginnende vertakking van de sulci.
aspect van de periventriculaire witte stof 9
Bij de bestudering van de neonatale MRI-scans van genoemde prematuren sprongen twee verschillende gebieden in de periventriculaire witte stof in het oog waarvan
de signaalintensiteit veelal niet overeenkwam met die
van de overige witte stof (figuur 4). Het betrof ten eerste een gebiedje van beperkte omvang, direct gelokaliseerd naast de frontale hoornen van de laterale ventrikels. Dit gebiedje had een hogere signaalintensiteit op
T1-gewogen en een lagere op T2-gewogen beelden dan
de omgevende periventriculaire witte stof (zie figuur 4).
Het werd gezien op de MRI-beelden van alle door ons
onderzochte te vroeg geborenen. Na vergelijking van de
MRI-bevindingen met de resultaten van histologisch onderzoek van normale hersenen van te vroeg geboren,
overleden kinderen werd geconcludeerd dat dit gebiedje restanten van de germinale matrix vertegenwoordigt
en een normaal verschijnsel is bij te vroeg geboren kinderen vóór de aterme leeftijd.
Ten tweede werden bredere periventriculaire zones
gezien met juist een lagere signaalintensiteit op T1-gewogen en een hogere signaalintensiteit op T2-gewogen
beelden dan de rest van de witte stof (zie figuur 4). Deze
zones waren bij de meeste onderzochte prematuren aanNed Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
413
a
b
frontaal
frontaal
nucleus
caudatus
nucleus
caudatus
capsula interna,
voorste been
capsula interna,
achterste been
capsula interna,
achterste been
globus pallidus
met dorsolaterale
putamen
globus pallidus
met dorsolaterale
putamen
ventrolaterale thalamus
ventrolaterale thalamus
figuur 3. Transversale T1- (a) en T2-gewogen (b) MRI-beelden ter beoordeling van de progressie van myelinisatie bij een te vroeg
geborene (postmenstruele leeftijd (de leeftijd van het kind gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie van de moeder): 32 weken). De ventrolaterale thalamus en de globus pallidus met het dorsolaterale putamen zijn hyperintens (a) respectievelijk hypo-intens (b) ten opzichte van de nucleus caudatus en dus gemyeliniseerd. Het achterste been van de capsula interna is
hypo-intens (a) respectievelijk hyperintens (b) en dus ongemyeliniseerd. Het voorste been van de capsula interna is iso-intens (a),
passend bij beginnende myelinisatie.
414
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
a
b
frontaal
‘wal’
periventriculaire
zone
frontaal
‘wal’
‘kapje’
gering verhoogde
signaalintensiteit
‘kapje’
periventriculaire
zone
figuur 4. Transversale MRI-opnamen bij te vroeg geborenen: (a) T1-gewogen opname (postmenstruele leeftijd (de leeftijd van
het kind gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie van de moeder): 34 4/7 week): een klein frontaal gebiedje is te
zien met een hoog signaal, bestaande uit een ‘kapje’, direct grenzend aan de voorhoornen van de laterale ventrikels, omgeven
door een ‘wal’. Bredere frontale en occipitale periventriculaire zones met een duidelijk lagere signaalintensiteit dan de omgevende witte stof zijn eveneens zichtbaar; (b) T2-gewogen opname (postmenstruele leeftijd: 34 6/7 week) toont hetzelfde kleine
frontale gebiedje met een lage signaalintensiteit. Een frontale bredere zone met een gering verhoogde signaalintensiteit in vergelijking met de omgevende periventriculaire witte stof is tevens zichtbaar.
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
415
wezig. Als de signaalintensiteitsverandering uitgesproken was, kwamen deze zones overeen met gebieden met
echografisch vastgestelde voorbijgaande periventriculaire densiteiten (zie figuur 4a). Er werd een duidelijke
correlatie gevonden tussen de aanwezigheid van deze
densiteiten bij echografie en deze zones bij MRI. Als de
MRI-signaalintensiteit slechts minimaal veranderd was,
bestond er geen correlatie met de echodensiteiten (zie
figuur 4b).
