Mammographie

Mammographie
02/03/2010
P. Schöffski
29
Evolutie van de kanker mortaliteit bij
mannen (USA 1930
1930-2000)
2000)
100 Rate Per 100,000
Lung & bronchus
80
60
Stomach
Prostate
40
Colon & rectum
20
Pancreas
P. Schöffski
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
1960
Liver
1955
1950
1940
1935
1930
02/03/2010
1945
Leukemia
0
(SEER/NCI 2004)
30
Evolutie van de kanker mortaliteit bij
vrouwen (USA 1930-2000)
100
Rate Per 100,000
100 000
80
60
Lung & bronchus
40
Uterus
Breast
Colon & rectum
Stomach
20
Ovary
P. Schöffski
2000
1995
1990
1985
1980
1975
1970
1965
1955
1950
1945
1940
1935
1930
02/03/2010
1960
P
Pancreas
0
(SEER/NCI 2004)
31
Waarom is de longkanker incidentie
bij vrouwen oplopend?
?
02/03/2010
P. Schöffski
(www.cancerresearch.uk)
32
Waarom is de longkanker incidentie
bij vrouwen oplopend?
02/03/2010
P. Schöffski
(www.cancerresearch.uk)
33
Is er een toename van alle
soorten kanker?
?
02/03/2010
P. Schöffski
34
Incidentie maagcarcinoom
(UK 1975
1975- 2002)
Figure 1.2: Age standardised (European) incidence rates, by sex,
stomach cancer, GB, 1975-2002
males
females
persons
30
25
20
15
10
5
2001
1
1999
9
1997
7
1995
5
1993
3
1991
1
1989
9
1987
7
1985
5
1983
3
1981
1
1979
9
1977
7
1975
5
0
(Cancerr Research UK 2006)
Rate pe
er 100,000 po
opulation
35
Year of diagnosis
02/03/2010
P. Schöffski
35
Waarom is de maagkanker
incidentie dalend?
?
02/03/2010
P. Schöffski
(www.cancerresearch.uk)
36
Koelkasthypothese
• Verandering van bewaarg g
en voedingsgewoonten
– minder conservering door
roken of pekelen
– verminderde opname van
carcinogenen (nitraat
(nitraat,
nitriet)
– verminderde
i d d opname van
bacteriën en schimmels
02/03/2010
P. Schöffski
37
De kanker incidentie neemt
exponentieel toe met de leeftijd…
02/03/2010
P. Schöffski
38
…maar kanker is niet allen een
probleem van oude mensen !
02/03/2010
P. Schöffski
(nationalchildrenscancersociety.com)
39
Wat zijn de meest belangrijke
kankerziekten bij studenten?
?
02/03/2010
P. Schöffski
40
Wat zijn de meest belangrijke
kankerziekten bij studenten?
02/03/2010
P. Schöffski
41
Wat zijn de meest belangrijke
kankerziekten bij jonge studenten?
02/03/2010
P. Schöffski
42
Programma
• Definitie
• Epidemiologie
• Natuurlijk verloop
• Kankerbiologie en
pathofysiologie
02/03/2010
P. Schöffski
43
Er is een preklinische en een
klinische fase van kanker
• De lange preklinische fase
van kankerontwikkeling
k k
t ikk li iis
asymptomatisch
• Uitzaaiing van kanker
– Lokale invasie
– Metastasering
• Korte klinische fase met
symptomen en klachten
02/03/2010
P. Schöffski
44
Zijn er typische symptomen
van kanker ?
