TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER Nieuwe

TRIPLE NEGATIEF
BORSTKANKER
Nieuwe ontwikkelingen en
onderzoek
Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog
Medisch Centrum Haaglanden
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Geen ER
• Geen PR
• Geen HER2
• (Nog) geen target om op te schieten
• Heel gevoelig voor chemotherapie
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Niet één ziekte
• Minstens 2 subgroepen
• Deel van TNBC erfelijk bepaald.
• Ons erfelijk materiaal ligt vast in het DNA
Cellen en DNA
Triple negatief borstkanker
TNBC
• In het DNA kunnen foutjes ontstaan 
genmutatie.
• Zo’n genmutatie kan van ouder op kind
worden overgedragen (erfelijk).
• BRCA1 of BRCA2 genmutaties.
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Afwijkende BRCA1/2 eiwitten
• BRCA1/2 eiwitten zijn nodig om foutjes in
het DNA te repareren.
• Cellen delen constant
• Kankercellen delen veel sneller dan
normale lichaamscellen.
• Als cellen snel delen ontstaat er een
grotere kans op fouten in het DNA.
• Fouten kunnen gerepareerd worden
door reparatie eiwitten in de cel
• Kankercellen die afwezige of
afwijkende BRCA1/2 reparatie
eiwitten hebben zijn heel gevoelig
voor chemotherapie.
Triple negatief borstkanker
TNBC
• Een aanzienlijk deel van de TNBC heeft
een afwijkend BRCA1 of BRCA2 eiwit
• Dit type tumoren is heel gevoelig voor
- carboplatin/cisplatin
- alkylerende stoffen - cyclofosfamide
- PARP remmers
Neo-adjuvante chemotherapie in
TNBC en HER2 negatief borstkanker
• Geoparsixto studie gepresenteerd
op ASCO 2014
• Standaard chemotherapie vergeleken met
standaard chemotherapie + carboplatin.
Geoparsixto studie.
• TNBC met BRCA1/2 mutatie profiteren
het meest van toevoeging van carboplatin
• pCR rate stijgt tot 60%
Studie bij uitgezaaide TNBC ASCO 2014
• Abstract #1020 Steven J. Isakoff et al
• Identification of biomarkers to predict response to single-agent
platinum chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer
(mTNBC): Correlative studies from TBCRC009.
• Patiënten met een homologe recombinatie
deficientie (HRD), een afwijking waardoor
DNA schade, veroorzaakt door de therapie
niet hersteld kan worden in de tumorcellen,
hebben beste respons op de platinum
bevattende therapie.
2 belangrijke stukken reparatie
gereedschap
• BRCA1/2
combinatie tang
• PARP
nijptang
PARP remmers
Behandeling met PARP remmers
• Veelbelovend bij borstkanker patienten met
BRCA1/2 genmutaties.
• Er lopen meerdere studies in Nederland bij
uitgezaaide ziekte.
• Gaan ook studies lopen in adjuvante setting.
Waarde van platina en hoge dosis
alkylerende chemotherapie bij TNBC?
• Wordt onderzocht in neo-adjuvante studie
geleid door het AvL.
• Er wordt geloot tussen standaard neo
adjuvante behandeling en hoge dosis
chemotherapie met stamceltransplantatie.
Dose dense chemotherapie bij TNBC
• TNBC aggressief, sneldelend.
• Aanwijzingen dat TNBC baat hebben bij
dose dense chemotherapie.
• In plaats van 1x per 3 weken geef je de AC
1x per 2 weken.
Concept van dose-dense therapy
• Frequente blootstelling
aan een cytotoxisch
middel met korte
intervallen tussen de
toedieningen vermindert
de kans op het ontstaan
en de uitgroei van
resistente clones.
Seidman et al; J Clin Oncol, 1998: pp 3353-3361
TNBC heeft baat bij dose dense
chemotherapie
4x AC à 2 weken  4x paclitaxel à 2 weken vs
4x AC à 3 weken  4x paclitaxel à 3 weken
Berry et al; JAMA 2006
TNBC heeft baat bij dose dense en
optimaal gedoseerde chemotherapie
Berry et al; JAMA 2006
TNBC heeft baat bij dose dense en
optimaal gedoseerde chemotherapie
Berry et al; JAMA 2006
Vaatnieuwvorming speelt een rol bij het
ontstaan van een tumor, zijn groei en bij
het vormen van uitzaaiingen
Premalignant
stage
(Avascular
tumour)
Malignant
tumour
Tumour
growth
Vascular
invasion
Dormant
micrometastasis
Overt
metastasis
(Angiogenic (Vascularised (Tumour cell (Seeding in
(Secondary
switch)
tumour)
intravasation) distant organs) angiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Adapted from Poon RT-P, et al. J Clin Oncol
2001;19:1207–25
VEGFR en VEGF
VEGF
VEGF
VEGFR
VEGFR
Toename vaatgroei
VEGFR
VEGFR
Remming VEGFR en VEGF
Rem vaatgroei
Waarde van blokkade angiogenese bij
behandeling gemetastaseerd
mammacarcinoom nog steeds niet
duidelijk
• Studies bij gemetastaseerd
mammacarcinoom laten wel verbetering in
progressievrije overleving zien, maar niet in
totale overleving.