Omdat voorbijgaande periventriculaire echodensiteiten worden beschouwd als geringe ischemische periventriculaire schade,17 werd aangenomen dat periventriculaire zones met uitgesproken signaalintensiteitsverandering geringe ischemische schade van de periventriculaire witte stof vertegenwoordigen. Een vervolgonderzoek
bij dezelfde 42 te vroeg geboren kinderen bevestigde
dit.18 Zowel voorbijgaande periventriculaire densiteiten
op de echo als zones met uitgesproken signaalintensiteitsveranderingen op de neonatale MRI hielden verband met voorbijgaande motorische problemen tijdens
de zuigelingenperiode. Dit betrof met name hyperextensie van romp en extremiteiten en schouderretractie in
zittende houding. De motorische ontwikkeling bij kinderen met zones met slechts subtiele signaalintensiteitsverandering verschilde niet van die bij kinderen zonder
deze zones.
Geconcludeerd werd dat periventriculaire zones met
uitgesproken signaalintensiteitsverandering (zie figuur
4a) geringe ischemische beschadiging van de periventriculaire witte stof vertegenwoordigen, omdat: (a) de
MRI-zones sterk gecorreleerd waren met echografische
voorbijgaande periventriculaire densiteiten en (b) de
MRI-zones en de echodensiteiten dezelfde implicaties
hadden voor het motorisch functioneren tijdens de zuigelingenperiode. Wanneer de signaalintensiteitsverandering slechts subtiel is (zie figuur 4b), is dit waarschijnlijk wél een normaal verschijnsel, wat mogelijk te maken
heeft met het hoge watergehalte van de premature hersenen.
beschouwing
Dankzij belangrijke verbeteringen in de neonatale zorg
neemt de sterfte van prematuur geboren kinderen nog
steeds af.19 Tegenwoordig is het geen uitzondering meer
dat zelfs extreem premature kinderen, geboren na een
zwangerschapsduur van 24 tot 26 weken, de neonatale
periode overleven. Als zich ernstige handicaps bij prematuren voordoen, zijn die meestal het gevolg van ernstige hersenbeschadiging, opgelopen tijdens de neonatale periode.2 20 Ook hebben zeer premature kinderen een
verhoogde kans op minder ernstige neurologische stoornissen, die zelfs zonder (echografisch) aantoonbare hersenschade kunnen voorkomen.3 Voor dit laatste is een
aantal verklaringen mogelijk.
Ten eerste verlopen cerebrale rijpingsprocessen bij te
vroeg geborenen misschien trager dan bij gezonde, in
dezelfde periode nog in utero verkerende foetussen.
Hüppi et al. vonden de gyratie en myelinisatie bij een
groep vroeggeborenen met laag risico rond de aterme
leeftijd in geringe mate vertraagd in vergelijking met de
416
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
hersenrijping van voldragen kinderen.5 Deze vertraging
kan leiden tot een achterblijvende ontwikkeling.5
Ten tweede is het mogelijk dat andere, niet met hypoxie-ischemie verband houdende factoren, zoals voeding,21 standaard-medische en verpleegkundige interventies22 en toegediende medicijnen23 invloed hebben op
het proces van hersenrijping en op de uiteindelijke neurologische status van te vroeg geborenen. Er bestaat behoefte aan meer gegevens over de invloed van voeding
en bepaalde, in de neonatologie veelgebruikte geneesmiddelen op de hersenrijping en de hersenfunctie van
prematuren.
Ten derde blijven geringe ischemische hersenschade
of de beginstadia van ischemische hersenschade in sommige gevallen onopgemerkt. Bij prematuren kan ischemische schade van de periventriculaire witte stof op
ieder tijdstip tijdens de neonatale periode ontstaan.17 De
vroege stadia van periventriculaire leukomalacie (de bij
prematuren meest voorkomende vorm van ischemische
hersenschade) kunnen soms moeilijk met echografie opgespoord worden en het kan een lange tijd duren voordat de eindstadia zichtbaar zijn.17 In sommige gevallen
blijkt zelfs frequent, optimaal uitgevoerd echo-onderzoek niet toereikend te zijn om bestaande ischemische
afwijkingen zichtbaar te maken.24 Zo blijven soms hersenletsels, die consequenties zouden kunnen hebben
voor de toekomstige ontwikkeling, onopgemerkt. Ons
onderzoek, waarbij neonatale MRI- en echogegevens
zijn vergeleken, toonde periventriculaire zones met uitgesproken signaalintensiteitsveranderingen bij 3 prematuren, waarbij herhaald echo-onderzoek normaal was.9
Met echografie kon dus niet in alle gevallen geringe
ischemische schade zichtbaar worden gemaakt. Uit ons
onderzoek blijkt verder dat MRI-beelden van normale
hersenrijpingsprocessen bij prematuren slechts subtiel
verschillen van die van (geringe) ischemische veranderingen.9 Het is daarom niet uitgesloten dat bij de beoordeling van MRI-scans geringe ischemische afwijkingen
soms over het hoofd worden gezien.