• Alle symptomen van kanker kunnen ook
veroorzaakt worden door andere ziekten
• Er
E b
bestaan
t
geen pathognomomische
th
i h
symptomen die alleen bij kanker optreden
• Worden
W d vaakk niet
i th
herkend,
k d zowell d
door
patiënt als arts
• Kunnen intermittent of continu aanwezig zijn
• Kanker behoort tot de differentieel diagnose
g
tot het tegendeel bewezen is
02/03/2010
P. Schöffski
45
Klassieke mechanismen en
symptomen van kanker
• Afsluiting van een essentieel
g
zoals de
hol orgaan
– Luchtwegen
– Slokdarm
– Maag-darmstelsel
– Galwegen
– Urineleider
02/03/2010
P. Schöffski
(www.emedicinehealth.com)
46
Klassieke mechanismen en
symptomen van kanker
• Groeiende massa
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Borstcarcinoom
Hersentumoren
Tumoren van het ruggenmerg
gg
g
Schildkliercarcinoom
Carcinoom van de galwegen
Levercarcinoom
Testiscarcinoom
Prostaatcarcinoom
Carcinoom van de eierstokken
02/03/2010
P. Schöffski
(www.sprojects.mcgill.ca)
47
Klassieke mechanismen en symptomen
van kanker
• Ulceratie van epitheliale oppervlakken
g
met/zonder bloeding
–
–
–
–
–
Primaire huidtumoren of huidmetastasen
Maag-/darmkanker
g
Blaaskanker
Prostaatkanker
Endometriumkanker
02/03/2010
P. Schöffski
(www.eatonhand.com)
48
Klassieke mechanismen en
symptomen
t
van kanker
k k
• Pijn door lokale druk, uitrekking van zenuwen of
orgaaninvasie
– Verscheidene vormen van kanker
• Onverklaarbaar gewichtsverlies, vaak
samengaand met abdominaal ongemak
– Verscheidene vormen van kanker
02/03/2010
P. Schöffski
49
Klassieke mechanismen en
symptomen
t
van kanker
k k
• Pleurale/pericardiale effusie en ascites
–
–
–
–
–
–
Longcarcinoom
Mesothelioom
Borstcarcinoom
Ovariumcarcinoom
Maag/darmkanker
g
Pancreascarcinoom
02/03/2010
P. Schöffski
50
Klassieke mechanismen en
symptomen
t
van kanker
k k
• Koorts van ongekende oorsprong
–
–
–
–
Lymfoom
Leukemie
Niercarcinoom
Levercarcinoom
02/03/2010
P. Schöffski
(www.sillyjokes.co.uk)
51
Klassieke mechanismen en
symptomen
t
van kanker
k k
• B-symptomen
–
–
–
–
–
–
Koorts > 38.5 oC
Nachtzweten
Gewichtsverlies > 10%
(Rillingen)
(
(Jeuk)
)
(Alcohol pijn)
02/03/2010
P. Schöffski
(www.stopaids.com)
52
Klassieke mechanismen en
symptomen
t
van kanker
k k
• Paraneoplastische syndromen
– Myasthenia
y
gravis
g
– Syndroom van Raynaud
– Onverklaarde anemie
– Endocriene aandoeningen
–…
02/03/2010
P. Schöffski
(www.emedicine.com)
53
Programma
• Definitie
• Epidemiologie
• Natuurlijk verloop
• Kankerbiologie en
pathofysiologie
02/03/2010
P. Schöffski
54
Kanker is een genetische
aandoening
• Overgrote meerderheid van de gevallen is
p
“sporadisch”
• Slechts een beperkt aantal gevallen is
erfelijk
02/03/2010
P. Schöffski
55
Elke tumor heeft een unieke set
van genetische lesies
Elke kanker is een kloon van identieke cellen
02/03/2010
P. Schöffski
56
Hoe ontwikkelt kanker zich?
• Kanker ontstaat uit cellen met afwijkend DNA
en/of RNA als gevolg van mutaties
• Deze genetische wijzigingen kunnen
veroorzaakt worden door verschillende
intrinsieke en extrinsieke oorzaken
• Genetische wijzigingen leiden tot kwaadaardige
voorlopercellen, zoals carcinoma-in-situ of
intraepitheliale neoplasie
• De DNA schade ontstaat in meerdere stappen
02/03/2010
P. Schöffski
57
Leukoplakie
02/03/2010
P. Schöffski
58
Wat zijn bekende carcinogene
factoren, die mutaties veroorzaken ?
?
02/03/2010
P. Schöffski
(coolshade.tamu.edu)
59
Wat zijn bekende carcinogene
factoren, die mutaties veroorzaken ?
• Chemische carcinogenen
– Asbest,, …
• Fysieke oorzaken
– UV licht,
li ht …
• Biologische
g
oorzaken
– HBV, EBV, HIV, …
02/03/2010
P. Schöffski
(coolshade.tamu.edu)
60
Wat zijn de potentiele gevolgen van
DNA mutaties?
• Meestal: verlies van functie
– Proteïne heeft een verminderde activiteit of is
in een mindere hoeveelheid aanwezig
• Soms: winst in functie
– Proteïne krijgt nieuwe, cancerogene functie
• 98,5 % van de mutaties beïnvloeden het
fenotype niet
02/03/2010
P. Schöffski
61
Wat zijn de potentiële gevolgen van
DNA schade ?