• Mogelijk heeft bevacizumab meerwaarde bij
gemetastaseerd TNBC.
Samenvattend
• TNBC aparte ziekte
• TNBC verdient andere behandeling
• TNBC baat bij dose dense chemotherapie
• Steeds meer aanwijzingen dat TNBC met
BRCA1/2 genmutatie of HRD baat hebben
bij behandeling met carboplatin.
Echter
• In Nederland nog discussie of er voldoende
bewijs is om deze patienten al carboplatin te
geven.
TNBC zonder BRCA1/2 genmutatie:
• 4x AC dose dense  12x wekelijks paclitaxel.
TNBC met BRCA1/2 genmutatie:
• 4x AC dose dense  12x wekelijks
paclitaxel + carboplatin.
Behandeling van gemetastaseerd TNBC
Gebrek aan goede gecontroleerde studies bij
van te voren geselecteerde patientengroepen
waarin toegevoegde waarde van platinum en
bevacizumab is bewezen.
Nieuwe studies kunnen ons helpen om de
behandeling van TNBC verder te verbeteren.
Achtergrond
• Voor uitgezaaide TNBC zijn er
verschillende effectieve behandelingen.
• Belangrijk om door middel van onderzoek
vast te stellen welke soort behandeling het
beste is bij welk type tumor.
• We willen meer op maat gesneden
behandeling
Achtergrond
• Er zijn minstens 2 soorten triple negatief
borstkanker.
• Het ene type is vaak erfelijk of lijkt op erfelijke
borstkanker. Hierbij mist de kankercel het
gereedschap om na schade door chemotherapie
het erfelijk materiaal (DNA) te repareren door een
afwijking in het BRCA eiwit.
• Dit type tumoren lijkt heel gevoelig te zijn voor de
cytostatica carboplatin en cyclofosfamide
Achtergrond
• Het andere type triple negatief
borstkanker, zonder de afwijking in het
BRCA eiwit, lijkt heel gevoelig te zijn voor
behandeling met paclitaxel.
• Mbv een speciale test op het
tumormateriaal wat in het verleden bij de
operatie is weggehaald kan bekeken
worden of de tumor afwijkingen heeft in dit
BRCA of juist niet.
Achtergrond
• Er zijn aanwijzingen dat het medicijn
bevacizumab de groei van bloedvaten rond
de tumor kan beinvloeden en hiermee het
effect van de chemotherapie op de tumor
kan versterken.
Achtergrond
• Bij recent onderzoek is gevonden dat de
hoogte van de bloedvatgroeifactor
receptor 2 (VEGFR2) in het bloed kan
voorspellen of een tumor wel of niet
gevoelig is voor behandeling met
bevacizumab.
Doel van het onderzoek 1
• De 3 belangrijkste vragen die we met dit
onderzoek willen proberen te
beantwoorden zijn:
1. Bevestigen dat de hoogte van VEGFR2 in
het bloed kan voorspellen of de borstkanker
gevoelig is voor behandeling met
bevacizumab.
Doel van het onderzoek 2
2. Bevestigen dat de BRCA test kan
voorspellen voor welke soort chemotherapie
een bepaald type triple negatief borstkanker
gevoelig is.
3. Bevestigen dat toevoeging van
bevacizumab aan chemotherapie de
uitgezaaide borstkanker langer onder
controle kan houden dan chemotherapie
alleen.
Welke behandelingen worden
getest?
1a. carboplatin + cyclofosfamide
1b. carboplatin + cyclofosfamide + bevacizumab
2a. paclitaxel
2b. paclitaxel + bevacizumab
Vragen?
Te verwachten vragen van de patiënt
• Waarom wordt niet eerst de BRCA test
bepaald en aan de hand van de uitslag
mijn behandelplan opgesteld?
Antwoord BRCA test
• Uit onderzoek op tumormateriaal van in
het verleden behandelde
borstkankerpatiënten blijkt dat de BRCA
test kan voorspellen of een tumor gevoelig
is voor behandeling met carboplatin en
cyclofosfamide, echter ….
Antwoord BRCA test 1
• Een nieuwe diagnostische test kan pas als
standaardtest gebruikt worden wanneer de
waarde ook gebleken is in een studie
waarbij de test gedaan wordt vóórdat de
patiënt behandeld gaat worden.
• Daarom is deelname aan dit onderzoek zo
belangrijk.
Antwoord BRCA test 2
• Als uit dit onderzoek blijkt dat deze test
inderdaad goed kan voorspellen of een
tumor gevoelig is voor een bepaald type
chemotherapie, dan kunnen vrouwen in de
toekomst een meer op maat gesneden
behandeling krijgen.