In hoeverre deze geringe vormen van ischemische
schade van belang zijn voor de verdere ontwikkeling van
het premature kind, is nog niet duidelijk. Dit zal uit langetermijnvervolgonderzoek moeten blijken. MRI-onderzoek kan, in tegenstelling tot echografie, wél een belasting betekenen voor de kwetsbare prematuur. Routinematig neonataal MRI-onderzoek is daarom vooralsnog,
naast de bestaande echografische screeningsprogramma’s, niet geïndiceerd bij te vroeg geborenen zonder
aanwijzingen voor ernstige ischemische hersenschade.
MRI is echter onontbeerlijk om een beter inzicht te
verkrijgen in de zich ontwikkelende hersenen en daarom ook bij prematuren zonder belangrijke hersenschade
een onmisbare onderzoeksmethode. Inzicht in het normale verloop van hersenrijpingsprocessen bij te vroeg
geborenen is essentieel om een verstoorde of vertraagde ontwikkeling in een vroeg stadium te kunnen herkennen, zodat vervolgens door tijdige interventie negatieve gevolgen voor de neurologische ontwikkeling zoveel mogelijk beperkt blijven. Het valt te verwachten dat
MRI een bijdrage zal kunnen leveren aan het begrip van
de minder gunstige neurologische ontwikkeling van vele
zeer prematuur geboren kinderen.
15
16
17
abstract
Imaging examination of brain maturation in premature infants
– In 3 studies brain maturation in 42 preterm infants with no or
minor cerebral deviations was examined with MRI.
– With a scoring system 5 stadia in gyral development were
recognized, which corresponded to the gestational age (duration of amenorrhoea of the pregnant woman).
– At a gestational age between 30 and 34 weeks, myelin was
present in many brain stem, diencephalic and cerebellar structures, but only in a few hemispheric structures. Little progress
in myelination was noticed up to the gestational age of 46
weeks.
– Remnants of the germinal matrix formed a sharp contrast
with the immature unmyelinated periventricular white matter
and had a characteristic appearance on MR images before term
age. Broad periventricular zones with subtle change of signal
intensity were also physiological in this age group.
– Zones with more outspoken signal intensity change compared with the rest of the cerebral white matter were, however,
not physiological and represent mild ischaemic change of the
periventricular white matter.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
literatuur
Volpe JJ. Brain injury in the premature infant – current concepts of
pathogenesis and prevention. Biol Neonate 1992;62:231-42.
Fawer CL, Diebold P, Calame A. Periventricular leucomalacia and
neurodevelopmental outcome in preterm infants. Arch Dis Child
1987;62:30-6.
Levene M, Dowling S, Graham M, Fogelman K, Galton M, Phillips
M. Impaired motor function (clumsiness) in 5 year old children: correlation with neonatal ultrasound scans. Arch Dis Child 1992;67:68790.
Barkovich AJ. Normal development of the neonatal and infant
brain, skull and spine. In: Barkovich AJ, editor. Pediatric neuroimaging. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995. p. 9-54.
Hüppi PS, Schuknecht B, Boesch C, Bossi E, Felblinger J, Fusch C,
et al. Structural and neurobehavioral delay in postnatal brain development of preterm infants. Pediatr Res 1996;39:895-901.
Knaap MS van der, Valk J. Myelination and retarded myelination.
In: Knaap MS van der, Valk J, editors. Magnetic resonance of myelin, myelination, and myelin disorders. 2nd ed. Berlijn: Springer;
1995. p. 31-52.
Knaap MS van der, Wezel-Meijler G van, Barth PG, Barkhof F,
Ader HJ, Valk J. Normal gyration and sulcation in preterm and term
neonates: appearance on MR images. Radiology 1996;200:389-96.
Wezel-Meijler G van. A study on brain maturation, neuro-imaging
and neurodevelopment in preterm infants [proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit; 1999.
Wezel-Meijler G van, Knaap MS van der, Sie LTL, Oosting J, Taets
van Amerongen AHM, Cranendonk A, et al. Magnetic resonance
imaging of the brain in premature infants during the neonatal period. Normal phenomena and reflection of mild ultrasound abnormalities. Neuropediatrics 1998;29:89-96.
Amiel-Tison C. L’examen neurologique du nouveau-né. Rev Prat
1977;27:2143-51.
Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of
infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr 1978;92:52934.
Dorovini-Zis K, Dolman CL. Gestational development of brain.
Arch Pathol Lab Med 1977;101:192-5.
Larroche JC. Le développement du cerveau foetal humain. Atlas
anatomique. Parijs: INSERM CNRS; 1987.
Sie LTL, Knaap MS van der, Wezel-Meijler G van, Valk J. MRI assessment of myelination of motor and sensory pathways in the brain
of preterm and term-born infants. Neuropediatrics 1997;28:1-10.
18
19
20
21
22
23
24
Flechsig P. Anatomie des menschlichen Gehirns und Rückenmarks
auf myelogenetischer Grundlage. Leipzig: Thieme; 1920.
Paneth N, Rudelli R, Kazam E, Monte W. Brain damage in the preterm infant. Clin Dev Med 1994;131:171-85.
Vries LS de, Eken P, Dubowitz LM. The spectrum of leukomalacia
using cranial ultrasound. Behav Brain Res 1992;49:1-6.
Wezel-Meijler G van, Knaap MS van der, Oosting J, Sie LTL, Groot
L de, Huisman J, et al. Predictive value of neonatal MRI compared
to ultrasound in premature infants with mild periventricular white
matter changes. Neuropediatrics 1999;30:231-8.
Lorenz JM. Survival of the extremely preterm infant in North
America in the 1990s. Clin Perinatol 2000;27:255-62.
Fawer CL, Calame A. Significance of ultrasound appearances in the
neurological development and cognitive abilities of preterm infants
at 5 years. Eur J Pediatr 1991;150:515-20.
Carlson SE, Werkman SH, Peeples JM, Wilson WM. Long-chain fatty acids and early visual and cognitive development of preterm infants. Eur J Clin Nutr 1994;48 Suppl 2:S27-30.
Als H, Lawhon G, Duffy FH, McAnulty GB, Gibes-Grossman R,
Blickman JG. Individualized developmental care for the very lowbirth-weight preterm infant. Medical and neurofunctional effects.
JAMA 1994;272:853-8.
MacGregor R, Evans D, Sugden D, Gaussen T, Levene M. Outcome
at 5-6 years of prematurely born children who received morphine as
neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F40-3.
Paneth N, Rudelli R, Monte W, Rodriguez E, Pinto J, Kairam R, et
al. White matter necrosis in very low birth weight infants: neuropathologic and ultrasonographic findings in infants surviving six
days or longer. J Pediatr 1990;116:975-84.
Aanvaard op 10 november 2000
Bladvullingen
Winterkuren in het hooggebergte
Als van iemand verteld wordt, dat hij een winterkuur in het
hooggebergte maakt, dan is het honderd tegen een, dat zoowel
leek als medicus denken zullen, dat er van een phthisicus sprake is. Deze opvatting wordt door w.erb, die in de kerstvacantie eenige weken te St. Moritz Dorf (Ober Engadin, Zwitserland) doorbracht (. . .) bestreden; ook voor tal van andere zieken is het verblijf in het hooggebergte ’s winters geïndiceerd,
soms zelfs meer dan ’s zomers. Immers het klimaat biedt vele
bijzonderheden aan, welke het gunstig onderscheiden van dat
in lagere streken. De lucht, die haar waterdamp reeds aan de
koude bergketens, welke zij op haar weg ontmoette, heeft afgegeven, is droog en arm aan wolken en nevels; de zon schijnt
dus veel aanhoudender en straalt veel feller dan in het laagland. Ook waait het in den regel zeer weinig. Tengevolge hiervan is niettegenstaande de lage temperatuur het verblijf in de
open lucht zeer aangenaam, zoodat winterkleeding een groot
deel van den dag overbodig is en strooien hoed en dunne overjas niet tehuis mogen blijven. Voorts is de lucht bijna geheel
vrij van stof en bacteriën, daar in den regel van eind November
tot eind Maart alles onder een dikke sneeuwlaag bedolven is.
Een dergelijk klimaat prikkelt, zooals van zelf spreekt, ademhaling en bloedsomloop, geeft een gevoel van verhoogde levenslust en opgewektheid en bevordert vooral de lichaamsbeweging in de open lucht, die zich dan ook openbaart in allerlei
vormen van sport. Hiervan geeft erb een verleidelijke beschrijving, die wel in staat is, de sportliefhebbers te doen watertanden.
(Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd
1901;45I:250.)
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 3 maart;145(9)
417