• Cel herstelt DNA schade (DNA repair)
• Cel sterft ten gevolge van DNA schade
(apoptose = geprogrammeerde celdood)
• Cel
C l blijft lleven mett schade
h d en geeft
ft deze
d
door aan dochtercel
– Kan probleemloos zijn
– Cel kan nieuwe DNA schade oplopen en dat
kan ontaarde groei veroorzaken
02/03/2010
P. Schöffski
62
Tumorontwikkeling is een
multistep-proces
• T
Tumoren zijn
ij kl
klonaall
• Ontstaan uit één enkele cel
• Cel krijgt aantal m
mutaties
taties waardoor
aardoor cell
cellulaire
laire
pathways worden verstoord
• Gevolg: cel krijgt groeivoordeel
• Cel krijgt dochtercellen
• Dochtercellen ondergaan verdere mutaties
• Verloop in een specifieke sequentie =
meerstapscarcinogenese
• Proces verloopt over jaren
02/03/2010
P. Schöffski
63
Multiple
p hit theorie
02/03/2010
P. Schöffski
64
Stappen van de
meerstapscarcinogenese
• Initiatie: essentiële veranderingen in de cel die
op zich geen kanker veroorzaken
• Promotie: extra wijziging
j g g die de kanker doet
ontwikkelen
02/03/2010
P. Schöffski
65
Meerstapcarcinogenese: Kolon Ca
02/03/2010
P. Schöffski
66
Wat zijn kankergenen ?
• Een
E kankergen
k k
i een gen d
is
datt bijd
bijdraagtt ttott neoplasie
l i
• Normale functie van deze genen
–
–
–
–
–
Groeiregulatie
Celdood (apoptosis)
Celadhesie
Celmigratie
Balans van celproductie en celverlies
• Proto
Proto-oncogenen:
oncogenen: normale genen van wie de functie
wordt geactiveerd of versterkt
• Tumor suppressor
pp
g
genen: normale g
genen van wie de
functie wordt geïnactiveerd
02/03/2010
P. Schöffski
67
Wat zijn proto
proto-oncogenen
oncogenen ?
• Proto-oncogenen zijn genen met een normale
cellulaire functie, doch mutatie in deze genen is
geassocieerd met tumorvorming of
celtransformatie
• Mutante vorm van proto-oncogen = oncogen
100-tal
tal ontdekt, vb. cc-myc
myc
• 100
02/03/2010
P. Schöffski
68
Proto oncogenen
Proto-oncogenen
02/03/2010
normaal
P. Schöffski
tumor
69
Wat zijn tumor suppressor genen ?
• Tumor suppressor genen zijn genen met een
normale cellulaire functie, doch mutatie in deze
genen is geassocieerd met tumorvorming of
celtransformatie
• Physiologische rol: bescherming van het
genoom, controle van apoptose en proliferatie
• Bij mutatie valt deze inhiberende functie weg,
waardoor tumorgroei kan ontstaan
• 20-tal gekend, vb. p53 en retinoblastoma gen
02/03/2010
P. Schöffski
70
Tumor suppressor genen
tumor
normaal
02/03/2010
P. Schöffski
71
Tumor suppressor gen: p53
• Tumor suppressor gen, gelegen op chromosoom 17
• Centrale rol in transcriptie van DNA, celgroei en
proliferatie
• “Guardian of the genome”, protectie tegen ontstaan
kanker
• p53 onderdrukt vorming van kanker door eliminatie
van beschadigde cellen
• Bij mutatie stopt het blokkeren van abnormale
celgroei
g
als p
physiologische
y
g
functie van p
p53
• Mutaties in p53 gevonden in 50 % van tumoren
02/03/2010
P. Schöffski
72
Tumor suppressor gen: BRCA
• BRCA 1 en 2 gen op chromosoom 17 en 13
q
voorkomend
• Frequent
• Risico op borstcarcinoom: 12 % voor alle
vrouwen, maar 70 – 90 % voor vrouwen met
mutatie van een van deze genen
02/03/2010
P. Schöffski
73
Kanker is het resultaat van
verschillende afwijkingen
•
•
•
•
Gestoorde celgroei
g
transductie
Gestoorde signal
Invasiviteit en metastasering
Tumorangiogenese
02/03/2010
P. Schöffski
74
Hoe ontstaat de gestoorde celgroei
bij kanker?
• O
Onevenwicht
i ht ttussen celgroei
l
i en celdood
ld d
• Tumorcellen genereren hun eigen groeisignalen
• Groei onafhankelijk van signalen uit de
omgeving
• Ongevoelig voor anti-groei signalen
• Tumorcellen zijn resistent tegen apoptosis
(geprogrammeerde celdood)
• Onsterfelijkheid van tumorcellen
02/03/2010
P. Schöffski
75
Apoptosis
02/03/2010
P. Schöffski
76
Gestoorde signaaltransductie bij
kanker
• Onder physiologische omstandigheden regelen
extracellulaire signalen de celproliferatie,
migratie, differentiatie, overleving en apoptosis
• Er bestaan endocriene, paracriene en
autocriene signalen, die via receptoren cellulaire
functies regelen
• Bij kankercellen is signaal cascade ontregeld
met stimulatie van de celgroei tot gevolg
02/03/2010
P. Schöffski
77
Signaal transductie
02/03/2010
P. Schöffski
78